Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V03AE10
Wirkungsmechanismus
Natriumzirconiumcyclosilicat ist ein nicht resorbiertes, nicht polymeres, anorganisches Pulver mit gleichmässiger mikroporöser Struktur, das vorzugsweise Kalium im Austausch gegen Wasserstoff- und Natrium-Kationen aufnimmt. In vitro ist Natriumzirconiumcyclosilicat hochselektiv für Kaliumionen, selbst in Anwesenheit anderer Kationen wie Kalzium und Magnesium. Natriumzirconiumcyclosilicat nimmt Kalium im gesamten Verdauungstrakt auf und verringert die Konzentration an freiem Kalium im Magen-Darm-Lumen. Hierdurch wird der Kaliumspiegel im Serum gesenkt und die Kaliumausscheidung im Stuhl erhöht, um eine Hyperkaliämie zu behandeln.
Pharmakodynamik
Unter Natriumzirconiumcyclosilicat tritt eine Senkung der Serumkaliumkonzentration bereits 1 Stunde nach der Einnahme ein. Normokaliämie kann üblicherweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht werden. Natriumzirconiumcyclosilicat hat keine Auswirkungen auf die Kalzium- oder Magnesiumkonzentrationen im Serum oder auf die Natriumausscheidung über den Harn. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Serumkaliumkonzentration zu Beginn der Behandlung und dem Ausmaß der Wirkung: Patienten mit höheren Kaliumkonzentrationen zu Beginn der Behandlung haben eine stärkere Kaliumsenkung im Serum. Es besteht eine reduzierte Kaliumausscheidung über den Harn, was auf die reduzierte Kaliumkonzentration im Serum zurückzuführen ist. In einer Studie an gesunden Probanden, die vier Tage lang einmal täglich LOKELMA 5 g oder 10 g erhielten, ging eine dosisabhängige Senkung der Kaliumkonzentration im Serum und Kaliumausscheidung im Urin insgesamt mit einer mittleren Erhöhung der Kaliumausscheidung im Stuhl einher. Es wurden keine statistisch signifikanten Veränderungen der Natriumausscheidung im Harn beobachtet.
Es wurden keine Studien durchgeführt, die einen Unterschied in Bezug auf die Pharmakokinetik bei Einnahme von Natriumzirconiumcyclosilicat mit oder ohne Nahrung untersuchen.
Es zeigte sich außerdem, dass Natriumzirconiumcyclosilicat nachweislich Ammonium in vitro und in vivo bindet, wodurch Ammonium entfernt und der Bicarbonatspiegel im Serum erhöht wird. Bei mit LOKELMA behandelten Patienten wurde ein Anstieg des Bicarbonatspiegels um 1,1 mmol/l bei 5 g einmal täglich, 2,3 mmol/l bei 10 g einmal täglich und 2,6 mmol/l bei 15 g einmal täglich verzeichnet, im Vergleich zu einem mittleren Anstieg von 0,6 mmol/l bei Patienten, die Placebo erhielten. In Situationen, bei denen andere Faktoren, die die Renin- und Aldosteronwerte betrafen, nicht kontrolliert wurden, zeigte LOKELMA eine dosisunabhängige Änderung der mittleren Aldosteronwerte im Serum (Bereich: -30% bis -31%) im Vergleich zur Placebogruppe (+14%). Eine anhaltende Auswirkung auf den systolischen und diastolischen Blutdruck wurde nicht beobachtet.
Zudem wurde eine mittlere Verringerung des Blut-Harnstoff-Stickstoff-Wertes (BUN) festgestellt in den Gruppen, die dreimal täglich 5 g LOKELMA (1,1 mg/dl) und 10 g LOKELMA (2,0 mg/dl) erhielten, im Vergleich zu einer geringen mittleren Erhöhung in den Gruppen, die Placebo (0,8 mg/dl) und Natriumzirconiumcyclosilicat in niedriger Dosis (0,3 mg/dl) erhielten.
Klinische Wirksamkeit
Die kaliumsenkende Wirkung von LOKELMA wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit Hyperkaliämie nachgewiesen. In allen drei Studien wurde die initiale Wirkung von LOKELMA zur Korrektur einer Hyperkaliämie in einem Zeitraum von 48 Stunden untersucht. Zwei Studien untersuchten ausserdem die Aufrechterhaltung der erreichten Normokaliämie. Die Studien zur Erhaltungstherapie umfassten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (58%), Herzinsuffizienz (10%) und Diabetes mellitus (62%) sowie Patienten unter RAAS-Inhibitoren (68%). Im Rahmen der Studien erhielten 1760 Patienten LOKELMA, 507 davon über mindestens 360 Tage. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von LOKELMA in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 196 Langzeit-Dialysepatienten mit Hyperkaliämie untersucht, die LOKELMA für 8 Wochen erhielten.
In den Studien senkte LOKELMA den Serumkaliumspiegel und sorgte für normale Serumkaliumspiegel, unabhängig von der Ursache der Hyperkaliämie, dem Alter, dem Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, Begleiterkrankungen oder der gleichzeitigen Anwendung von RAAS-Inhibitoren. Es gab keine Einschränkungen bezüglich der Ernährung und die Patienten waren angewiesen, ihre normale Ernährung ohne spezifische Änderung fortzusetzen.
Zweiphasige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
In dieser Studie wurden 753 Patienten (Durchschnittsalter: 66 Jahre; Spanne: 22 bis 93 Jahre) mit Hyperkaliämie (5,0 - ≤6,5 mmol/l, durchschnittlicher Kalium-Ausgangswert: 5,3 mmol/l) randomisiert einer Behandlung mit LOKELMA (1,25 g, 2,5 g, 5 g oder 10 g) oder Placebo zugeteilt, die in den ersten 48 Stunden jeweils dreimal täglich angewendet wurde. Die Studie umfasste Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, sowie Patienten unter RAAS-Inhibitoren.
LOKELMA erzielte in den Dosen 2,5 g, 5 g und 10 g eine dosisabhängige Senkung der Serumkaliumspiegel, die innerhalb von Stunden nach Einnahme der ersten Dosis eintrat (Tabelle 3). Unter LOKELMA 10 g wurde innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme der ersten Dosis eine statistisch signifikante Kaliumreduktion beobachtet. Bei dieser Dosis betrug die mittlere Senkung des Serumkaliumspiegels 0,7 mmol/l, und 86% der Patienten erreichten innerhalb von 48 Stunden normale Serumkaliumwerte. Dabei zeigten Patienten mit höheren Kalium-Ausgangswerten ein stärkeres Ansprechen auf LOKELMA. Bei Patienten, deren Kaliumspiegel vor der Behandlung über 5,5 mmol/l lag (durchschnittlicher Ausgangswert: 5,8 mmol/l), kam es innerhalb von 48 Stunden zu einer durchschnittlichen Reduktion von 1,1 mmol/l, während Patienten mit Kalium-Ausgangswerten von 5,3 mmol/l oder darunter bei der höchsten Dosis eine Reduktion von 0,6 mmol/l erreichten.
Tabelle 3: Korrekurphase (Studie 1): Prozentsatz der Patienten mit Normalkaliämie nach 48 Stunden LOKELMA-Therapie
LOKELMA-Dosis
(dreimal täglich)
Placebo 1,25 g 2,5 g 5 g 10 g
N 158 154 141 157 143
Ausgangswerte 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3
Kalium im Serum, in
mmol/l
Normokaliämie nach 48 51 68 78 86
48 Stunden, in %
p-Wert gegenüber NS < 0,001 < 0,001 < 0,001
Placebo
NS: nicht signifikant
Patienten, die eine Normokaliämie erreichten (Kaliumspiegel zwischen 3,5 und 5,0 mmol/l) wurden anschliessend erneut randomisiert und erhielten das Verumpräparat in gleicher Dosis oder Placebo, 12 Tage lang einmal täglich. In dieser Phase der Studie wurden die vordefinierten Wirksamkeitsendpunkte mit den Dosen 2,5 g, 5 g und 10 g im Vergleich mit der entsprechenden Placebogruppe erreicht. Am Ende der Behandlungsphase stiegen die Kaliumspiegel nach Absetzen von LOKELMA wieder bis fast auf die Ausgangswerte an.
Mehrphasige, placebokontrollierte Erhaltungsstudie mit einer zusätzlichen offenen Phase
In der Korrekturphase der Studie erhielten 258 Patienten mit Hyperkaliämie (Baseline-Durchschnittswert 5,6; Bereich 4,1–7,2 mmol/l) 48 Stunden lang dreimal täglich 10 g LOKELMA.
1 Stunde nach der ersten 10-g-LOKELMA-Dosis wurde eine Kaliumsenkung beobachtet. Die mittlere Dauer bis zur Normokaliämie betrug 2,2 Stunden, wobei 66% der Patienten die Normokaliämie nach 24 Stunden und 88% der Patienten nach 48 Stunden erreichten. Bei Patienten mit Serumkaliumwerten von < 5,5; 5,5–5,9 und ≥6 mmol/l bei der Baseline wurde der Kaliumspiegel im Serum auf jeweils 0,8; 1,2 bzw. 1,5 mmol/l gesenkt.
Patienten, die eine Normokaliämie erreichten (Kaliumwerte zwischen 3,5 und 5 mmol/l) wurden doppelt verblindet auf eine von drei LOKELMA-Dosen (5 g (n=45), 10 g (n=51) oder 15 g (n=56)) oder Placebo (n=85) einmal täglich für 28 Tage randomisiert (doppelt verblindete, randomisierte Absetzphase).
In den Gruppen mit 5 g, 10 g und 15 g LOKELMA einmal täglich wiesen von Studientag 8 bis 29 (dreiwöchige Periode) mehr Teilnehmer durchschnittliche Serumkaliumwerte < 5,1 mmol/l auf (jeweils 80%, 90% bzw. 94%) als bei Placebo (46%). Die mittlere Reduktion des Serumkaliums in den Patientengruppen unter Behandlung mit LOKELMA 5 g, 10 g und 15 g einmal täglich bzw. Placebo betrug 0,77 mmol/l; 1,10 mmol/l; 1,19 mmol/l bzw. 0,44 mmol/l, und der Anteil von Teilnehmern, die eine Normokaliämie beibehielten, betrug 71%, 76%, 85% bzw. 48%.
Ergebnisse der Erhaltungsphase unter LOKELMA-Titration (unverblindet): 123 Patienten wurden in die 11-monatige unverblindete Phase aufgenommen. Der Anteil von Teilnehmern mit einem durchschnittlichen Serumkaliumspiegel < 5,1 mmol/l betrug 88%. Der durchschnittliche Serumkaliumspiegel betrug 4,66 mmol/l und der Anteil von Serumkalium-Werten von unter 3,5 mmol/l betrug weniger als 1%. Bei 77% lag der Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und 5,1 mmol/l oder bei 93% zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l, unabhängig von anderen Faktoren, die das Serumkalium beeinflussen könnten. Die Behandlung wurde am Tag des Austritts aus der Studie abgesetzt (Tag 365).
Kaplan-Meier-Schätzungen des Zeitraums bis zum Rezidiv in der Erhaltungsphase zeigten eine Dosisabhängigkeit bei der 5-g-Dosis für den Zeitraum bis zum Rezidiv im Bereich von durchschnittlich 4 bis 21 Tagen, abhängig von Serumkaliumspiegeln bei Baseline. Das Serumkalium sollte in regelmäßigen Abständen überwacht und die LOKELMA-Dosis wie in Abschnitt Dosierung/Anwendung beschrieben titriert werden.
Abbildung 1: zeigt die durchschnittlichen Serumkaliumspiegel in der Korrektur- und Erhaltungsphase der Studie.
Studie an Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Hyperkaliämie
Es handelte sich um eine doppelblinde, placebokontrollierte Dosis-Eskalationsstudie an 90 Patienten (60 LOKELMA-Patienten, 30 Kontroll-Patienten) mit einem eGFR-Ausgangswert zwischen 30-60 ml/min/1,73 m2 und Hyperkaliämie (Kaliumwert im Serum bei Baseline 5,2 mmol/l, Bereich 4,6–6 mmol/l). Die Patienten wurden für zwei bis vier Tage auf LOKELMA in ansteigender Dosis (0,3 g, 3 g und 10 g) oder Placebo zur dreimal täglichen Einnahme mit einer Mahlzeit randomisiert.
Primärer Endpunkt war die Rate der Veränderung des Serumkaliumwerts des Ausgangswert während der ersten 2 Tage der Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der 3- und 10-g-Dosis LOKELMA im Vergleich zu Placebo erreicht. LOKELMA in der Dosierung von 10 g und 3 g führte zu einer mittleren maximalen Verringerung von jeweils 0,92 mmol/l bzw. 0,43 mmol/l. Im 24-Stunden-Sammelurin zeigte sich eine Verringerung der Kaliumausscheidung im Urin im Vergleich zum Ausgangswert mit LOKELMA um 15,8 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg um 8,9 mmol/24 Std. (p < 0,001). Die Natriumausscheidung war im Vergleich zu Placebo unverändert (10 g, Anstieg um 25,4 mmol/24 Std. im Vergleich zu Placebo mit einem Anstieg um 36,9 mmol/24 Std. [NS]).
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie an Patienten unter chronischer Hämodialyse
In dieser Studie wurden 196 Patienten (mittleres Alter 58 Jahre, Bereich 20 bis 86 Jahre) mit terminaler Niereninsuffizienz für die einmal tägliche Gabe von 5 g LOKELMA oder Placebo an Tagen ohne Dialyse randomisiert, die seit mindestens 3 Monaten eine stabile Dialyse erhielten und eine persistierende prädialytische Hyperkaliämie hatten. Bei der Randomisierung betrugen die mittleren Kaliumspiegel 5,8 mmol/l (Bereich 4,2-7,3 mmol/l) in der LOKELMA-Gruppe und 5,9 mmol/l (Bereich 4,2-7,3 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Um einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l während der Dosisanpassungsphase (initial 4 Wochen) zu erreichen, konnte die Dosis wöchentlich in 5-g-Schritten bis auf 15 g einmal täglich auf Basis der prädialytischen Kaliummessung nach dem LIDI angepasst werden. Die Dosis, die am Ende der Dosisanpassungsphase erreicht war, wurde über die gesamte nachfolgende 4-wöchige Evaluationsphase beibehalten. Am Ende der Dosisanpassungsphase erhielten 37%, 43% bzw. 19% der Patienten LOKELMA 5 g, 10 g bzw. 15 g. Der Anteil der ansprechenden Patienten wurde definiert als die Patienten, die einen prädialytischen Serumkaliumspiegel zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l während mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nach dem LIDI beibehielten und die keine Rescue-Therapie während der Evaluationsphase erhalten hatten. Er betrug 41% in der LOKELMA-Gruppe und 1% in der Placebo-Gruppe (p < 0,001) (siehe Abbildung 2).
In post-hoc-Analysen war die Häufigkeit des Auftretens von Serumkaliumwerten zwischen 4,0 und 5,0 mmol/l nach dem LIDI während der Evaluationsphase höher in der LOKELMA-Gruppe. 24% der Patienten in der LOKELMA-Gruppe waren bei allen 4 Untersuchungen innerhalb dieses Bereiches und niemand in der Placebo-Gruppe. Die post-hoc Analyse zeigte, dass der Patientenanteil, der einen Serumkaliumspiegel zwischen 3,5 und 5,5 mmol/l an mindestens 3 von 4 Dialysebehandlungen nach dem LIDI während der Evaluationsphase aufwies, 70% in der LOKELMA-Gruppe und 21% in der Placebo-Gruppe betrug.
Bei Behandlungsende betrug der mittlere postdialytische Serumkaliumspiegel 3,6 mmol/l (Bereich 2,6-5,7 mmol/l) in der LOKELMA-Gruppe und 3,9 mmol/l (Bereich 2,2-7,3 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Es gab keine Unterschiede zwischen der LOKELMA- und Placebo-Gruppe in Bezug auf interdialytische Gewichtszunahme (interdialytic weight gain, IDWG). Die IDWG wurde definiert als prädialytisches Gewicht minus des postdialytischen Gewichtes bei der vorhergegangenen Dialysesitzung, gemessen nach dem LIDI.
Abbildung 2: Mittlerer prädialytischer Serumkaliumspiegel im Zeitverlauf bei Patienten unter chronischer Hämodialyse
F/U – follow-up period (Nachbeobachtungsphase)
Die dargestellten Fehlerbalken entsprechen den 95%-Konfidenzintervallen.
n = Anzahl Patienten mit nicht-fehlenden Kaliummessungen bei der jeweiligen Untersuchung.
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, dreimonatige Kaliumreduktionsinitiative mit Parallelgruppen zur Optimierung der RAAS-Inhibitionstherapie bei Herzinsuffizienz (PRIORITIZE HF)
In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde untersucht, ob ein Behandlungsregime mit LOKELMA eine Hochtitration der Therapien mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auf Zieldosen nach 3 Monaten vs. Placebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Hyperkaliämie oder hohem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie erlauben würde. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten in den folgenden 4 Kategorien nach 3 Monaten: keine Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren)/Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB)/Angiotensin-Rezeptorblocker/Neprolysin-Inhibitoren (ARNI) oder in weniger als der Zieldosis und kein Mineralkortikoid-Rezeptorantagonist (MRA); ACE-Inhibitor/ARB/ARNI in der Zieldosis und kein MRA; MRA in weniger als der Zieldosis; MRA in der Zieldosis.
Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse II–IV gemäss der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) und LVEF ≤40%, eGFR 20–59 ml/min/1,73 m² und Serumkalium 4,0–5,5 mmol/l wurden für die Behandlung mit LOKELMA oder Placebo (im Verhältnis 1:1) über 3 Monate randomisiert. Eine Hochtitration der RAAS-Inhibitoren auf die in den Leitlinien empfohlenen Dosen wurde zwar unterstützt, aber nicht vorgeschrieben, und parallel dazu wurden Dosistitrationen von LOKELMA oder Placebo durchgeführt, um eine Hyperkaliämie zu vermeiden.
Die Studie wurde während der Covid-19-Pandemie aufgrund von Rekrutierungsproblemen und der Schwierigkeit, eine adäquate Sicherheitsüberwachung sicherzustellen, da die Patienten nicht zu den Studienvisiten und den Visiten für die Laborkontrollen erscheinen konnten, vorzeitig beendet. Dies führte dazu, dass anstatt der geplanten 280 Patienten nur 182 Patienten randomisiert wurden. Die vorzeitige Beendigung der Studie schliesst sichere Schlussfolgerungen über die primären und andere Wirksamkeitsendpunkte aus.
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zum Management von Hyperkaliämie bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion unter Behandlung mit Spironolacton (REALIZE-K)
In dieser prospektiven, doppelblinden, randomisierten Phase-IV-Absetzstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von LOKELMA bei der Optimierung der Therapie mit Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion untersucht. Primärer Endpunkt war das Erreichen eines optimalen Ansprechens, definiert als Serumkaliumspiegel im Normalbereich (3,5–5,0 mEq/ml) unter einer Spironolacton-Dosis von ≥25 mg/täglich ohne die Notwendigkeit einer Rescue-Therapie aufgrund einer Hyperkaliämie.
In diese Studie wurden Erwachsene mit gesicherter Herzinsuffizienz-Diagnose (seit ≥3 Monaten, linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40%) mit Symptomen der Klasse II–IV gemäss New York Heart Association (NYHA) aufgenommen, die mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACE-Inhibitor)/Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB)/Angiotensin-Rezeptorblocker/Neprolysin-Inhibitor (ARNI) und einem Betarezeptorenblocker (sofern nicht kontraindiziert) in stabiler Dosis seit ≥4 Wochen behandelt wurden. Die Teilnahme war sowohl Patienten erlaubt, die mit keinem Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) behandelt wurden, als auch Patienten, die Spironolacton oder Eplerenon in einer Dosis von < 25 mg einmal täglich erhielten.
Die Patienten wurden gescreent und traten in eine offene Vorlaufphase mit zwei Kohorten ein. Kohorte 1 umfasste Patienten mit nachgewiesener prävalenter Hyperkaliämie (definiert als Serum-K+ 5,1–5,9 mEq/l) und eGFR ≥30 ml/min/1,73 m². Die Patienten in dieser Kohorte erhielten LOKELMA zur Korrektur der Kaliumkonzentration in den Normalbereich, und anschliessend wurde die Therapie mit Spironolacton eingeleitet oder prüfplangemäss hochtitriert. Kohorte 2 umfasste Patienten mit hohem Risiko für eine Hyperkaliämie (definiert als ein Serumkaliumspiegel von > 5,0 mEq/l in den letzten 36 Monaten und eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² ODER ein Serumkaliumspiegel von 4,5–5,0 mEq/l bei eGFR 30–60 ml/min/1,73 m² ODER ein Serumkaliumspiegel von 4,5–5,0 mEq/l und ein Alter von > 75 Jahren). Bei diesen Patienten wurde die Therapie mit Spironolacton eingeleitet oder hochtitriert bis zur Zieldosis; diejenigen Patienten, die eine Hyperkaliämie entwickelten, erhielten LOKELMA zur Korrektur des Kaliumspiegels in den Normalbereich, während Patienten, die innerhalb von 4 Wochen keine Hyperkaliämie entwickelten, aus der Studie ausschieden.
In dieser Studie führte die Anwendung von LOKELMA häufiger zu einem optimalen Ansprechen bezüglich des primären Endpunkts als Placebo (OR 4,45 [95%-KI 2,89–6,86], p < 0,001, geschätzte prozentuale Anteile 71% vs. 36%). LOKELMA verbesserte auch die sekundären Endpunkte verglichen mit Placebo: das Eintreten einer Normokaliämie unter der randomisierten Dosis von Spironolacton und ohne Rescue-Therapie aufgrund einer Hyperkaliämie (OR 4,58 [95%-KI 2,78–7,55], p < 0,001; geschätzte prozentuale Anteile 58% vs. 23%); das Erreichen einer Spironolacton-Dosis von ≥25 mg/täglich (OR 4,33 [95%-KI 2,50–7,52], p < 0,001; geschätzte prozentuale Anteile 81% vs. 50%); die Zeit bis zur ersten Hyperkaliämie-Episode (Serum-K+ > 5,0 mEq/l) (HR 0,51 [95%-KI 0,37–0,71], p < 0,001) und die Zeit bis zur ersten Verringerung der Spironolacton-Dosis bzw. bis zum Absetzen von Spironolacton aufgrund einer Hyperkaliämie (HR 0,37 [95%-KI 0,17–0,73], p = 0,006).
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirkung von LOKELMA auf die Progression der chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit CKD und Hyperkaliämie oder erhöhtem Risiko für eine Hyperkaliämie (STABILIZE-CKD)
In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Absetzstudie mit Parallelgruppen wurde untersucht, ob LOKELMA zusätzlich zur Therapie mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor (ACE-Inhibitor)/Angiotensin-Rezeptorblocker (ARB) dem Placebo überlegen ist in Bezug auf die Verlangsamung der CKD-Progression bei Patienten mit Hyperkaliämie oder erhöhtem Risiko für eine Hyperkaliämie. Co-primäre Endpunkte waren der eGFR-Gesamtabfall (von der Randomisierung bis zum Behandlungsende) und der chronische eGFR-Abfall (ab 12 Wochen nach der Randomisierung bis zum Behandlungsende).
In die Studie wurden Patienten mit eGFR 25–59 ml/min/1,73 m², uACR 200–5000 mg/g und Hyperkaliämie (Serumkaliumspiegel [sK+] > 5,0 bis ≤6,5 mmol/l) unter adäquater/eingeschränkter ACE-Inhibitor-/ARB-Therapie oder Normokaliämie unter eingeschränkter ACE-Inhibitor-/ARB-Therapie aufgenommen. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV zum Zeitpunkt des Screenings oder schwerer oder symptomatischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Die Studie wurde aufgrund von Rekrutierungsproblemen vorzeitig beendet, was zu einer reduzierten Stichprobengrösse von 760 randomisierten Patienten anstatt der geplanten 1360 Patienten und zu einer verkürzten Nachbeobachtungsdauer nach der Randomisierung (~8–9 Monate [Median] anstatt der geplanten 24 Monate) führte. Die vorzeitige Beendigung der Studie schliesst sichere Schlussfolgerungen über die primären und andere Wirksamkeitsendpunkte aus.
Langzeitdaten
Zweiphasige, multizentrische, unverblindete Multidosis-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit
Die Langzeitwirkungen (bis zu 12 Monate) von LOKELMA wurden in dieser Studie mit 751 Patienten mit Hyperkaliämie (Durchschnitt 5,59 mmol/l bei Baseline; Bereich 4,3-7,6 mmol/l) beurteilt. Komorbiditäten umfassten chronische Nierenerkrankung (65%), Diabetes mellitus (64%), Herzinsuffizienz (15%) und Hypertonie (83%). Die Anwendung von Diuretika und RAAS-Inhibitoren wurde bei 51% bzw. 70% der Patienten berichtet. Während der Korrekturphase wurden 10 g LOKELMA dreimal täglich über mindestens 24 Stunden und bis zu 72 Stunden verabreicht.
Patienten, die innerhalb von 72 Stunden eine Normokaliämie erreichten (3,5-5,0 mmol/l einschließlich) wurden in die Erhaltungsphase der Studie aufgenommen. In der Erhaltungsphase erhielten alle Patienten LOKELMA mit einer Anfangsdosis von 5 g einmal täglich. Je nach Titrationsregime konnte diese schrittweise um 5 g einmal täglich (bis zu einer Maximaldosis von 15 g einmal täglich) erhöht oder reduziert werden (bis zu einem Minimum von 5 g einmal jeden zweiten Tag).
Eine Normokaliämie wurde bei 494/748 (66%), 563/748 (75%) und 583/748 (78%) der Patienten nach 24, 48 bzw. 72 Stunden Dosierung während der Korrekturphase erreicht. Die durchschnittliche Reduzierung des Serumkaliumspiegels betrug 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l und 1,10 mmol/l nach 24 (n=748), 48 (n=104) bzw. 72 (n=28) Stunden. Die Normokaliämie war abhängig von der Kaliumkonzentration bei der Baseline, wobei die Patienten mit der höchsten Serumkaliumkonzentration bei der Baseline die deutlichste Abnahme nach Beginn der Studienmedikation erreichten. Sie wiesen aber auch den geringsten Anteil an Patienten auf, die eine Normokaliämie erreichten. Einhundertsechsundzwanzig Patienten hatten bei der Baseline einen Serumkaliumwert von ≥6,0 mmol/l (mittlerer Baseline-Kaliumwert 6,28 mmol/l). Am Ende der Korrekturphase betrug bei diesen Patienten die mittlere Reduktion 1,37 mmol/l.
Tabelle 4: Korrekturphase (Studie 4): Anteil an Patienten mit Serumkaliumkonzentrationen von 3,5 bis einschließlich 5,0 mmol/l oder von 3,5 bis einschließlich 5,5 mmol/l am Studientag der Korrekturphase
ITT-Population
LOKELMA 10 g dreimal
täglich (N=749)
Korrekturphase Serumkalium 3,5 bis Serumkalium 3,5 bis
(correction phase, 5,0 mmol/l, einschli 5,5 mmol/l, einschli
CP) esslich esslich
n/N Anteil 95%-KI n/N Anteil 95%-KI
CP nach 24 hours 494/748 0,660 0,625; 0,694 692/748 0,925 0,904; 0.943
CP nach 48 hours 563/748 0,753 0,720; 0,783 732/748 0,979 0,965; 0,988
CP nach 72 hours/
CP zuletzt 583/748 0,779 0,748; 0,809 738/748 0,987 0,976; 0,994
Hinweis: Bei einem Patienten wurde der Wert nach der letzten Dosierung später als 1 Tag nach der letzten Dosierung ermittelt. Deshalb war der Patient für die Korrekturphasen-ITT-Population geeignet; allerdings wurde der Zeitpunkt von der Analyse ausgenommen.
Eine Normokaliämie konnte, während die Patienten das Arzneimittel einnahmen, aufrechterhalten werden. Nach Absetzen stieg die mittlere Serumkaliumkonzentration jedoch wieder an. Unter den Patienten, die RAAS-Inhibitoren bei der Baseline anwendeten, setzten 89% die RAAS-Inhibitor- Therapie nicht ab, 74% konnten während der Erhaltungsphase dieselbe Dosis beibehalten. Von den Patienten, die bei der Baseline keine RAAS-Inhibitor-Therapie erhielten, konnten 14% eine solche Therapie beginnen. Während der Erhaltungsphase wurde bei 75,6% der Patienten trotz Anwendung von RAAS-Inhibitoren die Normokaliämie aufrechterhalten.
Abbildung 3: veranschaulicht die mittlere Serumkaliumkonzentration während der Korrektur- und Erhaltungsphase der Studie
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