Zusammensetzung

Wirkstoffe
Treosulfan
Hilfsstoffe
Keine

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weisses, kristallines Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
 
TRECONDI 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche mit dem Pulver enthält 1 g Treosulfan.
TRECONDI 5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Eine Durchstechflasche mit dem Pulver enthält 5 g Treosulfan.
 
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 50 mg Treosulfan.
 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin im Rahmen einer Konditionierungstherapie vor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bei erwachsenen Patienten sowie Jugendlichen und Kindern älter als 1 Monat mit malignen und nichtmalignen Erkrankungen angewendet.
 

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von TRECONDI muss von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Konditionierungstherapien und anschliessender allo-HSCT hat.
 
Erwachsene mit malignen Erkrankungen
 
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 10 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30 g/m².
-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4, -3, -2) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss an den Tagen -4, -3, -2 vor Fludarabin gegeben werden (FT10 Schema).
 
Erwachsene mit nicht-malignen Erkrankungen
 
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit oder ohne Thiotepa angewendet.
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 42 g/m².
-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss an den Tagen -6, -5, -4 vor Fludarabin gegeben werden (FT14 Schema).
-Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema) 5 mg/kg wird zweimal täglich in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
 
Spezielle Dosierungsanweisungen
 
Ältere Patienten
 
Es wurden keine Patienten über 70 Jahren eingeschlossen. In keiner Untergruppe von älteren Patienten ist eine Dosisanpassung notwendig.
 
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
 
Bei einer leichten oder mittelschweren Beeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch ist TRECONDI bei Patienten mit einer schweren Erkrankung kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
 
Pädiatrische Patienten älter als 1 Monat
 
TRECONDI wird in Kombination mit Fludarabin mit Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema; FT10-14TT Schema) oder ohne Thiotepa (FT10-14 Schema) gegeben.
 
Empfohlene Dosierung und Behandlungsplan:
-TRECONDI 10-14 g/m² Körperoberfläche (KOF) pro Tag als zweistündige intravenöse Infusion an drei aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -6, -5, -4) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis TRECONDI beträgt 30-42 g/m².
Die Dosis TRECONDI ist wie folgt an die KOF des Patienten anzupassen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ):
 

Körperoberfläche (m²)  TRECONDI-Dosis (g/m²)
< 0,4                  10,0
≥ 0,4 bis < 0,9        12,0
≥ 0,9                  14,0

 
-Fludarabin 30 mg/m² KOF pro Tag als halbstündige intravenöse Infusion an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -7, -6, -5, -4, -3) vor der Stammzelleninfusion (Tag 0). Die Gesamtdosis Fludarabin beträgt 150 mg/m².
-TRECONDI muss vor Fludarabin gegeben werden.
-Thiotepa (intensiviertes Behandlungsschema mit 5 mg/kg zweimal täglich) wird in Form von zwei intravenösen Infusionen über 2–4 Stunden an Tag -2 vor der Stammzelleninfusion gegeben (Tag 0).
 
TRECONDI ist für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 1 Monat nicht zugelassen.
 
Art der Anwendung
TRECONDI wird als zweistündige intravenöse Infusion verabreicht.
 
Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels
 
Bei der Handhabung von TRECONDI sind Inhalation, Haut- und Schleimhautkontakt zu vermeiden. Schwangeres Personal muss vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.
Bei der intravenösen Gabe ist auf eine sichere Technik zu achten, um eine Extravasation zu vermeiden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" ).

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
-Aktive, nicht kontrollierte Infektionskrankheit
-Schwere begleitende Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankung
-Fanconi-Anämie und andere Erkrankungen, die auf eine Störung der DNA-Reparatur zurückgehen
-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" )
-Impfung mit Lebendvakzinen
 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Die erwünschte therapeutische Wirkung einer TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlung ist eine ausgeprägte Myelosuppression mit Panzytopenie bei allen behandelten Patienten (siehe "Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems" unter "Unerwünschte Wirkungen" ). Daher werden häufige Kontrollen der Blutwerte bis zur Erholung des hämatopoetischen Systems empfohlen.
In Phasen von schwerer Neutropenie (die mediane Dauer der neutropenischen Phase beträgt 14-17,5 Tage bei Erwachsenen und 20-22 Tage bei Kindern und Jugendlichen) besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko. Daher ist eine prophylaktische oder empirische anti-infektiöse Behandlung (gegen Bakterien, Viren, Pilze) zu erwägen. Je nach Bedarf sind unterstützende Gaben von Wachstumsfaktoren (G-CSF, GM-CSF), Thrombozyten und/oder Erythrozyten erforderlich.
 
Sekundäre Malignome
Sekundäre Malignome sind bekannte Komplikationen bei Langzeitüberlebenden nach einer allo-HSCT. In welchem Ausmass TRECONDI zum Auftreten dieser Komplikationen beiträgt, ist nicht bekannt. Der Patient muss über das Risiko eines sekundären Malignoms aufgeklärt werden. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten beim Menschen wurde TRECONDI von der International Agency for Research on Cancer (IARC) als karzinogen für den Menschen eingestuft.
 
Mukositis
Orale Mukositis (einschliesslich Fälle mit hohem Schweregrad) ist eine häufige Nebenwirkung von TRECONDI-basierten Konditionierungsbehandlungen mit anschliessender allo-HSCT (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Anwendung einer Mukositis-Prophylaxe (z. B. topische Antibiotika, Präparate zum Schutz der Mundschleimhaut, Eis und eine angemessene Mundhygiene) wird empfohlen.
 
Impfungen
Die gleichzeitige Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.
 
Fertilität
TRECONDI kann die Fertilität beeinträchtigen. Männer, die mit TRECONDI behandelt werden, sind daher anzuweisen, während der gesamten Behandlungsdauer sowie für bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn in Bezug auf eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen, da bei der Therapie mit TRECONDI die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität besteht.
Bei prämenopausalen Patientinnen kommt es häufig zu einer ovariellen Suppression und Amenorrhoe mit menopausalen Symptomen (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
 
Pädiatrische Population
Krampfanfälle
Es liegen vereinzelte Berichte über Krampfanfälle bei Säuglingen (im Alter von ≤ 4 Monaten) mit primärer Immundefizienz nach einer Konditionierungstherapie mit TRECONDI in einer Kombination mit Fludarabin oder Cyclophosphamid vor. Säuglinge ≤ 4 Monaten sind daher auf Anzeichen für unerwünschte neurologische Reaktionen zu überwachen. Obwohl nicht erwiesen ist, dass TRECONDI die Ursache dafür war, kann bei Kindern unter 1 Jahr eventuell die Anwendung einer entsprechenden Prophylaxe in Erwägung gezogen werden.
 
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Es bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und einer Atemwegstoxizität bei Kindern und Jugendlichen, die mit einer TRECONDI-basierten Konditionierungstherapie behandelt wurden.
Kinder unter 1 Jahr (mit überwiegend nichtmalignen Erkrankungen, insbesondere Immundefizienz) zeigten häufiger eine Atemwegstoxizität von Grad III/IV, die möglicherweise auf bereits vor der Konditionierungstherapie bestehende Lungeninfektionen zurückzuführen war.
 
Windeldermatitis
Bei kleinen Kindern kann es aufgrund der Ausscheidung von TRECONDI im Urin zu Windeldermatitis kommen. Daher sind die Windeln in den 6–8 Stunden nach jeder TRECONDI-Infusion häufig zu wechseln.
 
Extravasation
TRECONDI gilt als reizend. Bei der intravenösen Anwendung ist auf eine sichere Technik zu achten. Bei Verdacht auf eine Extravasation sind allgemeine Sicherheitsmassnahmen zu ergreifen. Es gibt keine spezielle Massnahme, die sich als empfehlenswert erwiesen hat.

Interaktionen

Bei hochdosierter Chemotherapie wurden keine Wechselwirkungen mit TRECONDI beobachtet.
Detaillierte In-vitro-Studien schlossen mögliche Wechselwirkungen zwischen hohen Plasmakonzentrationen von TRECONDI und CYP3A4-, CYP2C19- oder P-Glycoprotein (Pgp)-Substraten nicht vollständig aus.
Treosulfan bewirkt keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4, wenn Testosteron als Substrat verwendet wird. Dagegen war Treosulfan ein reversibler Hemmer von CYP2C19 und 3A4, wenn Midazolam als Substrat verwendet wurde. Treosulfan hemmt den Substrattransport über verschiedene Transportproteine nicht, mit Ausnahme von Pgp und MATE2 bei sehr hohen Konzentrationen.
Die Physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung sagte eine schwache (AUC-Verhältnis ≥ 1,25 und < 2) bis moderate (AUC-Verhältnis ≥ 2 und < 5) Wechselwirkung für CYP3A4, eine schwache Wechselwirkung für CYP2C19 und eine vernachlässigbare (AUC-Verhältnis < 1,25) Wechselwirkung für Pgp voraus. Deshalb sollten Arzneimittel mit einem niedrigen therapeutischen Index (z. B. Tacrolimus), die CYP3A4 oder CYP2C19-Substrate sind, während der Therapie mit TRECONDI nicht gegeben werden.
Unter Berücksichtigung der allgemeinen zeitlichen Abfolge der Behandlungen und der jeweiligen pharmakokinetischen Eigenschaften der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel (z. B. Halbwertszeit), kann das Wechselwirkungspotential auf „keine Wechselwirkung