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Information for professionals for Bortezomib liquid Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX32
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum Zelltod führen.
Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom
In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte im Median 16 Monate.
Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min.
Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.
Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16,3 Monaten.
Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen
Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Bortezomid-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Bortezomib (n=658).
Die mit Bortezomib behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate.
In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt:

% Postinduktion

% Posttransplantation

PFS (Median Monate)

% OS (bei 3 Jahre)

CR

CR + nCR

ORRa

CR

CR + nCR

ORR

HOVON (MMY-3003)

VcAD

11*

18*

84*

23*

33*

78*

35,0*

78

VAD

3

6

61

12

20

66

28,1

72

IFM-2005-01

VcD

5*

15*

77*

18*

38*

80

36,1b

81

VAD

1

6

61

10

23

74

29,7

77

CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR, OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=Bortezomib, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone.
* (p <0,05); a definiert als ≥ PR; b (p=0,058)
Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Bortezomib (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause).
Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0.001) für Bortezomib, HR 0.55 (0.44; 0.69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0.001.
Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Bortezomib wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2.7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.
Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6.2 Monate.
Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um festzustellen, ob Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie radiologische Beurteilung des Ansprechens.
Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1.3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).
In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard Ratio [HR] = 0.63; p <0.001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24.7 Monate vs. median = 14.4 Monate).
Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0.001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30.5 vs. 16.1 Monate), TNT (median 44.5 vs. 24.8 Monate) und TFI (median 40.6 vs. 20.5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42.1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21.4 Monate länger (median 36.5 Monate vs. 15.1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56.3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0.80; p = 0.173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53.9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64.4%.
Die finale Analyse des OS wurde bei einer medianen Nachbeobachtung von 82 Monaten durchgeführt. Das mediane OS in der VcR-CAP-Gruppe betrug 90,7 Monate, nahezu 3 Jahre länger als das OS in der R-CHOP-Gruppe mit 55,7 Monaten (HR = 0,66; p = 0,001).
Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit Bortezomib zu zusätzlicher hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe. Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von Bortezomib mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus 2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1.7% (4 Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).
Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis. Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.
Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion
In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Bortezomib mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Bortezomib Monotherapie i.v. oder s.c. 1.3 mg/m 2.
Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8.0 vs. 10.2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11.8 Monate.

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