Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B01AF01
Wirkungsmechanismus
Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
Pharmakodynamik
Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0.98) beeinflusst, wenn Neoplastin für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte.
Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der Koagulationsparameter nicht notwendig.
Klinische Wirksamkeit
In einer grossen, 3-armigen (Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmal täglich), randomisierten (1:1:1), doppelblinden Phase-III-Studie (COMPASS) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Prävention von Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod bei 27'395 Patienten mit KHK oder peripherer arterieller Gefässerkrankung (PAVK, Karotisstenose) untersucht. Patienten mit KHK, die jünger waren als 65 Jahre, mussten ausserdem eine dokumentierte Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei Gefässbetten oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit folgender antithrombotischer Behandlung: dualer antithrombozytärer Therapie, alternative (nicht auf ASS beruhende) Thrombozytenaggregationshemmung und vorbestehender oraler Antikoagulation. Aufgrund ihrer Anamnese waren Patienten mit bekanntem ischämischem, nicht-lakunärem Schlaganfall innerhalb des vorherigen Monats, Patienten mit hämorrhagischem oder lakunärem Schlaganfall und dialysepflichtige Patienten (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) von der COMPASS Studie ausgeschlossen.
Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
Die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich erwies sich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Schlaganfall, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod) überlegen (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7-fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
Tabelle 1: Wirksamkeitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
Studienpopulation Patienten mit KHK
und/oder PAVKa)
Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2.5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio(95%
bid inKombination N=9126n (Kum. KI) p-Wert c)
mit ASS 100 mgod, Risiko % über 30
N=9152n (Kum. Monate)b)
Risiko % über 30
Monate)b)
Schlaganfall, Myokardinfarkt oder
kardiovaskulär bedingter Tod
Alle Patienten 379 (5.2%) 496 (7.2%) 0.76 (0.66;0.86) p
= 0.00004*
Nur KHK 253 (4.7%) 322 (6.1%) 0.74 (0.65;0.86)
Nur PAVK 32 (5.2%) 36 (6.1%) 0.89 (0.55;1.44)
KHK und PAVK 94 (7.2%) 138 (12.0%) 0.67 (0.52;0.87)
Alter
<65 Jahre 79 (5.3%) 126 (8.1%) 0.63 (0.48;0.84)
65 – 74 Jahre 179 (4.3%) 238 (6.0%) 0.74 (0.61;0.90)
≥75 Jahre 121 (7.5%) 132 ( 9.2%) 0.89 (0.69;1.14)
Schlaganfall
Alle Patienten 83 (1.2%) 142 (2.2%) 0.58 (0.44;0.76)p =
0.00006
Alter
<65 Jahre 25 (1.8%) 32 (2.3%) 0.80 (0.47;1.35)
65 – 74 Jahre 35 (0.8%) 64 (1.8%) 0.54 (0.36;0.82)
≥75 Jahre 23 (1.5%) 46 (3.4%) 0.48 (0.29;0.79)
Myokardinfarkt
Alle Patienten 178 (2.5%) 205 (2.9%) 0.86 (0.70;1.05) p
= 0.14458
Alter
<65 Jahre 34 (2.4%) 51 (3.3%) 0.67 (0.43;1.03)
65 – 74 Jahre 97 (2.3%) 111 (2.8%) 0.87 (0.66;1.14)
≥75 Jahre 47 (2.9%) 43 (2.9%) 1.07 (0.71;1.63)
Kardiovaskulär bedingter Tod
Alle Patienten 160 (2.2%) 203 (2.9%) 0.78 (0.64;0.96) p
= 0.02053
Alter
<65 Jahre 29 (1.5%) 53 (3.6%) 0.56 (0.35;0.87)
65 – 74 Jahre 68 (1.7%) 89 (2.1%) 0.76 (0.55;1.04)
≥75 Jahre 63 (3.9%) 61 (4.2%) 1.00 (0.70;1.43)
Gesamtmortalität 313 (4.5%) 378 (5.6%) 0.82 (0.71;0.96) p
= 0.01062
a) Intention-To-Treat-Analysedaten
satz, primäre Analyse b) Kum.
Risiko: Kumulative Inzidenz
(Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Sch
ätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS
100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests
* Die Reduktion des primären
Wirksamkeitsendpunktes erwies
sich als statistisch überlegen.
Nominaler p-Wert signifikant bei
p <0.05. bid: zweimal täglich,
od: einmal täglich, KI:
Konfidenzintervall,
Tabelle 2: Sicherheitsdaten aus der COMPASS Phase-III-Studie
Studienpopulation Patienten mit KHK
und/oder PAVK a)
Behandlungsdosierung Rivaroxaban 2.5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratio (95%
bid in Kombination N=9126 n (Kum. KI) p-Wert c)
mit ASS 100 mg od, Risiko % über 30
N=9152 n (Kum. Monate)b)
Risiko % über 30
Monate)b)
Schwere Blutungen, gemäss 288 (3.9%) 170 (2.5%) 1.70(1.40;2.05) p
modifizierten ISTH-Kiterien <0.00001
-Blutungsereignis mit tödlichem 15 (0.2%) 10 (0.2%) 1.49(0.67;3.33) p =
Ausgang 0.32164
-nicht-tödliche symptomatische 63 (0.9%) 49 (0.7%) 1.28(0.88;1.86) p =
Einblutungen in ein kritisches 0.19679
Organ
-Blutungen, die zu einer 208 (2.9%) 109 (1.6%) 1.91(1.51;2.41)
Hospitalisation führten p<0.00001
(nicht-tödlich, nicht in ein
kritisches Organ, keine
Reoperation notwendig)
Schwere gastrointestinale 140 (2.0%) 65 (1.1%) 2.15(1.60;2.89) p
Blutungen <0.00001
Schwere intrakranielle 28 (0.4%) 24 (0.3%) 1.16(0.67;2.00) p =
Blutungsereignisse 0.59858
a) Intention-To-Treat-Analysedaten
satz, primäre Analyse b) Kum.
Risiko: Kumulative Inzidenz
(Inzidenzrisiko) (Kaplan-Meier-Sch
ätzer) nach 30 Monaten c) vs. ASS
100 mg; p-Wert des Log-Rank-Tests
bid: zweimal täglich, od: einmal
täglich, KI: Konfidenzintervall
In der Phase-III-Doppelblindstudie VOYAGER PAD wurden 6564 Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund manifester PAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert: Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder nur ASS 100 mg einmal täglich. Die Patienten durften bis zu 6 Monate lang zusätzlich einmal täglich eine Standarddosis von Clopidogrel erhalten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate, die maximale 4,1 Jahre. Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 67° Jahre (17% der Patientenpopulation waren >75° Jahre).
In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen. Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.
Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten aus der VOYAGER PAD Studie (Intent-to-Treat-Population) und der COMPASS Studie (PAVK-Population)
VOYAGER-PAD COMPASS (PAVK-Subgru
ppe)
Rivaroxaban N=3286 Placebo N=3278 Hazard Ratio (95% Rivaroxaban N=2492 Placebo N=2504 Hazard Ratio (95%
KI)* p-Wert† KI)*
Event Rate (%/Jahr) Event Rate (%/Jahr)
Kombinierter Wirksam 6.8 8.0 0.85 (0.76, 0.96) 3.4 4.8 0.71 (0.57, 0.87)
keitsend-punkt p=0.0085
(grössere thrombotis
che vaskuläre
Ereignisse)‡
Myokardinfarkt 1.7 1.9 0.88 (0.70, 1.12) 1.1 1.5 0.76 (0.53, 1.09)
Ischämischer Schlaga 0.9 1.0 0.87 (0.63, 1.19) 0.5 0.9 0.55 (0.33, 0.93)
nfall§
Kardiovaskulär 2.5 2.2 1.14 (0.93, 1.40) 1.4 1.7 0.82 (0.59, 1.14)
bedingter Tod¶
Akute Extremitäten-i 2.0 3.0 0.67 (0.55, 0.82) 0.4 0.8 0.56 (0.32, 0.99)
schämie
Grössere Amputation 1.3 1.5 0.89 (0.68, 1.16) 0.2 0.6 0.40 (0.20, 0.79)
einer vaskulären
Ätiologie #
Gesamtmortalität 4.0 3.7 1.08 (0.92, 1.27) 2.8 3.1 0.91 (0.72, 1.16)
Die Wirksamkeitsendp
unkte in COMPASS
PAVK wurden – wo
möglich - gemäss
den prä-spezifiziert
en Endpunkten in
VOYAGER analysiert.
COMPASS PAVK schlies
st alle PAVK-Patient
en aus der COMPASS-S
tudie ein (PAVK-Pati
enten ohne KHK und
PAVK-Patienten mit
KHK * Rivaroxaban
vs. Placebo. †
2-seitige p-Werte ‡
Grösseres thrombotis
ches vaskuläres
Ereignis bestehend
aus den Komponenten
Myokardinfarkt,
ischämischer Schlaga
nfall, kardiovaskulä
r bedingter Tod,
akute Extremitätenis
chämie und grössere
Amputation einer
vaskulären Ätiologie
. § Ischämischer
Schlaganfall für
VOYAGER schliesst
Schlaganfall von
ungewisser/unbekannt
er Ätiologie ein,
während COMPASS nur
ischämischer Schlaga
nfall einschliesst.
¶ Kardiovaskulär
bedingter Tod
schliesst Tod
aufgrund einer
koronaren Herzkrankh
eit oder Tod aufgrun
d anderer kardiovask
ulärer Ursachen
oder plötzlicher
Herzstillstand und
Tod unbekannter
Ursache mit ein. #
Adjudizierte Ereigni
sse in VOYAGER und
von Investigatoren
gemeldete Ereignisse
in COMPASS KI=Konfi
denzintervall, PAVK
= periphere artierie
lle Verschlusskrankh
eit
In einer vordefinierten Subgruppen-Analyse abhängig von der angewandten Revaskularisierungsmassnahme, respektive chirurgischer Revaskularisierung (HR [95% KI]: 0.79 [0.66-0.95]) und endovaskulärer Revaskularisierung mit Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.86 [0.72-1.04]) bzw. ohne Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.98 [0.74-1.29]) zeigten sich geringfügige numerische (pinteraction=0.4419) Unterschiede für den primären Wirksamkeitsendpunkt.
Der primäre Sicherheitsendpunkt von schwerwiegenden TIMI-Blutungsereignissen war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASS behandelt wurden, numerisch erhöht (HR°1,43; 95%-KI 0,97;2,10) bei vergleichbaren Raten an tödlichen oder intrakraniellen Blutungen.
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