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Information for professionals for MonoFer®:Pierre Fabre Pharma SA
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Eisen als Eisen(III)-Isomaltosid 1000.
Hilfsstoffe: Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung), Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

MonoFer ist indiziert zur Behandlung eines Eisenmangels in der folgenden Situation:
·Wenn orale Eisenpräparate nicht wirksam sind oder nicht angewendet werden können.
Die Diagnose eines Eisenmangels muss auf dafür geeigneten Laboruntersuchungen (z.B. Ferritin-Plasmaspiegel, Transferrinsättigung (TSAT), Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozytenzahl, MCV und MCH) beruhen.

Dosierung/Anwendung

Berechnung des kumulativen Eisenbedarfs:
Eisensubstitution bei Patienten mit Eisenmangel:
Die MonoFer-Dosis wird in Milligramm (mg) an elementarem Eisen angegeben. Der Eisenbedarf und das Behandlungsschema von MonoFer müssen für jeden Patienten individuell bestimmt werden. Der optimale Zielwert für Hämoglobin sowie die Eisenspeicher können je nach Patientengruppe und individuell bei Patienten unterschiedlich sein. Bitte beachten Sie die offiziellen Leitlinien.
Eine Eisenmangelanämie bildet sich erst aus, wenn alle Eisenspeicher entleert sind. Daher muss die Behandlung mit Eisen sowohl das Eisen im Hämoglobin als auch die Eisenspeicher wieder auffüllen.
Nach Korrektur des Eisendefizits kann eine Fortführung der Behandlung mit MonoFer erforderlich sein, um den Hämoglobin-Spiegel im Zielbereich und die übrigen Eisenparameter in akzeptablen Grenzen zu halten.
Der kumulative Bedarf an Eisen kann über die Ganzoni-Formel ermittelt werden. Das Gesamteisendefizit (mg) und die Gesamtmenge MonoFer (ml) für Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg, einem Hb-Zielwert von 13 g/dl und einem Speichereisenwert von 15 mg/kg sowie für Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg und darüber, einem Hb-Zielwert von 15 g/dl und einem Speichereisenwert von 500 mg wurden anhand dieser Ganzoni-Formel berechnet und sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Ein vereinfachtes Dosierungsschema findet sich in Tabelle 2.
Bei Patienten, die eine individuell angepasste Dosis benötigen, wie Patienten mit Anorexia nervosa, Kachexie, Übergewicht, Schwangeren, oder bei durch Blutung verursachtem Eisenmangel, wird die Verwendung der Ganzoni-Formel empfohlen.
Tab. 1: Kumulativer Eisenbedarf basierend auf Ganzoni-Formel

Körpergewicht

Bedarf in mg Eisen (ml MonoFer)
1 ml MonoFer entspricht 100 mg Eisen

Ist Hb

[kg]

Hb 6 g/dl

Hb 7,5 g/dl

Hb 9 g/dl

Hb 10,5 g/dl

30

900 mg (9 ml)

800 mg (8 ml)

700 mg (7 ml)

600 mg (6 ml)

35

1200 mg (12 ml)

1100 mg (11 ml)

1000 mg (10 ml)

900 mg (9 ml)

40

1400 mg (14 ml)

1300 mg (13 ml)

1100 mg (11 ml)

1000 mg (10 ml)

45

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

1300 mg (13 ml)

1100 mg (11 ml)

50

1800 mg (18 ml)

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

1200 mg (12 ml)

55

2000 mg (20 ml)

1800 mg (18 ml)

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

60

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

1700 mg (17 ml)

1500 mg (15 ml)

65

2300 mg (23 ml)

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

1600 mg (16 ml)

70

2600 mg (26 ml)

2400 mg (24 ml)

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

75

2800 mg (28 ml)

2500 mg (25 ml)

2300 mg (23 ml)

2000 mg (20 ml)

80

3000 mg (30 ml)

2700 mg (27 ml)

2400 mg (24 ml)

2100 mg (21 ml)

85

3200 mg (32 ml)

2900 mg (29 ml)

2500 mg (25 ml)

2200 mg (22 ml)

90

3300 mg (33 ml)

3000 mg (30 ml)

2700 mg (27 ml)

2400 mg (24 ml)

Hämoglobin ist mit Hb abgekürzt.
Bei übergewichtigen Patienten ist das Idealgewicht bzw. bei Schwangeren das Gewicht vor der Schwangerschaft einzusetzen.
Bei Körpergewicht ≤66 kg soll die berechnete kumulative Gesamtdosis auf die nächsten 100 mg Eisen abgerundet werden.
Bei Körpergewicht >66 kg soll die berechnete kumulative Gesamtdosis auf die nächsten 100 mg Eisen aufgerundet werden.
Tab. 2: Vereinfachtes Dosierungsschema

Hb (g/dl)

Patienten mit einem Körpergewicht von
50 kg bis 70 kg

Patienten mit einem Körpergewicht
≥70 kg

≥10

1000 mg (10 ml MonoFer)

1500 mg (15 ml MonoFer)

<10

1500 mg (15 ml MonoFer)

2000 mg (20 ml MonoFer)

Hämoglobin ist mit Hb abgekürzt.
Ganzoni-Formel:
Gesamteisendefizit [mg] = kumulative Gesamtdosis [mg] = Körpergewicht(A) [kg] x (Ziel Hb(E) – Ist Hb)(B) [g/dl] x 2,4(C) + Speichereisen(D) [mg]
(A) Es wird empfohlen, bei übergewichtigen Patienten das Idealgewicht bzw. bei Schwangeren das Gewicht vor der Schwangerschaft einzusetzen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten das Idealgewicht zu bestimmen, z.B. indem das Körpergewicht berechnet wird, das einem BMI von 25 entspricht: Idealgewicht = 25 * (Körpergrösse in Meter)2.
(B) Zur Umrechnung von Hb [mM] in Hb [g/dl] den Hb-Wert [mM] mit dem Faktor 1,61145 multiplizieren.
(C) Faktor 2,4 = 0,0034 x 0,07 x 10'000.
0,0034: Der Eisengehalt des Hämoglobins beträgt 0,34%.
0,07: Blutvolumen 70 ml/kg Körpergewicht ≈ 7% des Körpergewichts.
10'000: Der Umrechnungsfaktor 1 g/dl = 10'000 mg/l.
(D) Bei Personen mit einem Körpergewicht von mehr als 35 kg beträgt die Menge an Speichereisen 500 mg oder mehr. Eisenspeicherwerte von 500 mg entsprechen dem unteren Normbereich für kleine Frauen. Zur Berechnung des Speichereisens empfehlen einige Leitlinien 10 bis 15 mg Eisen pro kg Körpergewicht zu verwenden.
(E) Der Standard Ziel-Hb in der Ganzoni-Formel beträgt 15 g/dl. In besonderen Fällen, wie bei Schwangeren, kann ein niedrigerer Zielwert des Hämoglobins erwogen werden.
Der Behandlungserfolg sollte anhand von Bluttests überwacht werden. Um den Hb-Zielwert zu erreichen, muss die kumulative Eisendosis unter Umständen angepasst werden.
Eisensubstitution bei akutem Blutverlust:
Die Eisentherapie bei Patienten mit Blutverlust muss diejenige Eisenmenge zuführen, die der durch den Blutverlust verlorenen Eisenmenge entspricht.
·Bei erniedrigtem Hb-Wert: Verwendung der Ganzoni-Formel, unter Berücksichtigung, dass die Eisenspeicher nicht aufgefüllt werden müssen:Gesamteisendefizit [mg] = kumulative Gesamtdosis [mg] = Körpergewicht [kg] x (Ziel Hb – Ist Hb) [g/dl] x 2,4.
·Wenn das verlorene Blutvolumen bekannt ist: Die Verabreichung von 2 ml MonoFer (200 mg Eisen) bewirkt einen Anstieg des Hämoglobin-Spiegels entsprechend 1 Einheit Blut:Zu ersetzendes Eisen [mg] = Anzahl der verlorenen Einheiten Blut x 200.
Art der Anwendung:
MonoFer darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
Jede intravenöse Verabreichung von Eisen birgt das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion. Zur Risikominimierung sollte daher die Anzahl einzelner intravenöser Eisengaben auf ein Minimum beschränkt werden. Während und nach jeder Anwendung von MonoFer müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden. Eine entsprechende Notfallbehandlung muss gewährleistet sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Erwachsenen und älteren Patienten kann MonoFer entweder als intravenöse Bolusinjektion, als intravenöse Tropf-Infusion oder als direkte Injektion in den venösen Arm eines Dialysegeräts verabreicht werden.
MonoFer sollte nicht gleichzeitig mit oralen Eisenpräparaten verabreicht werden, da die Resorption von oralem Eisen vermindert sein kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Intravenöse Bolusinjektion:
MonoFer kann bis zu dreimal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion bis zu einer Einzeldosis von 500 mg Eisen (5 ml) verabreicht werden. Dabei kann die Verabreichungsgeschwindigkeit bis zu 250 mg Eisen/Minute betragen. Das Präparat kann unverdünnt oder in maximal 20 ml steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung verdünnt verabreicht werden.
Intravenöse Tropf-Infusion:
Bis zu einer Dosis von 20 mg Eisen/kg Körpergewicht kann die benötigte kumulative Eisendosis im Rahmen einer einzigen MonoFer-Infusion verabreicht werden; oder in Einzeldosen mit mindestens wöchentlichem Abstand, bis die kumulative Eisendosis erreicht ist.
Wenn die kumulative Eisendosis 20 mg Eisen/kg Körpergewicht übersteigt, muss die Dosis auf zwei Infusionen aufgeteilt werden, zwischen denen ein Abstand von mindestens einer Woche liegen muss. Es wird empfohlen - wann immer möglich - bei der ersten Verabreichung 20 mg Eisen/kg Körpergewicht zu verabreichen. In Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung kann mit der zweiten Verabreichung bis zum Vorliegen von Verlaufskontroll-Labortests abgewartet werden.
Dosen bis einschliesslich 1000 mg müssen über mehr als 15 Minuten verabreicht werden.
Dosen über 1000 mg müssen über 30 Minuten oder länger verabreicht werden.
MonoFer darf nur mit steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung verdünnt werden. Die durch die Verdünnung resultierende Eisenkonzentration sollte nicht unter 1 mg Eisen/ml liegen und die Menge an steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung sollte 500 ml nicht überschreiten (das Volumen der Eisen(III)-Isomaltosid 1000-Lösung aus der Durchstechflasche bleibt hierbei unberücksichtigt). Bitte beachten Sie den Abschnitt «Sonstige Hinweise».
Spezielle Dosierungsanweisungen:
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Bei Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen mit MonoFer vor.
Kinder und Jugendliche:
MonoFer wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, aufgrund nicht ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit, nicht empfohlen.
Injektion in ein Dialysegerät:
MonoFer kann während einer Hämodialyse-Sitzung direkt in den venösen Arm des Dialyse-Geräts injiziert werden. Dabei ist wie bei einer intravenösen Bolusinjektion vorzugehen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen MonoFer oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Schwere bekannte Überempfindlichkeit gegen andere parenterale Eisenpräparate.
·Andere Anämieformen als eine Eisenmangelanämie (z.B. hämolytische Anämie).
·Eisenüberladung oder Störungen der Eisenverwertung (z.B. Hämochromatose, Hämosiderose).
·Dekompensierte Lebererkrankung.
·Erstes Schwangerschaftstrimester.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zur Risikominimierung sollte die Anzahl einzelner intravenöser Eisengaben auf ein Minimum beschränkt werden.
Parenteral verabreichte Eisenpräparate können Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich schwerwiegende und potenziell tödlich verlaufende anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. Auch nach vorherigen komplikationslos vertragenen Injektionen parenteraler Eisenpräparate wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
Das Risiko ist erhöht bei Patienten mit bekannten Allergien, einschliesslich Arzneimittelallergien, vorherigen schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere parenterale Eisenpräparate, sowie bei Patienten mit schwerem Asthma, Ekzem oder anderer atopischer Allergie in der Vorgeschichte.
Bei Patienten mit immunologischen oder inflammatorischen Erkrankungen (z.B. systemischer Lupus Erythematodes, rheumatoide Arthritis) besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen bei der parenteralen Anwendung von Eisenpräparaten.
MonoFer sollte nur angewendet werden, falls medizinisches Fachpersonal, das anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen bewerten und behandeln kann, sofort verfügbar ist. Ausserdem muss eine Ausrüstung zur kardio-pulmonalen Reanimation sowie zur Behandlung einer akuten anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion verfügbar sein, einschliesslich einer injizierbaren 1:1000 Adrenalinlösung. Falls erforderlich, sollte eine zusätzliche Behandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden erfolgen. Jeder Patient sollte für mindestens 30 Minuten nach jeder MonoFer-Injektion hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen beobachtet werden. Wenn während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen oder Anzeichen einer Unverträglichkeit auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Typische Symptome akuter Überempfindlichkeitsreaktionen sind: Blutdruckabfall, Tachykardie (bis hin zum anaphylaktischen Schock), respiratorische Symptome (Bronchoobstruktion, Ödeme von Larynx und Pharynx, u.a.) abdominale Symptome (Bauchkrämpfe, Erbrechen, u.a.) oder Hautsymptome (Urticaria, Erythem, Pruritus, u.a.).
Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung (kompensiert sowie dekompensiert) sollte parenterales Eisen erst nach eingehender Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Die Anwendung parenteralen Eisens sollte bei Patienten mit Leberdysfunktion (Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase >3fach der Obergrenze des Normalbereichs) vermieden werden, bei denen Eisenüberladung als auslösender Faktor gilt, insbesondere beim Vorliegen einer Porphyria Cutanea Tarda (PCT). Auch bei jeder akuten Lebererkrankung sollte eine parenterale Eisengabe vermieden werden.
Eine sorgfältige Überwachung des Eisenstatus wird zur Vermeidung von Eisenüberladung empfohlen.
Parenterales Eisen ist bei akuten und chronischen Infektionen mit Vorsicht anzuwenden.
MonoFer sollte bei Patienten mit Bakteriämie nicht angewendet werden.
Bei zu schneller intravenöser Injektion kann es zu hypotensiven Episoden kommen.
MonoFer ist vorsichtig zu verabreichen, damit ein Paravasat vermieden wird. Ein Paravasat von MonoFer an der Injektionsstelle kann zur Reizung der Haut und potenziell langanhaltender Braunverfärbung im Bereich der Injektionsstelle führen. Die Verabreichung von MonoFer muss sofort unterbrochen werden, wenn es zu einem Paravasat kommt.
Parenterales Eisen kann zu Hypophosphatämie führen. Eines der Risiken bei Hypophosphatämie ist die Entwicklung der Osteomalazie, über die nach wiederholter Anwendung von intravenösem Eisen berichtet wurde. MonoFer kann zu kurzzeitiger Hypophosphatämie führen. MonoFer wurde nicht mit Osteomalazie in Verbindung gebracht.

Interaktionen

Wie bei allen parenteralen Eisenpräparaten ist die Resorption von oralen Eisenpräparaten verringert, wenn diese gleichzeitig verabreicht werden. Eine orale Eisentherapie sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Injektion von MonoFer begonnen werden.
Es wurde beschrieben, dass hohe Dosen an parenteralem Eisen (5 ml oder mehr) bei Blutproben, die vier Stunden nach der Verabreichung entnommen wurden, eine bräunliche Färbung des Serums verursachen.
Parenterales Eisen kann zu falsch-erhöhten Werten für die Bilirubin-Serumkonzentration und falsch-erniedrigten Werten für die Calcium-Serumkonzentration führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu MonoFer bei schwangeren Frauen durchgeführt. Daher ist vor der Anwendung in der Schwangerschaft eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erforderlich, da Überempfindlichkeitsreaktionen zu einer besonderen Gefährdung von Mutter und Kind führen können (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
MonoFer ist im ersten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Kontraindikationen) und im 2. und 3. Trimester nur bei zwingender Indikation anzuwenden, wobei für die Berechnung der benötigten Eisenmenge das Körpergewicht vor Beginn der Schwangerschaft herangezogen werden sollte, um eine mögliche Überdosierung zu vermeiden. Bei Verabreichung während der Schwangerschaft sollte besonders auf Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen geachtet werden.
Eine Eisenmangelanämie im ersten Schwangerschaftsdrittel kann in vielen Fällen mit oral verabreichtem Eisen behandelt werden.
Stillzeit
Eine klinische Studie zeigte, dass der Übertritt von MonoFer in die menschliche Muttermilch sehr gering ist. Bei therapeutischen Dosen von MonoFer werden keine Auswirkungen auf den Säugling erwartet.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von MonoFer auf die Fertilität beim Menschen vor. In Tierstudien blieb die Fertilität nach der MonoFer-Behandlung unbeeinflusst.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es ist unwahrscheinlich, dass MonoFer eine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der parenteralen Verabreichung von Eisenpräparaten kann es zu akuten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Für gewöhnlich treten diese in den ersten Minuten der Verabreichung auf und sind üblicherweise durch plötzlich einsetzende Atemprobleme und/oder kardiovaskulären Kollaps charakterisiert; es wurde über Todesfälle berichtet. Andere, weniger schwere Manifestationen einer Sofortreaktion, wie Urtikaria und Juckreiz, können ebenfalls auftreten. Während der Schwangerschaft kann die parenterale Verabreichung von Eisenpräparaten mit einer fetalen Bradykardie assoziiert sein.
Fishbane Reaktionen mit charakteristischer Gesichtsrötung, akuten Brust- und/oder Rückenschmerzen und Engegefühl, in einigen Fällen mit Dyspnoe, können im Zusammenhang mit intravenöser Verabreichung von Eisen gelegentlich auftreten. Dies kann den frühen Symptomen einer anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktion ähneln. Die Infusion muss unterbrochen und die Vitalparameter des Patienten bestimmt werden. Diese Symptome klingen kurz nach Unterbruch der Eisenverabreichung ab. In der Regel treten sie nicht erneut auf, wenn die Verabreichung mit einer geringeren Infusionsrate wiederaufgenommen wird.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung von MonoFer beobachtet. Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention: Häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000).
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle.
Die wichtigste schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung im Zusammenhang mit der Verabreichung von MonoFer ist das gelegentliche Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen (s. unter «Erkrankungen des Immunsystems»).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion, einschliesslich schwerwiegender Reaktionen.
Selten: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypophosphatämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie, Benommenheit, Fatigue.
Selten: Dysphonie, Krampfanfall, Tremor, Veränderung des geistigen Zustands, verschwommenes Sehen, Bewusstseinsverlust.
Herzerkrankungen
Selten: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Brustschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Gelegentlich: Anstieg der Leberenzyme.
Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Hautrötung, Schwitzen, Dermatitis.
Selten: Angioödem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Pyrexie, Kältegefühl/Schüttelfrost, Infektion, lokale Phlebitis, Schwellung, Schmerzen, Abschälen der Haut. Reaktionen an der Injektionsstelle (beinhaltet die folgenden Symptome: Erythem, Schwellung, Brennen, Schmerzen, Hämatom, Verfärbung, Extravasat, Reizung, Reaktion).
Selten: Unwohlsein, grippeähnliche Symptome.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Verspätete Reaktionen können ebenfalls bei der parenteralen Verabreichung von Eisenpräparaten auftreten und schwer sein. Anzeichen dafür sind Arthralgie, Myalgie und in einigen Fällen Fieber. Der Zeitpunkt des Einsetzens ist unterschiedlich – die Reaktionen können einige Stunden bis vier Tage nach der Verabreichung auftreten. Die Symptome dauern für gewöhnlich zwei bis vier Tage an und gehen spontan oder nach Gabe einfacher Analgetika zurück.

Überdosierung

Das Eisen(III)-Isomaltosid 1000 in MonoFer hat eine geringe Toxizität. Das Präparat wird gut vertragen und es besteht ein minimales Risiko für eine versehentliche Überdosierung.
Eine Überdosierung kann zur Anreicherung von Eisen in den Eisenspeichern und schliesslich zu einer Hämosiderose führen. Eine Eisenanreicherung lässt sich durch Überwachung der Eisenparameter wie der Ferritin-Serumkonzentration nachweisen. Es können unterstützende Massnahmen wie die Anwendung von Chelatbildnern initiiert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B03AC
Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisen, parenterale Zubereitungen.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
In der MonoFer-Formulierung ist das Eisen in einem Komplex gebunden, was eine kontrollierte und langsame Freisetzung von biologisch verfügbarem Eisen an Eisenbindungsproteine ermöglicht. Das Risiko für das Auftreten von labilem Eisen ist gering.
MonoFer Injektionslösung ist ein Kolloid, in dem das Eisen fest in kugelförmigen Eisen-Kohlenhydrat-Partikeln gebunden ist.
Die Partikel bestehen jeweils aus einer Matrix aus Eisen(III)-Atomen und Isomaltosid-Pentameren. Die Chelatbildung von Eisen(III) mit Kohlenhydraten verleiht den Partikeln eine Struktur, die der des Ferritins gleicht und vor den toxischen Wirkungen von ungebundenem anorganischem Eisen(III) schützen soll.
Das Eisen liegt in einer nicht-ionischen, wasserlöslichen Form in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0 vor.
Ein therapeutisches Ansprechen lässt sich innerhalb weniger Tage nach Verabreichung von MonoFer in Form eines Anstiegs der Retikulozytenzahlen erkennen. Aufgrund der langsamen Freisetzung von biologisch verfügbarem Eisen erreicht die Ferritin-Serumkonzentration wenige Tage nach einer intravenösen MonoFer-Dosis ihr Maximum und kehrt nach einigen Wochen langsam auf den Ausgangswert zurück.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von MonoFer wurde in verschiedenen therapeutischen Gebieten untersucht, bei denen die intravenöse Verabreichung von Eisen zur Behandlung von Eisenmangelzuständen erforderlich war. Die wichtigsten Studien werden nachstehend detaillierter beschrieben.
Eisenmangelanämie ohne begleitende chronische Niereninsuffizienz
Die P-MonoFer-IDA-01-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 511 Patienten mit Eisenmangelanämie im Rahmen einer 2:1 Randomisierung mit entweder MonoFer oder Eisensaccharose behandelt wurden. 90% der rekrutierten Patienten waren weiblich. Die Dosierung von MonoFer erfolgte gemäss Tabelle 2 (s. «Dosierung/Anwendung») und die Dosierung der Eisensaccharose wurde gemäss Ganzoni berechnet und als 200-mg-Infusionen verabreicht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Steigerung des Hb-Wertes ≥2 g/dl im Vergleich zum Ausgangswert zwischen Woche 1 und 5. Ein grösserer Anteil an Patienten, die mit MonoFer behandelt wurden, erreichte den primären Endpunkt im Vergleich zu Patienten, die Eisensaccharose erhielten. Das Verhältnis betrug 68,5% zu 51,6% (FAS, p <0,0001).
Nephrologie
Nichtdialyseabhängige chronische Niereninsuffizienz
Die P-MonoFer-CKD-02-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 351 Patienten mit Eisenmangel und nichtdialyseabhängiger chronischer Niereninsuffizienz im Rahmen einer 2:1 Randomisierung mit entweder MonoFer oder oralem Eisensulfat (zweimal täglich 100 mg elementares Eisen [200 mg täglich] über 8 Wochen) behandelt wurden. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert 1000 mg als Einzeldosis oder Bolusinjektionen von 500 mg. Die MonoFer-Behandlung war in Woche 4 (p <0,001) dem oralen Eisen nicht unterlegen und zeigte zudem einen stärkeren Anstieg des Hb-Wertes im Vergleich zu oralem Eisen ab Woche 3 bis zum Ende der Studie in Woche 8 (p = 0,009 in Woche 3).
Hämodialyseabhängige chronische Niereninsuffizienz
Die P-MonoFer-CKD-03-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 351 Hämodialyse-Patienten, 2:1 randomisiert, mit entweder MonoFer oder Eisensaccharose behandelt wurden. Den Patienten wurde randomisiert entweder eine Einzelinjektion aus 500 mg MonoFer oder 500 mg MonoFer in aufgeteilten Dosen, oder 500 mg Eisensaccharose in aufgeteilten Dosen verabreicht. Beide Behandlungen zeigten eine ähnliche Wirksamkeit; über 82% der Patienten hatten einem Hb-Wert im Zielbereich (Nichtunterlegenheit, p = 0,01).
Onkologie
Tumorbedingte Anämie
Die P-MonoFer-CIA-01-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 350 Krebspatienten mit Anämie, 2:1 randomisiert, mit entweder MonoFer oder einem oralen Eisensulfatpräparat (zweimal täglich 100 mg elementares orales Eisen (200 mg täglich) über 12 Wochen) behandelt wurden. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert entweder eine Infusion von maximal 1000 mg als Einzeldosen über 15 Minuten oder Bolusinjektionen von 500 mg über 2 Minuten. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Hb-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 4. MonoFer war dem oralen Eisen in Woche 4 nicht unterlegen (p <0,001) und bei der MonoFer-Infusion wurde ein schnelleres Einsetzen des Hb-Anstiegs beobachtet.
Gastroenterologie
Chronisch entzündliche Darmerkrankung
Die P-MonoFer-IBD-01-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 338 Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung im Rahmen einer 2:1 Randomisierung entweder MonoFer oder ein orales Eisensulfatpräparat (zweimal täglich 100 mg elementares orales Eisen (200 mg täglich) über 8 Wochen) erhielten. Die Patienten in der MonoFer-Gruppe erhielten randomisiert entweder eine Infusion von maximal 1000 mg als Einzeldosen über 15 Minuten oder Bolusinjektionen von 500 mg über 2 Minuten. Eine modifizierte Ganzoni-Formel wurde verwendet, um den intravenösen Eisenbedarf mit einem Hb-Zielwert von lediglich 13 g/dl zu berechnen. Dies führte zu einer durchschnittlichen kumulativen intravenösen Eisendosis von 884 mg elementarem Eisen im Vergleich zu 11'200 mg mit oralem Eisen. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der Hb-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 8. Die Patienten zeigten eine niedrige bis moderate Krankheitsaktivität. Eine Nichtunterlegenheit in der Veränderung des Hb-Wertes bis Woche 8 konnte nicht nachgewiesen werden. Das bei MonoFer beobachtete Dosis-Wirkungs-Verhältnis deutet darauf hin, dass der wahre Eisenbedarf an intravenösem Eisen durch die modifizierte Ganzoni-Formel unterschätzt wurde. Die Hb-Ansprechrate betrug 93% bei Patienten, die >1000 mg MonoFer erhielten.
Frauengesundheit
Post partum
Die P-MonoFer-PP-01-Studie war eine offene, vergleichende, randomisierte, monozentrische Nichtunterlegenheitsstudie, die bei 200 gesunden Frauen mit postpartalen Blutungen von über 700 ml innerhalb von 48 Stunden nach der Entbindung durchgeführt wurde. Die Frauen erhielten im Rahmen einer 1:1 Randomisierung entweder eine Einzeldosis von 1200 mg MonoFer oder die medizinische Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt war die Gesamtveränderung der körperlichen Ermüdung innerhalb von 12 Wochen post partum. Die Differenz der Gesamtveränderung im Score zur Bewertung der körperlichen Ermüdung betrug -0,97 (p = 0,006) innerhalb von 12 Wochen post partum zugunsten von MonoFer.
Schwere uterine Blutung
Die P-MonoFer-IDA-01-Studie war eine offene, vergleichende, multizentrische Vergleichsstudie mit 511 Patienten mit Eisenmangelanämie, davon waren 248 gynäkologische Patienten (>85% mit IDA durch Uterusblutungen). Die Patienten wurden 2: 1 dem MonoFer bzw. der Eisensaccharose randomisiert zugeteilt und für 5 Wochen nachverfolgt. Die kumulative Dosis von MonoFer betrug bis zu 2000 mg und wurde basierend auf dem Körpergewicht und Hb entweder als 1000-mg-Infusion oder als 500-mg-Injektion verabreicht. Die kumulative Dosis von Eisensaccharose wurde nach Ganzoni berechnet und als wiederholte 200 mg-Infusionen verabreicht.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einem Hb-Anstieg von ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen den Wochen 1-5 (Responder). In der gynäkologischen Subpopulation war MonoFer der Eisensaccharose überlegen; eine Behandlung mit MonoFer führte zu einem höheren Anteil an Respondern (70,9% gegenüber 57,0%, p = 0,033) und die Zeit für die Erhöhung von Hb ≥2 g/dl war kürzer. Für alle biochemischen Wirksamkeitsparameter resultierten schnellere und/oder grössere Verbesserungen mit MonoFer. Beide Behandlungen waren gut verträglich.

Pharmakokinetik

Distribution
In der MonoFer-Formulierung ist das Eisen fest in einem Komplex gebunden, was eine kontrollierte und langsame Freisetzung von biologisch verfügbarem Eisen an Eisenbindungsproteine ermöglicht. Das Risiko für das Auftreten von toxischem labilem Eisen ist gering. Nach intravenöser Verabreichung wird das Eisen(III)-Isomaltosid 1000 schnell von den Zellen des retikuloendothelialen Systems (RES) aufgenommen, insbesondere in der Leber und Milz. Von dort wird das Eisen langsam freigesetzt.
Metabolismus
Der zirkulierende Eisenkomplex wird von den Zellen des retikuloendothelialen Systems aus dem Plasma entfernt, die den Komplex in seine Bestandteile Eisen und Isomaltosid 1000 aufspalten. Das Eisen wird sofort von den verfügbaren Proteinen gebunden, wodurch Ferritin oder Hämosiderin, die physiologischen Speicherformen des Eisens, entstehen. In geringerem Masse findet auch eine Bindung an das Transportmolekül Transferrin statt. Das so zugeführte Eisen, das einer physiologischen Kontrolle unterliegt, führt zu einem Anstieg des Hämoglobins und füllt entleerte Eisenspeicher auf.
Elimination
Eisen kann nicht leicht vom Körper eliminiert werden und seine Anreicherung kann toxisch sein. Nach Verabreichung einer Einzeldosis MonoFer mit 100 bis 1000 mg Eisen im Rahmen von pharmakokinetischen Studien wurde das injizierte oder infundierte Eisen mit einer Halbwertszeit von 1 bis 4 Tagen aus dem Plasma eliminiert. Die renale Elimination des Eisens war vernachlässigbar. Wegen der Grösse des Komplexes wird MonoFer nicht über die Nieren eliminiert. Nur kleine Mengen an Eisen werden über den Urin und Stuhl ausgeschieden.
Isomaltosid 1000 wird entweder metabolisiert oder ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine Studien mit Kindern durchgeführt.
Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz durchgeführt.

Präklinische Daten

Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur Fertilität lassen kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.
Mutagenität und Kanzerogenität
In-vitro-Untersuchungen auf Genmutationen bei Bakterien und auf Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie ein In-vivo-Maus-Mikronukleus-Test ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes/genotoxisches Potenzial. Langzeitstudien am Tier zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Der Einfluss von Eisen(III)-Isomaltosid 1000 auf die Fertilität wurde an der Ratte untersucht. Die männlichen Tiere erhielten eine Dosis von bis zu 19 mg Eisen/kg pro Tag über 28 Tage vor der Paarung und die weiblichen Tiere bis zu 32 mg Eisen/kg pro Tag über 14 Tage vor der Paarung. Es wurden keine Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität, Paarungsbereitschaft oder auf andere allgemeine Reproduktionsparameter beobachtet.

Sonstige Hinweise

Es wurde beschrieben, dass parenterale Eisendosen über 500 mg (5 ml oder mehr) bei Blutproben, die vier Stunden nach der Verabreichung entnommen wurden, eine bräunliche Färbung des Serums verursachen.
Inkompatibilitäten
MonoFer darf nur mit steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung gemischt werden. Es dürfen keine anderen intravenösen Verdünnungslösungen verwendet werden. Auch dürfen keine weiteren Arzneimittel hinzugefügt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Parenterales Eisen kann zu falsch-erhöhten Werten für die Bilirubin-Serumkonzentration und falsch-erniedrigten Werten für die Calcium-Serumkonzentration führen.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses (unverdünnt):
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verabreicht werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schliesst eine mikrobielle Kontaminierung aus.
Wenn das Präparat nicht sofort verabreicht wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Verabreichung in der Verantwortlichkeit des Anwenders.
Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung in steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung:
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für Verdünnungen von bis zu 1:250 in steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung bei 30 °C über 48 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat nach der Verdünnung sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalpackung nicht über 30 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Die Lösung ist dunkelbraun und undurchsichtig. Die Durchstechflaschen sind vor der Anwendung optisch auf Sedimente und Beschädigungen zu kontrollieren. Nur Behältnisse mit sedimentfreier, homogener Lösung sind zu verwenden.
MonoFer ist ausschliesslich für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist gemäss lokalen Bestimmungen zu verwerfen.
MonoFer darf nur mit steriler 0,9%iger (m/V) Kochsalzlösung gemischt werden. Es dürfen keine anderen intravenösen Verdünnungslösungen verwendet werden. Auch dürfen keine weiteren Arzneimittel hinzugefügt werden. Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
Die zubereitete Lösung (nach der Verdünnung) sollte vor der Anwendung optisch kontrolliert werden. Nur klare Lösungen ohne Sediment sind zu verwenden.

Zulassungsnummer

67001 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflaschen aus Typ-I-Glas mit Chlorobutyl-Gummistopfen und Aluminiumkappe.
Packungsgrössen: 5 x 1 ml (B), 1 x 5 ml (B), 5 x 5 ml (B), 1 x 10 ml (B), 2 x 10 ml (B).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, Allschwil

Stand der Information

August 2019

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