Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tert-Butylamini perindoprilum/Amlodipinum (ut Amlodipini besilas)/Indapamidum.
Hilfsstoffe
Cellulosum microcristallinum (E460), Calcii hydrogenophosphas (E341), Ferri oxidum rubrum (E172), Carmellosum natricum conexum (E468), Silica colloidalis anhydrica (E551), Magnesii stearas (E470b).
Eine Tablette zu 4 mg/5 mg/1,25 mg enthält 0,63 mg Natrium.
Eine Tablette zu 4 mg/10 mg/1,25 mg enthält 1,26 mg Natrium.
Eine Tablette zu 8 mg/5 mg/2,5 mg enthält 1,26 mg Natrium.
Eine Tablette zu 8 mg/10 mg/2,5 mg enthält 1,26 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 4 mg/5 mg/1,25 mg
Eine Tablette enthält 4 mg Perindopriltertbutylamin (entsprechend 3,338 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.
Die runde Tablette ist dunkelrosa und marmoriert, mit Prägung "4 1.25 5" auf einer Seite.
Tabletten zu 4 mg/10 mg/1,25 mg
Eine Tablette enthält 4 mg Perindopriltertbutylamin (entsprechend 3,338 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 1,25 mg Indapamid.
Die runde Tablette ist hellrosa, mit Prägung "4 1.25 10" auf einer Seite.
Tabletten zu 8 mg/5 mg/2,5 mg
Eine Tablette enthält 8 mg Perindopriltertbutylamin (entsprechend 6,676 mg Perindopril), 5 mg Amlodipin (entsprechend 6,935 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.
Die runde Tablette ist rosa und marmoriert, mit Prägung "8 2.5 5" auf einer Seite.
Tabletten zu 8 mg/10 mg/2,5 mg
Eine Tablette enthält 8 mg Perindopriltertbutylamin (entsprechend 6,676 mg Perindopril), 10 mg Amlodipin (entsprechend 13,870 mg Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Indapamid.
Die runde Tablette ist dunkelrosa und marmoriert, mit Prägung "8 2.5 10" auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ist indiziert als Substitutionstherapie zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit gleichzeitig in denselben Dosierungen eingenommener Kombination von Perindopril/Indapamid und Amlodipin bereits eingestellt ist.

Dosierung/Anwendung

Eine Tablette Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva pro Tag als Einzeldosis, vorzugsweise morgens und vor der Mahlzeit einzunehmen.
Die Fixkombination ist als Initialbehandlung nicht geeignet.
Wenn eine Dosierungsänderung erforderlich ist, kann die Dosis von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva modifiziert oder eine individuelle Anpassung der freien Kombination in Betracht gezogen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" )
Bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kontraindiziert. Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz muss Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patienten noch keine Dosierungsempfehlungen für Amlodipin vorliegen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kann angewendet werden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, wird aber nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.
Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) sind Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert.
Die übliche medizinische Überwachung muss eine regelmässige Kontrolle von Kreatinin und Kalium beinhalten.
Ältere Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
Die Ausscheidung von Perindoprilat ist bei älteren Patienten verringert (siehe "Pharmakokinetik" ). Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Perindopril/Indapamid/Amlodipin
-Dialysepatienten.
-Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.
-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
-Moderate Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) für Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, welches Perindopril und Indapamid in Dosen von 8 mg respektive 2,5 mg enthält (Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg).
-Gleichzeitige Anwendung eines Aliskiren-haltigen Arzneimittels bei Patienten, die an Diabetes oder an Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m2) leiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Interaktionen" ).
-Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
-Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe "Interaktionen" ).
-Beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Perindopril
-Überempfindlichkeit gegenüber Perindopril oder einem anderen ACE-Hemmer,
-Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Einnahme eines ACE-Hemmers,
-Hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
-Schwangerschaft,
-Stillzeit.
Indapamid
-Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid oder anderen Sulfonamiden,
-Hepatische Enzephalopathie,
-Schwere Leberinsuffizienz,
-Hypokaliämie,
-Stillzeit (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
Amlodipin
-Überempfindlichkeit gegenüber Amlodipin oder Dihydropyridin-Derivaten,
-Schwere Hypotonie,
-Schock, einschliesslich kardiogener Schock,
-Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z.B. hochgradige Aortenstenose),
-Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva
-Überempfindlichkeit gegenüber einem der unter "Zusammensetzung" erwähnten Hilfsstoffe.
Alle Kontraindikationen für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Alle nachfolgend aufgeführten Warnhinweise für die Einzelkomponenten gelten auch für die Fixkombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva.
Besondere Warnhinweise
Lithium
Perindopril/Indapamid
Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Perindopril/Indapamid zusammen mit Lithium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Perindopril
Bei Patienten unter ACE-Hemmertherapie wurde über Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Komplikationsfaktoren kommt es selten zu einer Neutropenie. Perindopril muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagenen Gefässerkrankungen, bei solchen, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infekte, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Perindopril bei solchen Patienten angewendet wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Blutbildes (Leukozytenzahl) angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jedes Zeichen einer Infektion zu melden (z.B.: Halsschmerzen, Fieber).
Überempfindlichkeit/Angioödem
Perindopril
Selten wurde bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer, einschliesslich Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beobachtet. Dies kann zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril sofort abgesetzt werden und der Patient muss bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome unter Überwachung bleiben. Bei ausschliesslicher Lokalisation im Gesicht und auf den Lippen verschwindet das Ödem normalerweise ohne Behandlung; Antihistaminika können jedoch zur Linderung der Symptome angewendet werden. Angioödem in Verbindung mit laryngealem Ödem kann tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind, was eine Obstruktion der Atemwege zur Folge haben kann, muss unverzüglich eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese kann die subkutane Verabreichung einer Adrenalinlösung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) und/oder das Freimachen der Atemwege beinhalten.
Bei schwarzen Patienten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.
Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das unabhängig von der Einnahme eines ACE-Hemmers auftrat, können unter ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Angioödeme aufweisen (siehe "Kontraindikationen" ).
Selten sind bei Patienten, welche mit ACE-Hemmern behandelt werden, intestinale Angioödeme beobachtet worden. Bei diesen Patienten traten abdominale Schmerzen auf (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen ging kein faziales Angioödem voraus und die C-1 Esterasespiegel waren normal. Die Diagnose wurde durch Methoden wie Abdomen-CT, Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt. Die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinale Angioödeme müssen bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Abdominalschmerzen auftreten, in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Neprilysin-Hemmern (Neutrale Endopeptidase, NEP) (z.B. Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Beeinträchtigung der Atmung) führen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Vorsicht ist geboten, wenn bei einem Patienten, der bereits einen ACE-Hemmer einnimmt, eine Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Hemmern (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) eingeleitet wird. ACE-Hemmer – darunter Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden.
 
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva und der Einnahme der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der Einnahme der letzten Dosis von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung
Perindopril
Bei Patienten unter Therapie mit einem ACE-Hemmer wurden während der Desensibilisierungsbehandlung gegen Hymenopterengift (z.B.: Bienen, Wespen) einzelne Fälle von länger anhaltenden, lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. ACE-Hemmer müssen bei allergischen Patienten unter einer Desensibilisierungsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden und bei jenen, die eine Immuntherapie mit Hymenopterengift erhalten, ganz vermieden werden. Allerdings konnten diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl ACE-Hemmer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend während mindestens 24 Stunden vor einer solchen Therapie abgesetzt wurde.
Anaphylaktische Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese)
Perindopril
Selten erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen. Diese Reaktionen konnten durch vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmertherapie vor jeder Apherese vermieden werden.
Hämodialyse-Patienten
Perindopril
Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, welche eine Dialyse mit High-Flux-Membranen (z. B.: AN 69) erhielten und begleitend mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss der Gebrauch eines anderen Dialysemembran-Typs oder die Anwendung von antihypertensiven Mitteln einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumsalze
Perindopril
Die Kombination von Perindopril mit kaliumsparenden Diuretika oder mit Kaliumsalzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
Schwangerschaft
Perindopril
Während der Schwangerschaft darf nicht mit einer ACE-Hemmer-Behandlung begonnen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft besitzt. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
Doppelte Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Perindopril
Siehe "Interaktionen" .
Hepatische Enzephalopathie
Indapamid
Im Falle eines Leberschadens und insbesondere bei Elektrolyt-Ungleichgewicht können Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika eine hepatische Enzephalopathie auslösen, die zum hepatischen Koma führen kann. Wenn dies auftritt muss die Verabreichung von Diuretika unverzüglich abgebrochen werden.
Photosensibilität
Indapamid
Fälle von Photosensibilität durch Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika wurden gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn während der Behandlung eine Photosensibilitätsreaktion auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Gabe eines Diuretikums als unerlässlich erachtet wird, wird empfohlen, die der Sonne oder künstlichen UVA-Strahlung ausgesetzten Körperpartien zu schützen.
Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
Nierenfunktion
Perindopril/Indapamid
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist die Behandlung kontraindiziert.
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, wird aber bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min nicht empfohlen. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Einzelkomponenten empfohlen.
Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva, das Perindopril und Indapamid in einer Dosis von 8 mg respektive 2,5 mg enthält (z.B.: Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg und 8 mg/10 mg/2,5 mg), kontraindiziert.
Bei bestimmten hypertonen Patienten ohne vorbestehende offensichtliche Nierenschädigung, bei welchen Blutuntersuchungen eine funktionelle Niereninsuffizienz anzeigen, sollte die Behandlung unterbrochen und entweder mit niedriger Dosis oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.
Bei diesen Patienten sollte die übliche ärztliche Überwachung eine regelmässige Kreatinin- und Kaliumkontrolle beinhalten, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Niereninsuffizienz wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder einer zugrunde liegenden Nierenerkrankung mit Nierenarterienstenose beobachtet.
Die Anwendung des Arzneimittels wird bei einer bilateralen Nierenarterienstenose oder nur einer funktionierenden Niere generell nicht empfohlen.
Perindopril
Risiko einer arteriellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (in Fällen von Herzinsuffizienz, Wasser- und Elektrolytmangel, usw.):
Bei Patienten mit initial niedrigem Blutdruck, mit Nierenarterienstenose, mit kongestiver Herzinsuffizienz oder mit von Ödemen und Aszites begleiteter Zirrhose ist eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten, vor allem bei starkem Wasser- und Natriummangel (strikte kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung).
Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hemmer kann daher, insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Behandlungswochen, einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder einen Anstieg des Kreatininblutspiegels hervorrufen, der auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweist. Gelegentlich kann dies akut auftreten, jedoch selten und kann zu unterschiedlichen Zeitpunkten auftreten.
In diesen Fällen muss die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen könnte ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt bzw. einem zerebrovaskulären Ereignis führen.
Indapamid
Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika sind nur voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Kreatininblutspiegel tiefer als 25 mg/l, d.h. 220 µmol/l für Erwachsene).
Bei älteren Patienten soll der Kreatininwert im Blut in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Die Hypovolämie als Folge des Wasser- und Natriumverlusts durch das Diuretikum zu Beginn der Behandlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Dies kann zu einer Erhöhung der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut führen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine nachteiligen Konsequenzen, kann jedoch eine bereits bestehende Niereninsuffizienz verschlechtern.
Amlodipin
Amlodipin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz in normalen Dosierungen verabreicht werden. Die Unterschiede in den Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz.
Die Wirkung der Kombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wurde nicht bei Nierenfunktionsstörung getestet. Bei einer Niereninsuffizienz sollten für die Dosen von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva jene der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme beachtet werden.
Hypotonie und Wasser- und Natriummangel
Perindopril/Indapamid
Liegt ein vorbestehender Natriummangel vor, besteht das Risiko einer plötzlichen Hypotonie (insbesondere bei Patienten mit Nierenarterienstenose). Deshalb sollte eine systematische Untersuchung auf klinische Anzeichen eines Wasser- und Elektrolytmangels durchgeführt werden, welcher bei einer interkurrenten Episode von Durchfall oder Erbrechen auftreten kann. Bei solchen Patienten muss eine regelmässige Kontrolle der Plasmaelektrolyte erfolgen.
Eine ausgeprägte Hypotonie kann eine intravenöse Infusion von isotonischer Kochsalzlösung erforderlich machen.
Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Behandlung. Nach der Wiederherstellung eines zufriedenstellenden Blutvolumens und arteriellen Blutdrucks kann die Behandlung entweder mit reduzierter Dosierung oder mit nur einer der Komponenten wieder aufgenommen werden.
Indapamid
Jede Diuretikatherapie kann ein Absinken des Natriumspiegels hervorrufen, was möglicherweise schwerwiegende Folgen haben kann. Da das Absinken des Natriumspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmässige Überprüfung äusserst wichtig. Die Überprüfung muss bei älteren Patienten und bei Zirrhosepatienten häufiger erfolgen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Überdosierung" ).
Hyponatriämie begleitet mit Hypovolämie kann zu einer Dehydration und orthostatische Hypotonie führen. Gleichzeitiger Verlust von Chlor Ionen kann zu einer sekundäre metabolische kompensatorische Alkalose führen: die Inzidenz und der Schweregrad von diesem Ereignis sind niedrig.
Kaliumspiegel
Perindopril/Indapamid
Die Kombination von Indapamid mit Perindopril und Amlodipin kann das Auftreten einer Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei allen anderen antihypertensiven Arzneimitteln, welche ein Diuretikum beinhalten, muss eine regelmässige Überwachung der Kaliumblutspiegel erfolgen.
Perindopril
Erhöhungen des Kaliumblutspiegels wurden bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Perindopril, behandelt wurden. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie verursachen, weil sie die Freisetzung von Aldosteron hemmen. Die Wirkung ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in der Regel nicht signifikant. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitiger Gebrauch von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Serumkaliums hervorrufen (z.B.: Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol ebenfalls bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und insbesondere Aldosteronantagonisten oder Angiotensinrezeptorantagonisten. Der Gebrauch von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumblutspiegels führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden, und der Kaliämiewert und die Nierenfunktion sollten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Arzneimittel unbedingt notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumblutspiegels angewendet werden (siehe "Interaktionen" ).
Indapamid
Kaliummangel mit Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika dar. Hypokaliämie kann Muskelstörungen verursachen. Es wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, hauptsächlich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko des Auftretens niedriger Kaliumspiegel (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Hochrisikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehrfacher Medikation, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität der Herzglykoside und das Risiko von Rhythmusstörungen.
Patienten mit einem langen QT-Intervall, sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ursprungs, gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Hypokaliämie wie auch Bradykardie wirken als begünstigende Faktoren für das Auftreten von schweren Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsade-depointes welche tödlich sein können.
In allen Fällen sind häufigere Untersuchungen der Kaliumspiegel erforderlich. Die erste Messung des Plasmakaliumspiegels muss während der ersten Woche nach Beginn der Behandlung stattfinden.
Sollte eine Hypokaliämie festgestellt werden, ist eine Korrektur erforderlich. Ist eine Hypokaliämie mit einer niedrigen Magnesium-Serumkonzentration assoziiert, kann sie therapierefraktär sein, falls die Magnesiumkonzentration nicht korrigiert wird.
Kalziumspiegel
Indapamid
Thiaziddiuretika und thiazidähnliche Diuretika können die Kalziumausscheidung im Harn vermindern und zu einem geringen und vorübergehenden Anstieg des Kalziumblutspiegels führen. Eine deutliche Hyperkalzämie kann in Verbindung mit einem undiagnostizierten Hyperparathyreoidismus stehen. In diesem Fall muss die Behandlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsenfunktion untersucht wird (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Magnesiumkonzentration im Plasma:
Es wurde nachgewiesen, dass Thiazid- und verwandte Diuretika, einschliesslich Indapamid, die urinäre Magnesiumausscheidung erhöhen, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
 
Renovaskuläre Hypertonie
Perindopril
Die adäquate Behandlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist die Revaskularisation.
Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie einer einzigen funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" ). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann selbst bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie mit geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Primärer Hyperaldosteronismus
Perindopril
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei derartigen Patienten nicht empfohlen.
Husten
Perindopril
Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde von trockenem Husten berichtet. Persistenz sowie Abklingen nach Beendigung der Behandlung ist für ihn charakteristisch. Eine iatrogene Ätiologie sollte im Falle dieses Symptoms in Betracht gezogen werden. Wenn die Verschreibung eines ACE-Hemmers weiterhin bevorzugt wird, kann die Fortsetzung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Atherosklerose
Perindopril
Das Risiko einer Hypotonie besteht bei allen Patienten, jedoch ist bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebraler Durchblutungsstörung besondere Vorsicht geboten, indem die Behandlung mit einer niedrigen Dosis begonnen wird.
Hypertensive Krise
Amlodipin
Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise wurden nicht bestätigt.
Herzinsuffizienz
Amlodipin
Patienten mit Herzinsuffizienz müssen mit Vorsicht behandelt werden.
In einer placebokontrollierten Langzeitstudie an Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war die Inzidenz von Lungenödemen in der Amlodipingruppe höher als in der Placebogruppe. Kalziumantagonisten, darunter auch Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.
Aorta- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Perindopril
ACE-Hemmer müssen bei Patienten mit einer Obstruktion des linksventrikulären Auswurfsystems vorsichtig angewendet werden.
Sonstige Risikopopulationen
Perindopril
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) oder bei insulinabhängigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämie-Tendenz), muss der Behandlungsbeginn unter medizinischer Überwachung und mit reduzierter Anfangsdosis erfolgen. Bei Bluthochdruckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Behandlung mit Betablockern nicht unterbrochen werden: Der ACE-Hemmer wird dem Betablocker hinzugefügt.
Diabetiker
Perindopril
Die Blutzuckerspiegel müssen bei Diabetikern unter Behandlung mit oralen antidiabetischen Medikamenten oder Insulin streng überwacht werden, insbesondere während des ersten Monats der ACE-Hemmer-Behandlung.
Indapamid
Bei Diabetikern ist die Überwachung des Blutzuckerspiegels wichtig, vor allem bei einer Hypokaliämie.
Ethnische Unterschiede
Perindopril
Wie andere ACE-Hemmer ist Perindopril offensichtlich weniger antihypertensiv wirksam bei schwarzen Patienten als bei anderen Patienten, möglicherweise aufgrund einer höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel in der schwarzen Population.
Chirurgischer Eingriff/Anästhesie
Perindopril
ACE-Hemmer können im Falle einer Anästhesie eine Hypotonie hervorrufen, besonders wenn das verabreichte Anästhetikum ein Wirkstoff mit hypotensivem Potenzial ist.
Es wird deshalb empfohlen, die Behandlung mit langwirkenden ACE-Hemmern wie Perindopril wenn möglich einen Tag vor der Operation abzusetzen.
Leberinsuffizienz
Perindopril
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter hepatischer Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hemmertherapie eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme zeigen, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine geeignete medizinische Überwachung muss eingeleitet werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Amlodipin
Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosierungsempfehlungen liegen jedoch nicht vor. Deshalb sollte Amlodipin zu Beginn in der niedrigsten wirksamen Dosis und sowohl bei Behandlungsbeginn als auch bei Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz können eine langsame Dosissteigerung und sorgfältige Überwachung notwendig sein.
Die Wirkung der Kombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wurde nicht bei Leberfunktionsstörung getestet. Unter Berücksichtigung der Wirkung jeder einzelnen Komponente dieser Kombination ist Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert und muss bei der Behandlung von Patienten mit leichter bis moderater Leberinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.
Harnsäure
Indapamid
Die Tendenz zu Gichtanfällen kann bei hyperurikämischen Patienten erhöht sein.
Ältere Patienten
Perindopril/Amlodipin
Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel müssen vor Behandlungsbeginn überprüft werden. Die Initialdosis wird anschliessend entsprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Wasser- und Elektrolytmangel, um das plötzliche Auftreten einer Hypotonie zu vermeiden.
Bei älteren Patienten sollte eine Erhöhung der Amlodipindosis mit Vorsicht erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
Sportler
Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff (Indapamid) enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Testergebnissen führen kann.
Aderhaut-Erguss, akute Myopie und akutes sekundäres Winkelschlussglaukom
Sulfonamide oder Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion verursachen, die zu einem Aderhaut-Erguss mit Gesichtsfelddefekt, vorübergehender Kurzsichtigkeit und einem akuten sekundären Winkelblockglaukom führen kann. Die Symptome umfassen einen akuten Beginn einer verminderten Sehschärfe oder von Augenschmerzen und treten in der Regel innerhalb von Stunden bis wenigen Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Ein unbehandeltes akutes Winkelblockglaukom kann zu einem dauerhaften Sehverlust führen. Der erste Schritt besteht darin, die Behandlung so schnell wie möglich abzubrechen. Eine sofortige medikamentöse Behandlung oder Operation kann erforderlich sein, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Winkelblockglaukoms kann eine Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin in der Anamnese gehören.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Interaktionen

Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Obwohl der Kaliämiewert im Allgemeinen innerhalb der normalen Grenzen bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), wobei Trimethoprim bekanntermassen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht erfolgen und von einer häufigen Überwachung des Blutkaliumspiegels begleitet werden.
 
Gleichzeitiger Gebrauch ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" )

Komponente            Produkt, für welches  Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
                       eine Interaktion     
                      bekannt ist           
Perindopril           Aliskiren             Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz
                                            besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung
                                            der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und
                                            erhöhter Mortalität.
                      Behandlung mittels    Wegen des Risikos für anaphylaktoide Reaktionen sind
                      extrakorporellem      Behandlungen mittels extrakorporellem Kreislauf
                      Kreislauf             kontraindiziert, die einen Kontakt mit negativ
                                            geladenen Oberflächen mit sich bringen, z.B. Dialyse
                                            oder Hämofiltration mit bestimmten Membranen hoher
                                            Permeabilität (beispielsweise Polyacrylnitril-Membranen)
                                            , ebenso die Apherese von Lipoproteinen geringer Dichte
                                            mit Dextransulfat (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn
                                            diese Art von Behandlung erforderlich ist, sollte man
                                            die Verwendung eines anderen Dialyse-Membrantyps oder
                                            eine andere Klasse antihypertensiver Medikamente in
                                            Betracht ziehen.

 
Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Komponente            Produkt, für welches  Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
                       eine Interaktion     
                      bekannt ist           
Perindopril /         Lithium               Reversible Erhöhungen von Serum-Lithiumkonzentrationen
Indapamid                                   und Lithiumtoxizität wurden bei gleichzeitiger
                                            Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern beobachtet. Die
                                            Einnahme von Perindopril in Kombination mit Indapamid
                                            und mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die
                                            Kombination jedoch als notwendig erweist, sollte der
                                            Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe
                                            "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Perindopril           Behandlung mit        Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
                      ACE-Hemmern in        (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige
                      Kombination mit       Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antag
                      ARA-II oder Aliskire  onisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie,
                      n                     Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion
                                            (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht.
                                            Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige
                                            Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antag
                                            onisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
                                            Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut
                                            notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht
                                            eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger
                                            Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und
                                            Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und
                                            Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei
                                            Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht
                                            gleichzeitig angewendet werden.
                      Estramustin           Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten
                                            unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.
                      Kaliumsparende        Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem
                      Medikamente (Triamte  bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive
                      ren, Amilorid, …),    hyperkaliämische Wirkung). Von einer Kombination von
                      Kaliumsalze           Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln wird
                                            abgeraten. Wenn dennoch eine Begleittherapie angezeigt
                                            ist, sollte sie mit Vorsicht und häufigen Messungen der
                                            Kaliumspiegel angewendet werden. Zur Anwendung von
                                            Spironolacton bei Herzinsuffizienz, siehe "Folgende
                                            Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen" .
Amlodipin             Dantrolen (Infusion)  Im Tiermodell wurden nach Verabreichung von Verapamil
                                            und von intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern
                                            und kardiovaskulärer Kollaps in Verbindung mit
                                            Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des
                                            Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, bei Patienten, die
                                            anfällig für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen
                                            einer malignen Hyperthermie in Behandlung sind, die
                                            gleichzeitige Gabe von Kalziumkanalblockern wie
                                            Amlodipin zu vermeiden.
Grapefruit oder       Bei einigen Patiente
Grapefruitsaft        n kann die Bioverfüg
                      barkeit erhöht
                      sein, was zu einer
                      Verstärkung der
                      blutdrucksenkenden
                      Wirkung führen kann.
mTOR-Inhibitoren      Die mTOR-Hemmer
(z.B. Sirolimus,      sind Substrate von
Everolimus, Temsirol  CYP3A4. Amlodipin
imus)                 ist ein schwacher
                      CYP3A4-Inhibitor.
                      Bei gleichzeitiger
                      Verabreichung kann
                      Amlodipin die
                      Exposition gegenüber
                       mTOR-Inhibitoren
                      erhöhen.

 
Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmassnahmen:

Komponente            Bekannte Interaktion mit           Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
                      folgendem Produkt                  
Perindopril /         Baclofen                           Verstärkung der antihypertensiven Wirkung.
Indapamid                                                Überwachung des arteriellen Blutdrucks und
                                                         wenn nötig Anpassung der Dosis des
                                                         Antihypertensivums.
Nicht-steroidale      Wenn ACE-Hemmern gleichzeitig
entzündungshemmende   mit nicht-steroidalen
Arzneimittel (einsch  entzündungshemmenden
liesslich hochdosier  Medikamenten verabreicht werden
te Acetylsalicylsäur  (z.B. Acetylsalicylsäure in
e)                    entzündungshemmender Dosis,
                      COX-2 Hemmer und nicht-selektive
                      NSAR) kann eine Abschwächung des
                      antihypertensiven Effektes
                      auftreten. Die gleichzeitige
                      Anwendung von ACE-Hemmern und
                      NSAR kann das Risiko einer
                      Verschlechterung der
                      Nierenfunktion, einschliesslich
                      einer akuten Niereninsuffizienz,
                      erhöhen und zu einem Anstieg des
                      Kaliumblutspiegels führen, vor
                      allem bei Patienten mit bereits
                      bestehender Nierenfunktionsstörun
                      g. Diese Kombination sollte vor
                      allem bei älteren Patienten mit
                      Vorsicht verabreicht werden. Die
                      Patienten müssen adäquat
                      hydriert werden und eine
                      Kontrolle der Nierenfunktion
                      sollte zu Beginn der
                      Begleitbehandlung und danach
                      periodisch veranlasst werden.
Perindopril           Antidiabetika (Insulin, orale      Epidemiologische Studien lassen vermuten,
                      blutzuckersenkende Medikamente)    dass die gleichzeitige Behandlung mit
                                                         ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin,
                                                         orale blutzuckersenkende Medikamente) eine
                                                         gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko
                                                         einer Hypoglykämie verursachen kann.
                                                         Dieses Phänomen scheint während den ersten
                                                         Wochen einer Kombinationstherapie und bei
                                                         Patienten mit Nierenfunktionsstörung eher
                                                         aufzutreten.
                      Nicht-kaliumsparende Diuretika     Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie
                                                         , insbesondere bei solchen mit
                                                         Plasmavolumenverlust und/oder Salzmangel,
                                                         kann nach Therapiebeginn mit einem
                                                         ACE-Hemmer eine übermässige
                                                         Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche
                                                         hypotensive Effekte können reduziert
                                                         werden durch Absetzen des Diuretikums,
                                                         durch Volumenerhöhung oder Salzeinnahme
                                                         vor Therapiebeginn mit Perindopril in
                                                         niedrigen Dosierungen, die langsam
                                                         gesteigert werden. Wenn bei arterieller
                                                         Hypertonie eine vorangegangene
                                                         Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust
                                                         geführt hat, sollte das Diuretikum vor
                                                         Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt
                                                         werden; dann ggf. zusätzlich ein
                                                         nicht-kaliumsparendes Diuretikum anwenden
                                                         oder die ACE-Hemmer Therapie mit niedriger
                                                         Dosis beginnen und dann allmählich
                                                         gesteigert werden. Bei herzinsuffizienten
                                                         Patienten, die mit Diuretika behandelt
                                                         werden, sollte die Behandlung mit einem
                                                         ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis
                                                         begonnen werden, eventuell kann vorher die
                                                         Dosis des nicht-kaliumsparenden
                                                         Diuretikums reduziert werden. In jedem
                                                         Fall sollte die Nierenfunktion
                                                         (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen
                                                         einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht
                                                         werden.
                      Kaliumsparende Diuretika           Kombination von Eplerenon oder
                      (Eplerenon, Spironolacton)         Spironolacton bei einer Dosierung von 12,5
                                                         mg bis 50 mg täglich und niedrig dosierten
                                                         ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer
                                                         Herzinsuffizienz NYHA- Klasse II - IV mit
                                                         einer Ejektions-Fraktion von < 40% und
                                                         vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern
                                                         und Schleifendiuretika besteht das Risiko
                                                         für eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie,
                                                         insbesondere bei Nichtbeachten der
                                                         Verschreibungsempfehlungen für diese
                                                         Kombination. Vor Therapiebeginn mit dieser
                                                         Kombination sollen der Kaliumspiegel auf
                                                         Abwesenheit einer Hyperkaliämie und die
                                                         Nierenfunktion überprüft werden. Eine
                                                         engmaschige Überwachung der
                                                         Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird
                                                         im ersten Behandlungsmonat einmal
                                                         wöchentlich empfohlen, danach monatlich.
Indapamid             Torsades-de-pointes-induzierende   Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie
                      Arzneimittel                       sollte Indapamid mit Vorsicht verabreicht
                                                         werden, wenn es mit Torsades-de-pointes-ind
                                                         uzierenden Arzneimitteln kombiniert wird
                                                         wie: ·Antiarrhythmika der Klasse IA
                                                         (Quinidin, Hydroquinidin, Disopyramid) und
                                                         Antiarrhythmika der Klasse IC (Flecainid),
                                                         ·Antiarrhythmika der Klasse III
                                                         (Amiodaron, Dofetilid, Ibutilid,
                                                         Bretylium, Sotalol), ·Einige
                                                         Antipsychotika: ·Phenothiazine
                                                         (Chlorpromazin, Cyamemazin,
                                                         Levomepromazin, Thioridazin,
                                                         Trifluoperazin), ·Benzamiden (Amisulprid,
                                                         Sulpirid, Sultoprid, Tiaprid),
                                                         ·Butyrophenonen (Droperidol, Haloperidol),
                                                         ·anderen Antipsychotika (Pimozid);
                                                         ·Psychoanaleptika (Donepezil),
                                                         ·Antidepressiva (Citalopram,
                                                         Escitalopram), ·Antimikrobielle Mittel:
                                                         Fluorchinolone (Moxifloxacin,
                                                         Sparfloxacin, Ciprofloxacin), Makrolide
                                                         (Erythromycin IV, Clarithromycin),
                                                         Azol-Antimykotika (Fluconazol),
                                                         ·Schädlingsbekämpfungsmittel (Halofantrin,
                                                         Chloroquin, Pentamidin), ·Antihistaminika
                                                         (Mizolastin, Astemizol, Terfenadin),
                                                         ·Antiemetika (Ondansetron, Domperidon),
                                                         ·Antineoplastika und Immunmodulatoren
                                                         (Vandetanib, Oxaliplatin, Anagrelid),
                                                         ·Anästhetika (Propofol, Sevofluran),
                                                         ·anderen Substanzen wie Bepridil,
                                                         Cisaprid, Diphemanil, i.v.Vincamin,
                                                         Methadon, Papaverin, Cilostazol. Diese
                                                         Liste ist indikativ und nicht erschöpfend.
                                                         Prävention von niedrigen Kaliumspiegeln
                                                         und Korrektur falls notwendig: Beobachtung
                                                         des QT-Intervalls.
                      Amphotericin B (i.v.), Gluko-      Erhöhtes Risiko einer Hypokaliämie
                      und Mineralokortikoide             (additive Wirkung). Überwachung und wenn
                      (systemisch), Tetracosactid,       nötig Korrektur des Kaliumspiegels;
                      stimulierende Laxantien            besonders im Falle der Behandlung mit
                                                         herzwirksamen Gykosiden zu beachten.
                                                         Nicht-stimulierende Laxantien sollten
                                                         verwendet werden.
                      Herzwirksame Glykoside             Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
                                                         fördern die toxische Wirkung von
                                                         Digitalispräparaten. Es wird empfohlen,
                                                         den Kalium- und Magnesiumspiegel im Plasma
                                                         zu überwachen, ein EKG durchzuführen und
                                                         gegebenenfalls den Therapieansatz zu
                                                         überprüfen.
                      Allopurinol                        Die gleichzeitige Behandlung mit Indapamid
                                                         kann zu einem häufigeren Auftreten von
                                                         Hypersensibilitätsreaktionen durch
                                                         Allopurinol führen.
Amlodipin             CYP3A4-Induktoren                  Die gleichzeitige Gabe von
                                                         CYP3A4-Induktoren könnte eine Änderung des
                                                         Amlodipin-Plasmaspiegels zur Folge haben.
                                                         Infolgedessen soll während und nach der
                                                         kombinierten Verabreichung der Blutdruck
                                                         überwacht und eine Dosisanpassung in
                                                         Betracht gezogen werden, insbesondere mit
                                                         potenten CYP3A4-Induktoren (z.B.
                                                         Rifampicin und Johanniskraut [Hypericum
                                                         perforatum]).
                      CYP3A4-Inhibitoren                 Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin
                                                         und starken oder moderaten
                                                         CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren,
                                                         Azol-Antimykotika, Makroliden wie
                                                         Erythromycin oder Clarithromycin,
                                                         Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer
                                                         signifikanten Erhöhung der
                                                         Amlodipin-Plasmakonzentration führen. Die
                                                         klinischen Konsequenzen der veränderten
                                                         Pharmakokinetik können bei älteren
                                                         Patienten ausgeprägter sein. Daher können
                                                         eine klinische Überwachung und eine
                                                         Dosisanpassung notwendig werden. Es
                                                         besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei
                                                         Patienten, die Clarithromycin und
                                                         Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle
                                                         einer gleichzeitigen Verabreichung ist
                                                         eine sehr engmaschige Überwachung der
                                                         Patienten angezeigt.

 
 
Gleichzeitiger Gebrauch, welcher berücksichtigt werden soll:

Komponente            Bekannte Interaktion  Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
                       mit folgendem        
                      Produkt               
Perindopril /         Antidepressiva vom    Verstärkte antihypertensive Wirkung und erhöhtes Risiko
Indapamid / Amlodipi  Imipramin-Typ         einer orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).
n                     (trizyklische),       
                      Neuroleptika          
                      Andere Antihypertens  Die Anwendung von anderen antihypertensiven
                      iva                   Arzneimitteln könnte eine weitere Senkung des
                                            Blutdrucks bewirken.
                      Kortikoide, Tetracos  Verminderung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und
                      actid                 Wasserretention durch die Kortikoide).
Perindopril           Antihypertensiva      Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und
                      und Vasodilatatoren   anderen Nitroderivaten oder von anderen Vasodilatatoren
                                            kann den arteriellen Blutdruck vermindern.
                      Allopurinol, zytosta  Die gleichzeitige Verabreichung mit ACE-Hemmern kann zu
                      tische oder immunsup  einem erhöhten Risiko für eine Leukopenie führen.
                      pressive Wirkstoffe,  
                       Kortikosteroide      
                      (systemisch verabrei  
                      cht) oder Procainami  
                      d.                    
                      Anästhetika           ACE-Hemmern können die hypotensive Wirkung von
                                            bestimmten Anästhetika erhöhen.
                      Diuretika (Thiazid-   Eine vorherige Behandlung mit hochdosierten Diuretika
                      oder Schleifendiuret  kann zu einem Volumenmangel führen und bei
                      ika)                  Therapiebeginn mit Perindopril ein Hypotonierisiko
                                            bergen.
                      Sympathomimetika      Sympathomimetika können den antihypertensiven Effekt
                                            der ACE-Hemmer abschwächen.
                      Gold                  Bei Patienten, welche Goldinjektionen (Natrium
                                            Aurothiomalat) und gleichzeitig einen ACE-Hemmer
                                            (darunter auch Perindopril) erhielten, wurden selten
                                            nitritoide Reaktionen (Symptome wie Gesichtsrötung,
                                            Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) beobachtet.
Indapamid             Metformin             Metformin-bedingte Laktatazidose, ausgelöst durch eine
                                            mögliche funktionelle Niereninsuffizienz in
                                            Zusammenhang mit Diuretika, insbesondere mit
                                            Schleifendiuretika. Metformin darf nicht verwendet
                                            werden, wenn die Plasmakreatininspiegel bei Männern 15
                                            mg/l (135 µmol/l) und bei Frauen 12 mg/l (110 µmol/l)
                                            übersteigen.
                      Iodhaltige Kontrastm  In Fällen von durch Diuretika ausgelöster Dehydration
                      ittel                 besteht ein erhöhtes Risiko für eine akute
                                            Niereninsuffizienz, besonders bei Anwendung hoher Dosen
                                            iodhaltiger Kontrastmittel. Eine Rehydrierung vor
                                            Verabreichung des iodhaltigen Kontrastmittels wird
                                            empfohlen.
                      Kalzium (-salze)      Risiko einer Hyperkalzämie durch verminderte
                                            Kalziumausscheidung im Urin.
                      Ciclosporin           Risiko eines erhöhten Plasmakreatininspiegels ohne
                                            Änderung der Konzentration des zirkulierenden
                                            Ciclosporins, auch bei normalem Salz- und
                                            Wasserhaushalt.
Amlodipin             Atorvastatin,         In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin
                      Digoxin oder Warfari  keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von
                      n                     Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.
                      Tacrolimus            Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht
                                            ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von
                                            Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus
                                            müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten,
                                            die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel
                                            von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus
                                            bei Bedarf angepasst werden.
                      Ciclosporin           Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin
                                            und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen
                                            Populationen, ausser jener von nierentransplantierten
                                            Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass
                                            die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin
                                            einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin
                                            hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer
                                            durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei
                                            nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin
                                            sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht
                                            werden.
                      Simvastatin           Gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von
                                            10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führten, zu einer
                                            Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im
                                            Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die
                                            tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten,
                                            die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt
                                            werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Aufgrund des ACE-Hemmers ist die Anwendung dieser Kombination während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe "Kontraindikationen" ).
Schwangerschaft
Perindopril: Erstes Trimenon
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt werden und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Perindopril: Zweites und Drittes Trimenon
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen die Neugeborenen gründlich untersucht werden. Man sollte sich von einer ausreichenden Nierenfunktion überzeugen und den Kaliumblutspiegel und den Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden entsprechende Massnahmen ergriffen, wie beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Indapamid
Generell ist während der Schwangerschaft von einer Diuretikatherapie abzusehen und Diuretika sind unter keinen Umständen zur Behandlung physiologischer (und deshalb keiner Therapie bedürftigen) Schwangerschaftsödeme einzusetzen. Diuretika können nämlich eine fetoplazentäre Ischämie mit dem Risiko einer fetalen Hypotrophie herbeiführen.
Dennoch bleiben Diuretika in der Behandlung kardial, hepatisch und renal bedingter Ödeme bei schwangeren Frauen ein sehr wichtiges Element.
Eine verlängerte Exposition gegenüber Thiaziden im dritten Schwangerschaftstrimenons kann das mütterliche Plasmavolumen wie auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Daraus kann eine fetoplazentare Ischämie hervorgerufen werden und eine Verzögerung des intrauterinen Wachstums resultieren. Ausserdem wurden bei Neugeborenen vereinzelt Fälle von Hypoglykämie und Thrombozytopenie infolge einer geburtsnahen Exposition gemeldet.
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine teratogenen Wirkungen bewiesen, aber eine geringe Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Die Sicherheit der Anwendung von Amlodipin in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht erwiesen.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Perindopril
Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor. In tierexperimentellen Studien (Ratten) wurde das Auftreten von Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe "Präklinische Daten" ).
Indapamid
Indapamid wird mit der Muttermilch ausgeschieden. Es darf aus folgenden Gründen während der Stillzeit nicht angewendet werden:
· Verringerung oder auch Verhinderung der Milchsekretion
· unerwünschte Wirkungen, insbesondere biologischer Art (Kaliumspiegel)
· Zugehörigkeit zu den Sulfonamiden mit Risiko für Kernikterus beim Neugeborenen und Risiko für Allergie.
Amlodipin
Amlodipin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Der vom Säugling aufgenommene Anteil der mütterlichen Dosis wurde auf 3-7% Interquartilbereich und maximal 15% geschätzt. Die Wirkung von Amlodipin auf Säuglinge ist unbekannt.
Fertilität
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
Indapamid
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Indapamid keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
Amlodipin
Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Perindopril und Indapamid haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen aufgrund von niedrigem Blutdruck können bei manchen Patienten auftreten.
Amlodipin kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Falls die behandelten Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann Ihre Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein. Es wird deshalb Vorsicht empfohlen, besonders zu Therapiebeginn.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Perindopril, Indapamid und Amlodipin, separat angegeben, waren: Hypokaliämie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Parästhesie, Vertigo, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Diplopie, Tinnitus, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und damit verbundene Wirkungen), Husten, Dyspnoe, gastrointestinale Störungen (abdominale Schmerzen, Verstopfung, Durchfall, Geschmacksstörungen, Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen), Störungen der Darmpassage, Pruritus, Hautausschlag, makulopapulöse Eruption, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Asthenie, Ödem und Müdigkeit.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril, Indapamid oder Amlodipin beobachtet und sind in folgende Häufigkeitskategorien eingeteilt:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
 

Systemorganklasse     Unerwünschte Wirkung  Häufigkeit
gemäss MedDRA-Datenb  en                    
ank                                         
Perindopril           Indapamid             Amlodipin
Infektionen und       Rhinitis              Selten                -                     Gelegentlich
parasitäre Erkrankun                                                                    
gen                                                                                     
Erkrankungen des      Agranulozytose        Sehr selten           Sehr selten           -
Blutes und des        (siehe "Warnhinweise                                              
Lymphsystems           und Vorsichtsmassna                                              
                      hmen" )                                                           
Aplastische Anämie    -                     Sehr selten           -
Panzytopenie          Sehr selten           -                     -
Leukopenie (siehe     Sehr selten           Sehr selten           Sehr selten
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Neutropenie (siehe    Sehr selten           -                     -
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Hämolytische Anämie   Sehr selten           Sehr selten           -
Thrombozytopenie      Sehr selten           Sehr selten           Sehr selten
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Eosinophilie          Gelegentlich*         -                     -
Erkrankungen des      Überempfindlichkeit   -                     Gelegentlich          Sehr selten
Immunsystems                                                                            
Endokrine Erkrankung  Syndrome der inadäqu  Selten                -                     -
                      aten Sekretion des                                                
                      antidiuretischen                                                  
                      Hormons (SIADH)                                                   
Stoffwechsel- und     Hyperkaliämie, bei    Gelegentlich*         -                     -
Ernährungsstörungen   Absetzen der Therapi                                              
                      e reversibel (siehe                                               
                      "Warnhinweise und                                                 
                      Vorsichtsmassnahmen"                                              
                       )                                                                
Hyperglykämie         -                     -                     Sehr selten
Hyperkalzämie         -                     Sehr selten           -
Hypoglykämie (siehe   Gelegentlich*         -                     -
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 und "Interaktionen"                                              
 )                                                                
Hypokaliämie (siehe   -                     Häufig                -
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Hyponatriämie         Gelegentlich*         Gelegentlich*         -
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Hypochlorämie         -                     Selten                -
Hypomagnesiämie       -                     Selten                -
Psychiatrische        Schlaflosigkeit       -                     -                     Gelegentlich
Erkrankungen                                                                            
Stimmungsstörungen    Gelegentlich          -                     Gelegentlich
(einschliesslich                                                  
Angst)                                                            
Depression            Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Schlafstörungen       Gelegentlich          -                     -
Erkrankungen des      Schwindelgefühl       Häufig                -                     Häufig
Nervensystems                                                                           
Kopfschmerzen         Häufig                Selten                Häufig
Parästhesie           Häufig                Selten                Gelegentlich
Muskel-Hypertonie     -                     -                     Sehr selten
Periphere Neuropathi  -                     -                     Sehr selten
e                                                                 
Hypästhesie           -                     -                     Gelegentlich
Verwirrtheitszustand  Sehr selten           -                     Selten
Geschmacksstörungen   Häufig                -                     Gelegentlich
Tremor                -                     -                     Gelegentlich
Synkope               Gelegentlich*         Unbekannt             Gelegentlich
Schläfrigkeit         Gelegentlich*         -                     Häufig
Schlaganfall,         Sehr selten           -                     -
vermutlich sekundär                                               
nach exzessiver                                                   
Hypotonie bei                                                     
Hochrisikopatienten                                               
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Möglichkeit des       -                     Unbekannt             -
Auftretens einer                                                  
hepatischen Enzephal                                              
opathie im Fall                                                   
einer Leberinsuffizi                                              
enz (siehe "Kontrain                                              
dikationen" und                                                   
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Extrapyramidale       -                     -                     Nicht bekannt
Erkrankung (extrapyr                                              
amidales Syndrom)                                                 
Augenerkrankungen     Sehstörungen          Häufig                -                     Häufig
Akutes Winkelschluss  -                     Unbekannt*            -
glaukom                                                           
Aderhaut-Erguss       -                     Unbekannt*            -
Diplopie              -                     -                     Häufig
Myopie                -                     Unbekannt             -
Verschwommenes Sehen  -                     Unbekannt             -
Erkrankungen des      Tinnitus              Häufig                -                     Gelegentlich
Ohrs und des Labyrin                                                                    
ths                                                                                     
Vertigo               Häufig                Selten                -
Herzerkrankungen      Angina pectoris       Sehr selten           -                     -
Arrhythmie (einschli  Sehr selten           Sehr selten           Gelegentlich
esslich Bradykardie,                                              
 ventrikuläre                                                     
Tachykardie und                                                   
Vorhofflimmern)                                                   
Angina pectoris       Sehr selten           -                     -
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Myokardinfarkt,       Sehr selten           -                     Sehr selten
vermutlich sekundär                                               
nach exzessiver                                                   
Hypotonie bei                                                     
Hochrisikopatienten                                               
(siehe "Warnhinweise                                              
 und Vorsichtsmassna                                              
hmen" )                                                           
Palpitationen         Gelegentlich          -                     Häufig
Torsades de pointes   -                     Unbekannt             -
(potentiell tödlich)                                              
 (siehe "Warnhinweis                                              
e und Vorsichtsmassn                                              
ahmen" und "Interakt                                              
ionen" )                                                          
Tachykardie           Gelegentlich          -                     -
Gefässerkrankungen    Flush                 Selten                -                     Häufig
Hypotonie (und        Häufig                Sehr selten           Gelegentlich
damit verbundene                                                  
Wirkungen)                                                        
Vaskulitis            Gelegentlich          -                     Sehr selten
Raynaud-Phänomen      Unbekannt             -                     -
Erkrankungen der      Husten (siehe         Häufig                -                     Gelegentlich
Atemwege, des         "Warnhinweise und                                                 
Brustraums und        Vorsichtsmassnahmen"                                              
Mediastinums           )                                                                
Dyspnoe               Häufig                -                     Häufig
Bronchospasmus        Gelegentlich          -                     -
Eosinophile Pneumoni  Sehr selten           -                     -
e                                                                 
Erkrankungen des      Abdominale Schmerzen  Häufig                -                     Häufig
Gastrointestinaltrak                                                                    
ts                                                                                      
Verstopfung           Häufig                Selten                Häufig
Durchfall             Häufig                -                     Häufig
Dyspepsie             Häufig                -                     Häufig
Übelkeit              Häufig                Selten                Häufig
Erbrechen             Häufig                Gelegentlich          Gelegentlich
Mundtrockenheit       Gelegentlich          Selten                Gelegentlich
veränderte Stuhlgewo  -                     -                     Häufig
hnheiten                                                          
Gingiva-Hyperplasie   -                     -                     Sehr selten
Pankreatitis          Sehr selten           Sehr selten           Sehr selten
Gastritis             -                     -                     Sehr selten
Affektionen der       Hepatitis (siehe      Sehr selten           Unbekannt             Sehr selten
Leber- und Gallenbla  "Warnhinweise und                                                 
se                    Vorsichtsmassnahmen"                                              
                       )                                                                
Ikterus               -                     -                     Sehr selten
Abnormale Leberfunkt  -                     Sehr selten           -
ion                                                               
Erkrankungen der      Quincke-Ödem          -                     -                     Sehr selten
Haut und des Unterha                                                                    
utzellgewebes                                                                           
Pruritus              Häufig                -                     Gelegentlich
Hautausschlag         Häufig                -                     Gelegentlich
Makulopapulöse        -                     Häufig                -
Eruption                                                          
Urtikaria (siehe      Gelegentlich          Sehr selten           Gelegentlich
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Angioödem (siehe      Gelegentlich          Sehr selten           Sehr selten
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Alopezie              -                     -                     Gelegentlich
Purpura               -                     Gelegentlich          Gelegentlich
Hautverfärbungen      -                     -                     Gelegentlich
Vermehrtes Schwitzen  Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Exanthem              -                     -                     Gelegentlich
Erythema multiforme   Sehr selten           -                     Sehr selten
Stevens-Johnson-Synd  -                     Sehr selten           Sehr selten
rom                                                               
Exfoliative Dermatit  -                     -                     Sehr selten
is                                                                
Toxische epidermale   -                     Sehr selten           Nicht bekannt
Nekrolyse                                                         
Photosensibilitätsre  Gelegentlich*         Unbekannt (siehe      Gelegentlich
aktion                                      "Warnhinweise und     
                                            Vorsichtsmassnahmen"  
                                             )                    
Pemphigoid            Gelegentlich*         -                     -
Verschlimmerung der   Selten                -                     -
Psoriasis                                                         
Skelettmuskulatur-,   Muskelspasmen         Häufig                Unbekannt*            Häufig
Bindegewebs- und                                                                        
Knochenerkrankungen                                                                     
Gelenkschwellungen    -                     -                     Häufig
(Knöchelschwellungen                                              
)                                                                 
Arthralgie            Gelegentlich*         -                     Gelegentlich
Muskelschwäche        -                     Unbekannt*            -
Myalgie               Gelegentlich*         Unbekannt*            Gelegentlich
Rhabdomyolyse         -                     Unbekannt*            -
Rückenschmerzen       -                     -                     Gelegentlich
Möglichkeit der       -                     Unbekannt             -
Verschlechterung                                                  
eines vorbestehenden                                              
 Lupus erythematodes                                              
 dissiminatus                                                     
Erkrankungen der      Miktionsstörungen     -                     -                     Gelegentlich
Nieren und Harnwege                                                                     
Nykturie              -                     -                     Gelegentlich
Pollakisurie          -                     -                     Gelegentlich
Anurie/Oligurie       Selten                -                     -
Akute Niereninsuffiz  Selten                -                     -
ienz                                                              
Nierenfunktionsstöru  Gelegentlich          Sehr selten           -
ngen                                                              
Erkrankungen der      Erektile Dysfunktion  Gelegentlich          -                     Gelegentlich
Geschlechtsorgane                                                                       
und der Brustdrüse                                                                      
Gynäkomastie          -                     -                     Gelegentlich
Allgemeine Erkrankun  Asthenie              Häufig                -                     Häufig
gen und Beschwerden                                                                     
am Verabreichungsort                                                                    
Müdigkeit             -                     Selten                Häufig
Ödem                  -                     -                     Sehr häufig
Thoraxschmerzen       Gelegentlich*         -                     Gelegentlich
Schmerzen             -                     -                     Gelegentlich
Unwohlsein            Gelegentlich*         -                     Gelegentlich
peripheres Ödem       Gelegentlich*         -                     -
Fieber                Gelegentlich*         -                     -
Untersuchungen        Gewichtszunahme       -                     -                     Gelegentlich
Gewichtsabnahme       -                     -                     Gelegentlich
Bilirubin im Blut     Selten*               -                     -
erhöht                                                            
Leberenzymwerte       Selten                Unbekannt             Sehr selten
erhöht                                                            
Kreatinin im Blut     Gelegentlich*         -                     -
erhöht                                                            
QT-Intervall im EKG   -                     Unbekannt             -
verlängert (siehe                                                 
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 und "Interaktionen"                                              
 )                                                                
Blutharnstoff erhöht  Gelegentlich          -                     -
Blutzucker erhöht     -                     Unbekannt             -
Harnsäure im Blut     -                     Unbekannt             -
erhöht                                                            
Verminderung von      Sehr selten           -                     -
Hämoglobin und                                                    
Hämatokrit (siehe                                                 
"Warnhinweise und                                                 
Vorsichtsmassnahmen"                                              
 )                                                                
Verletzung, Vergiftu  Sturz                 Gelegentlich*         -                     -
ng und durch Eingrif                                                                    
fe bedingte Komplika                                                                    
tionen                                                                                  

 * Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
In Phase-II- und Phase-III-Studien, in denen Indapamid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen wurden, zeigte die Analyse der Kaliämie eine dosisabhängige Wirkung von Indapamid:
·Indapamid 1,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 10 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 4 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,23 mmol/l.
·Indapamid 2,5 mg: Nach 4 bis 6 Behandlungswochen beobachtete man bei 25 % der Patienten eine Kaliämie von < 3,4 mmol/l und bei 10 % der Patienten von < 3,2 mmol/l. Nach 12 Behandlungswochen betrug die mittlere Abnahme des Serumkaliums 0,41 mmol/l.
 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Anzeichen und Symptome
Bei einer Überdosierung der Kombination Perindopril/Indapamid ist die wahrscheinlichste unerwünschte Wirkung eine Hypotonie, die manchmal verbunden sein kann mit Übelkeit, Erbrechen, Krämpfen, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszuständen und Oligurie bis hin zu Anurie (hypovolämisch bedingt). Störungen des Elektrolythaushaltes (Hyponatriämie, Hypokaliämie) können auftreten.
Für Amlodipin sind die Erfahrungen hinsichtlich beabsichtigter Überdosierung beim Menschen begrenzt.
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflextachykardie führen kann. Es wurde über ausgeprägte und wahrscheinlich prolongierte systemische Hypotonie, die bis hin zu einem Schock mit Todesfolge führen kann, berichtet.
Selten wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem nach einer Überdosierung mit Amlodipin berichtet, das verzögert (24-48 Stunden nach Einnahme) auftreten kann und eine Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.
Behandlung
Die ersten Massnahmen umfassen eine rasche Entfernung des/der eingenommenen Produkte/s durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle und danach die Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts in einem dafür spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.
Eine starke Hypotonie kann behandelt werden, indem der Patient in Rückenlage gebracht und der Kopf tiefer gelagert wird. Wenn notwendig, soll eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung verabreicht oder eine andere Methode zur volämischen Expansion angewendet werden.
Perindoprilat, die aktive Form von Perindopril, ist dialysierbar (siehe "Pharmakokinetik" ).
Eine durch eine Amlodipinüberdosierung verursachte klinisch relevante Hypotonie erfordert aktive herz- und kreislaufstützende Massnahmen sowie eine engmaschige Überwachung der kardialen und respiratorischen Funktion, Hochlagerung der Arme und Beine und die Überwachung des Blutvolumens und der Urinausscheidung.
Zur Wiederherstellung von Gefässtonus und arteriellem Blutdruck kann ein Vasokonstriktor verwendet werden, sofern keine Kontraindikation für dessen Anwendung besteht. Intravenös verabreichtes Kalziumglukonat kann bei der Aufhebung der Effekte der Kalziumkanalblockade von Nutzen sein.
In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden verringerte die Gabe von Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorptionsrate von Amlodipin.
Da Amlodipin sehr stark an Proteine gebunden wird, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht erfolgversprechend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BX01
Pharmakotherapeutische Gruppe: Perindopril, Diuretika und Amlodipin
Wirkungsmechanismus
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ist eine Kombination aus drei Antihypertensiva mit sich ergänzenden Mechanismen zur Regulierung des arteriellen Blutdrucks bei Patienten mit Hypertonie. Perindopril ist ein ACE-Hemmer, Indapamid ein Chlorosulfamoyl-Diuretikum und Amlodipin ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Die pharmakologischen Eigenschaften von Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Komponenten bei separater Einnahme. Ausserdem erzeugt die Kombination von Perindopril/Indapamid eine additive Synergie des antihypertensiven Effekts der beiden Komponenten.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), welches Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasokonstriktorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, einer vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
Daraus resultiert:
eine Verminderung der Aldosteronsekretion
eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkopplung mehr ausübt
ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit bevorzugter Wirkung auf Muskel- und Nierengefässe, ohne dass bei chronischer Behandlung eine Wasser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie auftritt.
Die antihypertensive Wirkung von Perindopril tritt auch bei Patienten mit niedrigen oder normalen Reninkonzentrationen auf.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
Perindopril reduziert die Herzarbeit:
durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, wahrscheinlich verursacht durch eine Veränderung des Prostaglandin-Metabolismus: Verringerung der Vorlast
durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast
Studien, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt wurden, haben Folgendes gezeigt:
einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
eine Steigerung des Herzauswurfvolumens und eine Verbesserung des Herzindex
eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel
Auch die Belastungstests zeigten Verbesserungen.
Indapamid
Indapamid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit der Gruppe der Thiaziddiuretika verwandt. Indapamid hemmt die Natriumrückresorption im kortikalen Verdünnungssegment. Es erhöht die Ausscheidung von Natrium und Chloriden im Urin und in geringerem Umfang die Ausscheidung von Kalium und Magnesium, was zu einer verstärkten Diurese und einer antihypertensiven Wirkung führt.
Amlodipin
Amlodipin ist ein Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ, der den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefässmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Kalziumkanäle; Kalziumantagonist).
Pharmakodynamik
Perindopril
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie. Im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Die antihypertensive Wirkung erreicht 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme ihr Maximum und bleibt während mindestens 24 Stunden bestehen.
Die Restblockierung des AC-Enzyms nach 24 Stunden ist hoch: Sie liegt ungefähr bei 80%.
Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb 1 Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat bezüglich Hypertonie keinen Rebound-Effekt.
Perindopril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der grossen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Veränderungen des arteriellen Systems und bewirkt eine Reduktion der linksventrikulären Hypertrophie.Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung eines Thiaziddiuretikums zu einer additiven Synergie.
Die Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums vermindert ausserdem das bei alleiniger Anwendung eines Diuretikums bestehende Hypokaliämierisiko.
Indapamid
Indapamid als Monotherapie hat eine antihypertensive, während 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.
Die antihypertensive Wirkung ist proportional zur Verbesserung der arteriellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefässwiderstands.
Es reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Wenn bei Thiaziddiuretika und thiazidähnlichen Diuretika eine gewisse Dosis überschritten wird, erreicht die antihypertensive Wirkung ein Plateau, wobei die Nebenwirkungen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung erfolglos ist, darf die Dosis nicht erhöht werden.
Ausserdem wurde bei hypertensiven Patienten kurz-, mittel- und langfristig nachgewiesen, dass Indapamid:
keine Wirkung auf den Fettstoffwechsel hat: Triglyceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin.
keine Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel hat, selbst bei hypertensiven Patienten mit Diabetes mellitus.
Amlodipin
Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur. Der genaue Mechanismus, durch welchen Amlodipin Angina pectoris lindert, ist noch nicht vollständig geklärt, aber Amlodipin reduziert die totale Ischämiebelastung durch folgende zwei Wirkungen:
-Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und reduziert so den totalen peripheren Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz arbeiten muss. Sofern die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf.
-Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation der wichtigsten koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Dilatation verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzmetal- oder andere Typen von Angina pectoris).
Bei Hypertoniepatienten bewirkt die einmal tägliche Gabe im Liegen und im Stehen eine klinisch signifikante Senkung des arteriellen Blutdrucks, die 24 Stunden anhält. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist bei Amlodipingabe nicht mit einer akuten Hypotonie zu rechnen.
Unter Amlodipin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen der Lipidwerte im Plasma; es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes mellitus und Gicht angewendet werden.
Klinische Wirksamkeit
Perindopril/Indapamid
Bei hypertensiven Patienten übt die Kombination Perindopril/Indapamid unabhängig vom Alter im Liegen und im Stehen eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung auf den diastolischen und systolischen arteriellen Blutdruck aus. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Perindopril und Indapamid im Vergleich zur separaten Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe zu einer synergistischen antihypertensiven Wirkung.
PICXEL, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde und aktiv kontrollierte Studie bewertete mittels Echokardiographie die Wirkung der Perindopril/Indapamid-Kombination bei linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) gegenüber einer Enalapril-Monotherapie.
In der PICXEL-Studie wurden Hypertoniepatienten mit einer LVH (definiert als linksventrikulärer Massenindex (LVMI) >120 g/m2 bei Männern und >100 g/m2 bei Frauen) für eine einjährige Behandlung in 2 Gruppen randomisiert: 2 mg Perindopril Tert-Butylamin/0,625 mg Indapamid oder 10 mg Enalapril, einmal täglich. Die Dosis konnte in Abhängigkeit der Blutdruckkontrolle erhöht werden bis 8 mg Perindopril Tert-Butylamin und 2,5 mg Indapamid oder 40 mg Enalapril einmal täglich. Nur 34% der Patienten wurden weiterhin mit Perindopril Tert-Butylamin 2 mg/Indapamid 0,625 mg behandelt (versus 20% mit Enalapril 10 mg).
Innerhalb der randomisierten Gesamtpopulation kam es am Ende der Behandlung zu einer signifikanten Abnahme des LVMI in der Perindopril/Indapamid-Gruppe (-10,1 g/m2) gegenüber der Enalapril-Gruppe (-1,1 g/m2). Der Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der LVMI-Änderung betrug -8,3 g/m2(95%-KI (-11,5,-5,0), p <0,0001).
Eine grössere Wirkung auf den LVMI wurde mit der Dosierung 8 mg Perindopril Tert-Butylamin/2,5 mg Indapamid erzielt.
Hinsichtlich des arteriellen Blutdrucks betrug der geschätzte Mittelwert der Differenz zwischen den 2 Gruppen in der randomisierten Population -5,8 mmHg (95%-KI (-7,9, -3,7), p <0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2,3 mmHg (95%-KI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck zu Gunsten der Perindopril/Indapamid-Gruppe.

Pharmakokinetik

Perindopril/Amlodipin/Indapamid
Die gleichzeitige Verabreichung von Perindopril, Amlodipin und Indapamid verändert deren pharmakokinetische Eigenschaften im Vergleich zur separaten Verabreichung nicht.
Absorption
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Indapamid
Indapamid wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.
Die Spitzenplasmakonzentration wird beim Menschen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Produktes erreicht.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen 6 bis 12 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-konvertierende Enzyme, liegt bei 20%, sie ist aber konzentrationsabhängig. 
Indapamid
Die Verteilung erfolgt über den ganzen Organismus; ausgehend von der Plasmakonzentration ergibt sich ein geschätztes apparentes Verteilungsvolumen von 1,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 79%. Ausserdem fixiert sich ein Grossteil an die Erythrozyten (an die intraerythrozytäre Carboanhydrase).
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Perindopril
Perindopril ist eine Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27%. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Amlodipin
Amlodipin wird in der Leber intensiv zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt (Isoenzym Cytochrom-P450 (CYP) 3A4 (Hauptweg)).
Elimination
Perindopril
Perindopril wird über den Harn ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, so dass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Indapamid
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Verabreichung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70% der Dosis) und über die Faeces (22%) in Form inaktiver Metaboliten.
Amlodipin
10% der Muttersubstanz und 60% der Metaboliten werden im Harn ausgeschieden. Die terminale Plasmaeliminationshalbwertszeit variiert zwischen 35 und 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Steady-State-Konzentrationen werden nach einer Anwendungsdauer von 7 bis 8 Tagen erreicht.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Indapamid
Geschlecht: Die totale Indapamid-Clearance ist bei Männern signifikant höher als bei Frauen (ca. 22%).
Leberfunktionsstörungen
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Indapamid
Zur Kinetik von Indapamid bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Angaben vor.
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Perindopril
Bei moderater oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) ist die Behandlung mit Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/5 mg/2,5 mg und Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 10 8 mg/10 mg/2,5 mg kontraindiziert (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Indapamid
Bei Niereninsuffizienz verdoppelt sich der Cmax-Wert von Indapamid.
Amlodipin
Die Schwankungen der Amlodipin-Plasmakonzentrationen korrelieren nicht mit dem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Ältere Patienten
Indapamid
Die totale Indapamid-Clearance ist bei älteren Patienten signifikant niedriger (ca. 40%), auch wenn die Kreatinin-Clearance im normalen Bereich liegt. Bei über 75-jährigen Patienten ist der Indapamidspiegel ca. 2,5-mal höher, wobei dieser Wert mit einer Dosis von 0,625 mg Indapamid erreicht wird. Dieser Wert (AUC und Cmax) ist vergleichbar mit demjenigen jüngerer Patienten (oder gesunder Menschen) bei einer Dosis von 1,25 mg Indapamid.
Amlodipin
Spitzenkonzentrationen von Amlodipin im Plasma werden bei älteren und jüngeren Personen annähernd zur gleichen Zeit erreicht. Bei älteren Patienten ist die Amlodipin-Clearance reduziert, was im Mittel zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrationszeitkurve) um ungefähr 50% und zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit führt.
Die Zunahme der AUC und die Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei herzinsuffizienten Patienten entsprachen den Erwartungen für Patienten der untersuchten Altersgruppe. Bei vergleichbarer Dosierung wird Amlodipin von älteren und jüngeren Patienten gleichermassen gut vertragen.

Präklinische Daten

Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva durchgeführt.
Sicherheitspharmakologie
 
Perindopril/Amlodipin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde.
Indapamid
Die höchsten oral verabreichten Dosen (40- bis 8000-fache therapeutische Dosis) zeigten bei verschiedenen Tierarten eine Exazerbation der diuretischen Eigenschaften von Indapamid. Die Hauptvergiftungssymptome in den Studien zur akuten Toxizität von intravenös oder intraperitoneal verabreichtem Indapamid, d.h. Bradypnoe und periphere Vasodilatation, waren auf die pharmakologische Wirkung von Indapamid zurückzuführen.
Perindopril/Indapamid
Die Toxizität der Perindopril/Indapamid-Kombination ist etwas höher als die der Einzelkomponenten. Bei Ratten scheinen die Nierenmanifestationen nicht potenziert zu werden. Jedoch ruft diese Kombination bei Hunden gastroenterale Toxizität und bei Ratten verstärkte maternotoxische Wirkungen hervor (im Vergleich zu Perindopril). Allerdings treten diese Wirkungen erst bei Dosierungen auf, die weit über den therapeutisch verwendeten Dosen liegen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Perindopril/Amlodipin
Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe "Dosierung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die Schädigungen reversibel waren.
Indapamid
In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Indapamid an Ratten und Hunden wurde die Toxizität in den Nieren und Nebennieren mit einem Sicherheitsspielraum in Bezug auf die therapeutische Dosis> 300 beobachtet.
 
Amlodipin
Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg//kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die empfohlene klinische Maximaldosis von 10 mg bezogen auf mg/m², und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten
Mutagenität
Perindopril
In In vitro- und In vivo-Studien wurden keine mutagenen Effekte beobachtet.
 
Indapamid
Tests mit Indapamid auf mutagene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
 
Amlodipin
Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
 
Karzinogenität
Perindopril
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Karzinogenität festgestellt.
 
Indapamid
Tests mit Indapamid auf karzinogene Eigenschaften zeigten negative Resultate.
Reproduktionstoxizität
Perindopril
Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
Indapamid
Bei der Prüfung der Reproduktionstoxizität von Indapamid (Fertilität, Embryofetotoxizität und peri-postnatale Schädigungen) konnten keine Hinweise auf grosse Anomalien festgestellt werden, mit Ausnahme einer ungenügenden Gewichtszunahme des Feten im Test der peri-postnatalen Toxizität bei einer Dosierung von 100 mg/kg. Keine teratogenen Effekte wurden beobachtet.
Amlodipin
Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67958 (Swissmedic)

Packungen

Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 4 mg/5 mg/1,25 mg: 30 und 90 Tabletten. [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 4 mg/10 mg/1,25 mg: 30 und 90 Tabletten [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/5 mg/2,5 mg: 30 und 90 Tabletten [B]
Perindopril Amlodipin Indapamid Zentiva 8 mg/10 mg/2,5 mg: 30 und 90 Tabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Mai 2024