Zusammensetzung

Wirkstoffe
Zanubrutinib
Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Natriumlaurylsulfat
Kieselsäure, kolloidal wasserfrei (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
 
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E171)
 
Drucktinte
Schellackglasur (E904)
Eisenoxid schwarz (E172)
Propylenglykol (E1520)
 
1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
 

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Zanubrutinib
 

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (MW) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
 
BRUKINSA ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
 
BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL) Grad 1-3a, welche mindestens zwei vorhergehende Therapielinien einschliesslich einer anti-CD20 Antikörpertherapie erhalten haben..
 

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit BRUKINSA sollte von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt verordnet und überwacht werden.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit BRUKINSA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
Übliche Dosierung
Die übliche Dosis beträgt 320 mg täglich zur Einnahme, entweder einmal (4 Kapseln) oder zweimal täglich (je zwei Kapseln morgens und abends).
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Wechselwirkungen
Empfohlene Dosisanpassungen von BRUKINSA bei Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher werden in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1 : Empfohlene Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Ereignis                                     Auftreten von Nebenwirkun  Dosisanpassung (Anfangsdosi
                                             gen                        s: 320 mg einmal oder 160
                                                                        mg zweimal täglich)
Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3      einmal                     BRUKINSA unterbrechen.
oder höher    Fiebrige Neutropenie Grad 3                               Sobald die Toxizität auf
oder höher   Thrombozytopenie Grad 3 mit                                Grad 1 oder weniger bzw.
signifikanter Blutung    Neutropenie Grad                               den Ausgangswert abgeklunge
4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage                               n ist: Wiederaufnahme der
anhaltend)   Thrombozytopenie Grad 4                                    Behandlung mit 160 mg
(länger als 10 aufeinanderfolgende Tage                                 zweimal täglich bzw. 320
anhaltend)                                                              mg einmal täglich.
zweimal                                      BRUKINSA unterbrechen.
                                             Sobald die Toxizität auf
                                             Grad 1 oder weniger bzw.
                                             den Ausgangswert
                                             abgeklungen ist:
                                             Fortsetzen mit 80 mg
                                             zweimal täglich bzw. 160
                                             mg einmal täglich.
dreimal                                      BRUKINSA unterbrechen.
                                             Sobald die Toxizität auf
                                             Grad 1 oder weniger bzw.
                                             den Ausgangswert
                                             abgeklungen ist: Mit 80
                                             mg einmal täglich
                                             fortfahren.
viermal                                      BRUKINSA definitiv
                                             absetzen.

Eine asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen; diese Patienten können weiterhin Zanubrutinib einnehmen.
 
Spezielle Dosierungsanweisungen
Empfohlene Dosisanpassungen für die Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren werden in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren

CYP3A                                    Gleichzeitig verabreichtes           Empfohlene Dosis
                                         Medikament                           
Inhibition                               Starker CYP3A-Inhibitor (z.B.        80 mg einmal täglich
                                         Posaconazol, Voriconazol,            Behandlungsunterbrech
                                         Ketoconazol, Itraconazol,            ung gemäss Empfehlung
                                         Clarithromycin, Indinavir,           en bei Nebenwirkungen
                                         Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir)    .
Moderater CYP3A-Inhibitor (z.B.          80 mg zweimal täglich Dosisanpassun
Erythromycin, Ciprofloxacin,             g gemäss Empfehlungen bei
Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol,       Nebenwirkungen.
Verapamil, Aprepitant, Imatinib,         
Grapefruitsaft, Bitterorangen)           
Induktion                                Starker CYP3A-Induktor (z.B.         Gleichzeitige
                                         Carbamazepin, Phenytoin,             Anwendung  mit
                                         Rifampicin, Johanniskraut)           starken Induktoren
                                                                              vermeiden
Moderater CYP3A Induktor (z.B.           Gleichzeitige Anwendung mit
Bosentan, Efavirenz, Etravirin,          moderaten Induktoren vermeiden.
Modafinil, Nafcillin)                    Falls dies nicht möglich ist,
                                         Dosis auf 320 mg zweimal täglich
                                         erhöhen.

Nach Absetzen eines CYP3A-Inhibitors ist die vorgängige BRUKINSA-Dosierung wieder aufnehmen.
 
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosierungsanpassung empfohlen.
Die empfohlene BRUKINSA-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg zweimal täglich. Die Sicherheit von BRUKINSA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Diese Patienten sind engmaschig auf Nebenwirkungen von BRUKINSA zu überwachen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) wird keine Dosierungsanpassung empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder unter Dialyse sind auf BRUKINSA-Nebenwirkungen zu überwachen.
Ältere Patienten
Es ist keine altersabhängige Dosierungsanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanubrutinib bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
 
Art der Anwendung
BRUKINSA-Hartkapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt werden. BRUKINSA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden. BRUKINSA darf nicht mit Grapefruitsaft, Grapefruit oder Bitterorangen eingenommen werden (siehe "Interaktionen" ).
 

Kontraindikationen

BRUKINSA ist kontraindiziert bei Patienten, die überempfindlich gegen Zanubrutinib oder einen Hilfsstoff des Arzneimittels sind. Vollständige Auflistung siehe Abschnitt "Hilfsstoffe" .
 

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Blutungen
Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 5 % der mit BRUKINSA-Monotherapie bei unter 1% mit in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 51% der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 32% der Patienten, welche mit Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden.
BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen. Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA verabreicht werden.
Die Patienten sollten auf Anzeichen von Blutungen überwacht werden. Blutungsereignisse sollten mit unterstützenden Massnahmen, einschliesslich Transfusionen, und bei Bedarf mit spezialisierter Versorgung behandelt werden. Die Dosierung sollte reduziert oder die Behandlung bei Bedarf unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Dosierung/Anwendung). Bei jeder intrakranialen Blutung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
 
Berücksichtigung bei Operationen
Je nach Art einer Operation und dem Blutungsrisiko des Patienten sollte erwogen werden, die Verabreichung von BRUKINSA im Zeitraum von 3 bis 7 Tagen vor und nach einer Operation auszusetzen.
 
Infektionen
Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen traten bei 71% der Patienten auf, Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26 % der mit BRUKINSA Monotherapie behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Infektionen bei 58% auf, davon Infektionen vom Grad 3 oder höher bei 26%. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäss den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
Fälle von Progressiver Multifokaler Leukencephalopathie (PML) wurden unter Behandlung mit Bruton Kinase Inhibitoren berichtet, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang bei Patienten, welche zuvor oder gleichzeitig immunsuppressiv behandelt wurden.   
Bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko ist eine Prophylaxe gemäss Versorgungsstandard in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden.
 
Zweite primäre Malignitäten
Bei 15 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und 8% der Patentien, die mit der Kombination BRUKINSA mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8% der Patienten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und bei 5% der Patienten, die mit der Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auftrat. Die Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen. Die Benutzung von Sonnenschutz sollte angewiesen werden.
 
Vorhofflimmern und -flattern
Vorhofflimmern und -flattern traten bei 5 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Vorhofflimmern und -flattern vom Grad 3 oder höher trat bei 2 % der Patienten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 1% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
Patienten  mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (NYHA ≥ 3) waren von den pivotalen klinischen Studien ausgeschlossen.
 
Tumorlyse-Syndrom
Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit BRUKINSA berichtet. Das Risiko des
Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen
Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und
angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
 
Hepatotoxizität, einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (Druginducedliver injury, DILI)
Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich BRUKINSA, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit BRUKINSA sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von BRUKINSA abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit BRUKINSA auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss BRUKINSA abgesetzt werden.
 
Zytopenien
Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (8 %) und Anämie (4%) basierend auf Labormessungen traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, respektive Neutropenie (20%), Thrombozytopenie (11%) und Anämie (2%) bei der Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen.
 
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei 3% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der Patienten die in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Verdachtsfälle von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
 
Potentielle Risikopopulationen, die nicht untersucht wurden
Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnesisch bekannter bzw. aktuell vermuteter Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, oder anamnesisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnesisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnesisch bekannter Blutungsdiathese, aktive und/oder autoimmune Thrombozytopenie und momentaner Behandlung mit Kortikosteroiden waren von den klinischen Studien mit CLL Patienten ausgeschlossen.
 
Teratogenes Risiko
BRUKINSA kann den Fötus schädigen oder zum Abbruch der Schwangerschaft führen. Frauen müssen auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden und sie sollten während einer Woche nach Absetzen von BRUKINSA nicht schwanger werden. Vor Beginn einer Behandlung mit BRUKINSA sollten Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest machen.
 
 
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter respektive Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollen eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
 
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist "nahezu natriumfrei" .
 

Interaktionen

Zanubrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrom-P450-Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.
 
In-vitro-Studien
CYP-Enzyme
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch Zanubrutinib induziert.
 
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.
 
 
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder moderat hemmen, kann den Zanubrutinib-Spiegel erhöhen.
 
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6fache und die AUC um das 3,8fache. Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der starken CYP3A Inhibitoren Voriconazol bzw Clarithromycin bei Patienten  mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhte den Zanubrutinib-Spiegel  um das 3.3 bzw 1.92-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und  um das 3.29- bzw 2.01-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) täglich zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
 
Moderate CYP3A-Inhibitoren
 
Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der moderaten CYP3A Inhibitoren Fluconazol bzw Diltiazem bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen  erhöhten den Zanubrutinib-Spiegel um das 1.88- bzw 1.62-fache  bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und um das 1.81- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
 
Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) täglich zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
 
Schwache CYP3A-Inhibitoren
Simulationen unter nüchternen Bedingungen wiesen darauf hin, dass die schwachen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Fluvoxamin) die AUC von Zanubrutinib um das < 1,5fache erhöhen können. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten.
 
Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe " Dosierung/Anwendung" ).
 
Wirkstoffe, die die Zanubrutinib-Plasmakonzentration verringern können
Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
 
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
 
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (moderater CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %.
Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Falls diese Induktoren nicht vermieden werden können, sollte die Zanubrutinibdosis auf 320 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe "Dosierung/ Anwendung" ).
 
Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
 
Magensäurereduzierende Wirkstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung mit magensäurereduzierenden Wirkstoffen (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Zanubrutinib beobachtet.
 
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentration durch Zanubrutinib verändert werden kann.
Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP3A und CYP2C19. Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib kann die Plasmakonzentration dieser Substrate verringern.
 
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Midazolam (ein CYP3A-Substrat) um 30 % und die AUC von Midazolam um 47 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP3A metabolisiert werden (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
 
CYP2C19-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Zanubrutinib verringerte die Cmax von Omeprazol (ein CYP2C19-Substrat) um 20 % und die AUC von Omeprazol um 36 %. Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. S-Mephenytoin), sollten mit Vorsicht angewendet werden, da Zanubrutinib die Plasmaexposition dieser Arzneimittel verringern kann.
 
Andere CYP-Substrate
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von S-Warfarin (ein CYP2C9-Substrat) beobachtet.
 
Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Zanubrutinib erhöhte die Cmax von Digoxin (ein Pgp-Substrat) um 34 % und die AUC von Digoxin um 11 %. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Zanubrutinib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosuvastatin (ein BCRP-Substrat) beobachtet.
 
Die gleichzeitige Anwendung mit oralen Pgp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Zanubrutinib deren Konzentrationen erhöhen kann.
 
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinib mit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.
In vitro, ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nur minimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und Thrombusbildung hat.
 

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe "Präklinische Daten" ).
BRUKINSA sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Einnahme und für mindestens eine Woche nach Absetzen von BRUKINSA müssen Frauen im gebärfähigen Alter wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Bei der Anwendung hormoneller Methoden zur Empfängnisverhütung muss zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden.
Männliche Patienten sollten während der Behandlung mit BRUKINSA und für mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, wenn seine Partnerin schwanger werden kann.
Wenn die Patientin während der Einnahme schwanger wird, muss sie über die mögliche Gefährdung des Fötus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung vermieden werden
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ).
 

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung des Einflusses der Behandlung mit BRUKINSA auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen schwerer Maschinen durchgeführt. Müdigkeit, Schwindel und Asthenie wurden von einigen Patienten berichtet, die BRUKINSA einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit bzw. der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
 

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Zanubrutinib Monotherapie
Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von  1550 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10%) waren Infektion der oberen Atemwege, Blutergüsse§, Neutropenie§, Blutungen/Hämatome§ inkl. Hämaturie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ inkl. Arthralgie und Rückenschmerzen, Hautausschlag§, Pneumonie§, Durchfall,  Husten§, Erschöpfung§, Thrombozytopenie§, Anämie§, Bluthochdruck§, Verstopfung, Harnwegsinfektion und Schwindel§.
 
Insgesamt ereigneten sich bei  23% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (≥5%) waren Neutropenie§ (19%), Pneumonie§ (12 %), Bluthochdruck§ (8%), Thrombozytopenie§ (6%) und Anämie§ (6%).
 
Von den 1550 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen  4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (2%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei  5% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei  20% der Patienten auf.  2% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
 
 
Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab
Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen (≥10%) von Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab waren Thrombozytopenie§ (35%), Neutropenie§ (20%), Erschöpfung§ (27%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (21%), Infektion der oberen Atemwege§ (20%), Blutergüsse§ (20%), Pneumonie§ (18%), Durchfall (18%), Husten§ (17%), Blutungen/Hämatome§ (16%), Verstopfung (13%), Hautausschlag (13%) und  Anämie (11%),  
 
Insgesamt ereigneten sich bei 16% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (>5%) von BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab waren Neutropenie (24%), Thrombocytopenie (14%) und Pneumonie (11%).
 
Von den 179 Patienten, welche mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, brachen 4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkung welche am häufigsten zum Abbruch geführt hat, war Pneumonie (3%). Bei 6% der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, welche zur Dosisreduktion geführt haben und bei 23% der Patienten  zu Nebenwirkungen, die zur Unterbrechung der Dosierung geführt haben, 1% der Patienten verstarb aufgrund von Nebenwirkungen.
 
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
 
 
Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien unter BRUKINSA Monotherapie berichtet wurden