Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Agranulozytose
Potentiell schwere Nebenwirkungen, die durch die Clozapin Viatris-Therapie verursacht werden, sind Granulozytopenie und Agranulozytose, die mit einer geschätzten Häufigkeit von 3% bzw. 0,7% auftreten. Im Falle der Agranulozytose kann der Verlauf lebensbedrohlich sein.
Die Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen haben seit Einführung der Überwachung der Leukozyten- und neutrophilen Granulozytenzahl deutlich abgenommen. Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sind daher zwingend erforderlich.
Wegen der Risiken, die mit der Gabe von Clozapin verbunden sind, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, bei denen die Therapie, wie im Abschnitt "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführt, angezeigt ist und
die zu Beginn normale Befunde der neutrophilen Granulozyten aufweisen, d.h. eine absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC) ≥1500/mm3 (1,5 x 109/l) in der Allgemeinbevölkerung und ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l) bei Patienten mit bestätigter benigner ethnisch bedingter Neutropenie (BEN), und
bei denen regelmässige Kontrollen der ANC durchgeführt werden können (siehe Kontrollen der ANC).
Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Clozapin die ANC kleiner als 1000/mm³ (1,0 x 109/l) ist (Patienten mit BEN: <500/mm³ [0,5 x 109/l]). Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der ANC abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht erneut angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Ärzte, die Clozapin Viatris verordnen, müssen sich strikt an die vorgeschriebenen Sicherheitsmassnahmen halten.
Ein Patient, der mit Clozapin Viatris behandelt wird, sollte bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sofort den ärztlichen Rat zu suchen, sobald er Anzeichen einer beginnenden Infektion feststellt. Besonderes Augenmerk ist grippeähnlichen Beschwerden sowie sonstigen Symptomen wie Fieber oder Halsschmerzen (Angina) zu schenken, die auf eine Infektion hindeuten. In solchen Fällen sollte eine sofortige Kontrolle des Differenzialblutbildes durchgeführt werden.
Gleichzeitig mit Clozapin Viatris dürfen keine Arzneimittel verwendet werden, die selbst ein myelosuppressives Potential besitzen. Zu vermeiden ist auch die Kombination von Clozapin Viatris mit Depot-Neuroleptika, da diese potentiell myelotoxischen Präparate in dringlichen Situationen, wie z.B. im Falle einer Granulozytopenie, nur langsam aus dem Organismus eliminiert werden.
Patienten mit primären Knochenmarkstörungen in der Anamnese dürfen mit Clozapin Viatris nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Sie sollten vor der Behandlung von einem Hämatologen untersucht werden.
Bei Patienten mit niedriger Neutrophilenzahl aufgrund einer benignen, ethnischbedingten Neutropenie (BEN) sollte die Behandlung mit Clozapin Viatris erst nach dem Einverständnis eines Hämatologen erfolgen (siehe unten Patienten mit benigner ethnisch bedingter Neutropenie (BEN)).
Kontrollen der ANC
Innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Clozapin ist das Differenzialblutbild zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass nur Patienten normaler ANC >1500/mm3 (1,5 x 109/l) das Arzneimittel erhalten. Nach Beginn der Behandlung mit Clozapin müssen die Kontrollen der ANC während der ersten 18 Wochen wöchentlich und danach über die nächsten 34 Wochen monatlich durchgeführt werden. Wenn nach 12 Monaten keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden. Wenn nach 24 Monaten keine Neutropenie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden. Wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschliessend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden. Die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung, wie zuvor angegeben, und über einen Zeitraum von 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis sich das Blutbild normalisiert hat (siehe unten Niedrige ANC).
Bei jeder Konsultation soll der Patient daran erinnert werden, dass er bei den ersten Anzeichen von Fieber, Halsweh oder anderen grippeähnlichen Symptomen und vor allem einer Infektion, welche auf Neutropenie hinweisen könnte, unverzüglich den behandelnden Arzt aufsuchen muss. Es muss sofort ein Differentialblutbild erstellt werden.
Tabelle 1 stellt die jeweiligen Monitoringintervalle in Abhängigkeit von der Dauer der Behandlung mit Clozapin sowie in besonderen klinischen Situationen dar.
Tabelle 1: ANC-Kontrollen in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und in besonderen klinischen Situationen

          ANC-Kontrollen in
Abhängigkeit von der
Behandlungsdauer*
Behandlungsdauer           Kontrollintervall
0-18 Wochen                Wöchentlich
>18 Wochen-52 Wochen       Monatlich
>52 Wochen-24 Monate       Alle 12 Wochen
>24 Monate                 Jährlich
Besondere klinische
Situationen
Situation                  Erforderliche Kontrollen*
Neutropenie                Siehe unten Niedrige ANC sowie Tabellen 2 und 3. Nach Stabilisierung
                           bzw. Abklingen: monatliche Kontrollen während der gesamten Dauer der
                           Clozapin-Behandlung.
Infektzeichen (insb.       Sofortige ANC-Kontrolle.
grippeartige Symptome)     

*Die Empfehlungen gelten nur, wenn im jeweiligen Intervall keine Neutropenie aufgetreten ist.
Niedrige ANC
Wenn während einer Therapie mit Clozapin die ANC auf Werte zwischen 1500/mm3 (1,5 x 109/l) und 1000/mm3 (1,0 x 109/l) sinkt, müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die ANC im Bereich von 1000-1500/mm3 (1,0-1,5 x 109/l) oder darüber stabilisieren. Nach Stabilisierung und/oder Abklingen muss die ANC-Überwachung während der gesamten Behandlung monatlich durchgeführt werden.
Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn während der Behandlung mit Clozapin die ANC kleiner als 1000/mm³ (1,0 x 109/l) ist. Das Differenzialblutbild muss dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden. Eine Bestätigung der hämatologischen Laborwerte wird empfohlen, indem sie an 2 aufeinander folgenden Tagen geprüft werden; Clozapin Viatris soll aber nach dem ersten Test abgesetzt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin Viatris sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis sich das Blutbild normalisiert hat.
In der nachstehenden Tabelle 2 sind Massnahmen aufgeführt, welche in Abhängigkeit vom ANC-Wert bei mit Clozapin behandelten Patienten der Allgemeinbevölkerung zu treffen sind.
Tabelle 2: Massnahmen für die Allgemeinbevölkerung, die in Abhängigkeit vom ANC-Wert bezüglich Clozapin ergriffen werden müssen

    Anzahl der neutrophi  Erforderliche Massnahmen
len Granulozyten      
ANC/mm3 (/l)          
≥1500 (≥1,5 x 109)    Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin.
1000-1500 (1,0-1,5    Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin mit Blutbildkontrolle zweimal pro
x 109)                Woche bis zur Stabilisierung oder bis zum Anstieg der Zahl der neutrophilen
                      Granulozyten, anschliessend monatliche Kontrolle für die gesamte Dauer der
                      Behandlung.
<1000 (<1,0 x 109)    Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis
                      zur Normalisierung des Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine
                      Reexposition des Patienten.

Wenn trotz Absetzen der Clozapin Viatris-Behandlung die ANC weiter absinkt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie-stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1,0 x 109/l (1000/mm3) angestiegen ist.
Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.
Patienten mit benigner ethnisch bedingter Neutropenie (BEN)
Bei Patienten mit bestätigter BEN liegt der angepasste ANC-Schwellenwert für die Aufnahme oder Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin bei ANC ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l). Liegt die ANC zwischen 500 und 999/mm3 (0,5-0,9 x 109/l), muss die Überwachung zweimal wöchentlich erfolgen. Clozapin sollte abgesetzt werden, wenn die ANC unter 500/mm3 (0,5 x 109/l) fällt.
In der nachstehenden Tabelle 3 sind Massnahmen aufgeführt, welche in Abhängigkeit vom ANC-Wert bei mit Clozapin behandelten Patienten mit BEN zu treffen sind.
Tabelle 3: Massnahmen für Patienten mit benigner ethnisch bedingter Neutropenie, die in Abhängigkeit vom ANC-Wert bezüglich Clozapin ergriffen werden müssen

    Anzahl der neutrophi  Erforderliche Massnahmen
len Granulozyten      
ANC/mm3 (/l)          
≥1000 (≥1,0 x 109)    Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin.
500-999 (0,5-0,9 x    Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin mit Blutbildkontrolle zweimal pro
109)                  Woche bis zur Stabilisierung oder bis zum Anstieg der Zahl der neutrophilen
                      Granulozyten, anschliessend monatliche Kontrolle für die gesamte Dauer der
                      Behandlung.
<500 (<0,5 x 109)     Sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis
                      zur Normalisierung des Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine
                      Reexposition des Patienten.

Wenn trotz Absetzen der Clozapin Viatris-Behandlung die ANC weiter absinkt, soll für die weitere Behandlung ein erfahrener Hämatologe hinzugezogen werden.
Der Patient soll wenn möglich in eine hämatologische Spezialklinik eingewiesen werden, wo eine Isolierung zum Schutze des Patienten und die Verabreichung von GM-CSF (Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor) oder von G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) indiziert sein kann. Es empfiehlt sich, die Therapie mit dem Kolonie-stimulierenden Faktor abzubrechen, wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf über 1,0 x 109/l (1000/mm3) angestiegen ist.
Beim Vorliegen eines Infekts ist eine frühzeitige Antibiotikatherapie wegen des drohenden septischen Schocks dringend angezeigt.
Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen
Patienten, bei denen Clozapin Viatris wegen einer Abnahme der ANC (siehe oben) abgebrochen werden musste, dürfen später nicht mehr mit Clozapin Viatris behandelt werden. Auch nach Absetzen von Clozapin sind Blutbildkontrollen erforderlich (siehe Niedrige ANC sowie Tabellen 2 und 3).
Jeder Arzt, der Clozapin Viatris verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe an den Patienten zu verhindern.
Überwachung nach Unterbrechung der Therapie aus nicht hämatologisch bedingten Gründen
Die Überwachungsintervalle nach einer Unterbrechung aus nicht-hämatologischen Gründen hängen vom Auftreten von Neutropenie-Episoden in der Vorgeschichte, von der bisherigen Behandlungsdauer und von der Dauer der Unterbrechung ab.
Patienten ohne Neutropenie-Episoden in der Vorgeschichte
Wird die Therapie bei Patienten, die länger als zwei Jahre mit Clozapin behandelt wurden, ohne dass eine Neutropenie auftrat, aus anderen Gründen als einer Neutropenie unterbrochen, soll bei Wiederansetzen von Clozapin diejenige Kontrolle fortgesetzt werden, die vor der Unterbrechung erfolgt ist, unabhängig von der Dauer der Unterbrechung (d.h. jährliche Kontrollen). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten nicht 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.
Bei Patienten, die seit 18 Wochen bis 2 Jahren (ohne Neutropenie) behandelt wurden, soll bei einer Unterbrechung von mindestens 3 Tagen aber weniger als 4 Wochen bei Wiederansetzen von Clozapin die Kontrolle der ANC 6 Wochen lang wöchentlich erfolgen. Wenn keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, kann danach das Monitoring in Abständen von höchstens 4 Wochen wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung für 4 Wochen oder länger unterbrochen, ist die Kontrolle wöchentlich während der nächsten 18 Behandlungswochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.
Patienten mit Neutropenie-Episoden in der Vorgeschichte, die nicht zum Abbruch der Therapie führten
Unabhängig von der Dauer der Behandlung oder der Dauer der Therapieunterbrechung müssen bei Patienten, die jemals eine Neutropenie im Zusammenhang mit Clozapin erlitten haben, für die gesamte Dauer der Behandlung mit Clozapin mindestens monatlich ANC-Kontrollen stattfinden.
Bei Patienten, die seit mehr als 2 Jahren mit Clozapin behandelt werden und bei denen in der Vergangenheit eine leichte Neutropenie auftrat, die nicht zum Abbruch der Behandlung führte, sind bei Unterbrechung der Behandlung für mindestens 3 Tagen aber weniger als 4 Wochen bei Wiederansetzen von Clozapin 6 Wochen lang wöchentliche ANC-Kontrollen durchzuführen. Wird die Behandlung bei diesen Patienten für 4 Wochen oder länger unterbrochen, ist nach Wiederansetzen von Clozapin die Kontrolle wöchentlich während der nächsten 18 Behandlungswochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.
Bei Patienten, die seit 18 Wochen bis 2 Jahren mit Clozapin behandelt werden und bei denen dabei eine leichte Neutropenie auftrat, die nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, ist bei einer Unterbrechung von mindestens 3 Tagen, aber weniger als 4 Wochen die Kontrolle der ANC weitere 6 Wochen lang wöchentlich durchzuführen. Wird die Behandlung bei diesen Patienten für mindestens 4 Wochen unterbrochen, so müssen die ANC-Kontrollen für 18 Wochen erneut wöchentlich erfolgen. Die Dosis muss dann erneut auftitriert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.
Wird die Behandlung bei Patienten mit Neutropenie in der Vorgeschichte, die nicht zum Behandlungsabbruch führte, während der ersten 18 Wochen für mindestens drei Tage unterbrochen, so müssen diese Patienten bei Wiederansetzen von Clozapin für weitere 18 Wochen wöchentlich überwacht werden. Die Dosierung muss wieder auftitriert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.
In den nachstehenden Tabellen 4 und 5 ist die ANC-Überwachung nach Unterbrechung der Clozapin-Therapie zusammengefasst. Tabelle 4 beschreibt das Vorgehen für Patienten, die in der Vergangenheit keine Neutropenie aufwiesen; Tabelle 5 beschreibt das Vorgehen für Patienten, die in der Vergangenheit eine leichte Neutropenie hatten, die nicht zum Abbruch der Behandlung führte.
Tabelle 4: ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme der Clozapin-Behandlung nach Unterbrechung aus nicht-hämatologischen Gründen bei Patienten ohne Neutropenie in der Vorgeschichte

     Behandlungsdauer      Dauer der Unterbrech  Empfohlene ANC-Überwachung
vor Unterbrechung     ung                   
≥2 Jahre              Nicht relevant        Vor der Unterbrechung angewendetes Kontrollschema (d.h.
                                            jährlich).
>18 Wochen-2 Jahre    ≥3 Tage bis <4        Wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen. Wenn nach
                      Wochen                Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im
                                            Blutbild auftreten, ist eine Kontrolle in Abständen von
                                            höchstens einem Monat durchzuführen.
                      ≥4 Wochen             Wöchentlich über die nächsten 18 Behandlungswochen,
                                            dann monatlich sowie Auftitration der Dosis.
≤18 Wochen            ≥3 Tage               Erneuter Beginn der wöchentlichen Kontrollen für 18
                                            Wochen, dann monatlich sowie Auftitration der Dosis.

Tabelle 5: ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme der Clozapin-Behandlung nach Unterbrechung aus nicht-hämatologischen Gründen bei Patienten mit leichter Neutropenie in der Vorgeschichte, die nicht zum Abbruch der Behandlung führte

      Behandlungsdauer      Dauer der Unterbrech  Empfohlene ANC-Überwachung
vor Unterbrechung     ung                   
≥2 Jahre              ≥3 Tage bis <4        Wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen. Wenn nach
                      Wochen                Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im
                                            Blutbild auftreten, ist für die gesamte Dauer der
                                            Behandlung eine Kontrolle in Abständen von höchstens 4
                                            Wochen durchzuführen.
                      ≥4 Wochen             Wöchentlich über die nächsten 18 Behandlungswochen,
                                            dann monatlich (für die gesamte Dauer der Behandlung)
                                            sowie Auftitration der Dosis.
>18 Wochen-2 Jahre    ≥3 Tage bis <4        Wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen. Wenn nach
                      Wochen                Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im
                                            Blutbild auftreten, ist eine Kontrolle in Abständen von
                                            höchstens einem Monat (für die gesamte Dauer der
                                            Behandlung) durchzuführen.
                      ≥4 Wochen             Wöchentlich über die nächsten 18 Behandlungswochen,
                                            dann monatlich (für die gesamte Dauer der Behandlung)
                                            sowie Auftitration der Dosis.
≤18 Wochen            Nicht relevant        Erneuter Beginn der wöchentlichen Kontrollen für 18
                                            Wochen, dann monatlich (für die gesamte Dauer der
                                            Behandlung) sowie Auftitration der Dosis.

Die Rezepte für Clozapin Viatris müssen vom Arzt mit dem Vermerk "BBK sic" (BBK = Blutbildkontrolle) versehen werden.
Eosinophilie
Wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten über 3,0 x 109/l (3000/mm3) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) ansteigt, ist Clozapin Viatris abzusetzen; die Therapie mit Clozapin Viatris soll erst wieder aufgenommen werden, wenn Werte unter 1,0 x 109/l (1000/mm3) gemessen werden.
Thrombozytopenie
Tritt eine Thrombozytopenie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auf, soll Clozapin Viatris bei Werten unter 50 x 109/l (50'000/mm3) abgesetzt werden.
Kardiale Toxizität
Bei Patienten mit Herzerkrankungen sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte nur langsam und in kleinen Abschnitten erhöht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder mit abnormen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten einem Spezialisten überwiesen werden zwecks weiterer Abklärungen, die auch ein EKG beinhalten sollte (siehe "Kontraindikationen" ). Solche Patienten sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt. Der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor der Behandlung in Betracht ziehen.
Eine orthostatische Hypotonie mit oder ohne Synkope kann mit Clozapin Viatris auftreten. In seltenen Fällen (ungefähr 1 Fall auf 3000 mit Clozapin Viatris behandelten Patienten) kann der Kollaps tiefreichend und von einem Herz- und/oder Atemstillstand mit tödlichem Ausgang begleitet sein. Zu derartigen Vorfällen kann es am ehesten während der anfänglichen Dosiseinstellung kommen, wenn die Dosis rasch angehoben wird; in Einzelfällen traten sie sogar nach der ersten Dosis auf. Diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka aufzutreten (siehe "Interaktionen" ). Deshalb benötigen Patienten, die mit einer Clozapin Viatris-Therapie beginnen, eine sorgfältige ärztliche Überwachung.
Bei Patienten, bei welchen während der Behandlung mit Clozapin Viatris eine Kardiomyopathie diagnostiziert wurde, besteht das Risiko, eine Mitralklappeninsuffizienz zu entwickeln. Mitralklappeninsuffizienz wurde in Fällen von Kardiomyopathie in Bezug auf die Behandlung mit Clozapin Viatris gemeldet. Bei diesen Fällen handelte es sich um eine leichte oder mittelgradige Mitralklappeninsuffizienz, welche mittels 2-dimensionaler Echokardiographie (2D-Echo) detektiert wurde.
Bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der Blutdruck im Stehen und Liegen gemessen werden.
Myokarditis und Kardiomyopathie
Eine Ruhetachykardie, die mit Arrhythmie, Dyspnoe oder Symptomen einer Herzinsuffizienz einhergeht, kann selten während der zwei ersten Behandlungsmonate und sehr selten danach auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten dieser Symptome sind schnellstmöglich diagnostische Massnahmen einzuleiten, um eine Myokarditis auszuschliessen. Dies gilt insbesondere dann, wenn diese Symptome während der Titrationsphase von Clozapin Viatris auftreten. Die gleichzeitige Behandlung mit Clozapin und Valproinsäure kann das Risiko für eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Die Symptome bei der Clozapin-induzierten Myokarditis können auch den Beschwerden bei einem Myokardinfarkt oder einer Grippe ähneln. Aus dem Zeitraum nach der Markteinführung liegen Berichte über Myokarditis vor, einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang. Es wurden auch fatale Fälle von Myokardinfarkt beobachtet. Auf Grund der vorbestehenden schwerwiegenden kardialen Erkrankungen war die Kausalitätsbeurteilung jedoch sehr schwierig.
Bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie muss Clozapin Viatris sofort abgesetzt und der Patient schnellstmöglich an einen Kardiologen überwiesen werden.
Auch in den späteren Phasen der Behandlung können die gleichen Anzeichen und Symptome auftreten, und in Verbindung mit einer Kardiomyopathie stehen. Es sollten dann weitere Abklärungen durchgeführt werden. Wenn die Diagnose einer Kardiomyopathie bestätigt wird, muss die Behandlung abgebrochen werden. Patienten, bei denen eine Clozapin-induzierte Myokarditis oder Kardiomyopathie aufgetreten ist, sollen nicht erneut mit Clozapin therapiert werden.
Eosinophilie wurde in einigen Fällen in Verbindung mit Myokarditis (ca. 14%) und Perikarditis/Perikarderguss berichtet; es ist jedoch nicht bekannt, ob Eosinophilie ein verlässlicher prognostischer Faktor für eine Karditis ist.
QT-Verlängerung
Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Krankheit oder QT-Verlängerung in der Familienanamnese.
Wie bei anderen Neuroleptika sollte Clozapin Viatris mit Vorsicht verschrieben werden zusammen mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall erhöhen.
Cerebrovaskuläre Ereignisse
In der an Demenz leidenden Population wurde mit einigen atypischen Neuroleptika ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Die Ursache für dieses erhöhte Risiko ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko kann für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen nicht ausgeschlossen werden. Clozapin Viatris sollte daher bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Epilepsie
Clozapin Viatris kann die Krampfschwelle reduzieren. Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte müssen während der Clozapin Viatris-Therapie engmaschig überwacht werden, da dosisabhängige Krampfanfälle berichtet wurden (siehe "Interaktionen" ). In solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden.
Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese sollte die Initialdosis 1x 12,5 mg am ersten Tag betragen, und die Dosissteigerung ist langsam und in kleinen Schritten vorzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Fieber
Während einer Clozapin Viatris-Therapie kann es zu vorübergehenden Temperaturanstiegen über 38 °C mit Häufigkeitsspitzen in den ersten 3 Behandlungswochen kommen. Dieses Fieber ist im Allgemeinen gutartig. Gelegentlich kann es in Verbindung mit einer Zu- oder Abnahme der Leukozytenzahl auftreten. Bei Patienten mit Fieber ist dessen Ursache sorgfältig abzuklären, um die Möglichkeit eines zugrunde liegenden Infektes oder einer Agranulozytose auszuschliessen. Bei hohem Fieber muss die Möglichkeit eines malignen neuroleptischen Syndroms (NMS) in Betracht gezogen werden. Falls das NMS diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Clozapin Viatris sofort unterbrochen werden und die notwendigen therapeutischen Massnahmen eingeleitet werden.
Da Clozapin Viatris eine Sedierung und Gewichtszunahme bewirken kann, wodurch das Thromboembolierisiko erhöht wird, ist eine Immobilisierung der Patienten zu vermeiden.
Stürze
Clozapin Viatris kann Krampfanfälle, Schläfrigkeit, posturale Hypotonie, motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und dadurch bedingt zu Knochenbrüchen oder anderen Verletzungen führen können. Bei Patienten mit Krankheiten, Zuständen oder Medikationen, die diese Auswirkungen verstärken könnten, ist bei der Einleitung der antipsychotischen Therapie eine Gesamtbeurteilung des Sturzrisikos durchzuführen. Eine solche Beurteilung soll bei Patienten mit einer langfristigen antipsychotischen Therapie regelmässig wiederholt werden.
Anticholinerge Effekte
Clozapin Viatris wirkt anticholinerg, was zu unerwünschten Wirkungen auf den Gesamtkörper führen kann. Deshalb ist bei Prostatahypertrophie und Engwinkelglaukom eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig. Wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften kann Clozapin Viatris in unterschiedlichem Ausmass zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen, deren Symptome von Obstipation, Koprostase und Darmverschluss bis hin zum paralytischen Ileus, Appendizitis, Megakolon und Darminfarkt/-ischämie reichen. In seltenen Fällen führten solche Ereignisse zu einem letalen Ausgang (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zur Vermeidung von Komplikationen wird während der Behandlung mit Clozapin Viatris eine sorgfältige Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer beginnenden Obstipation gefolgt von einer wirksamen Behandlung der Obstipation empfohlen.
Besondere Vorsicht ist notwendig bei Patienten, die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten, bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind, oder bei denen früher chirurgische Massnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird.
Wenn die gleichzeitige Gabe von Benzodiazepinen (und anderer zentralwirksamer Substanzen) erwogen wird, sind besondere Vorsichtsmassnahmen zu beachten (siehe "Interaktionen" ).
Metabolische Veränderungen
Atypische antipsychotische Arzneimittel, einschliesslich Clozapin Viatris, wurden mit metabolischen Veränderungen, welche das kardiovaskuläre/cerebrovaskuläre Risiko erhöhen können, assoziiert. Diese metabolischen Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme miteinschliessen. Während die atypischen antipsychotischen Arzneimittel einige metabolische Veränderungen verursachen können, hat jedes Arzneimittel in seiner Wirkstoffklasse eigenes spezifisches Risikoprofil.
Hyperglykämie
Es wurden Fälle von Diabetes mellitus, schwerer Hyperglykämie bis hin zur Ketoacidose bzw. zum hyperosmolaren Koma berichtet, auch bei Patienten, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie bzw. keinen Diabetes mellitus aufwiesen. Der Zusammenhang mit Clozapin Viatris ist nicht gesichert, allerdings kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin Viatris zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte. In wenigen Fällen war die Reexposition positiv. Studien über den Einfluss von Clozapin Viatris auf den Glucosestoffwechsel bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus liegen nicht vor. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten die Glucosewerte regelmässig kontrolliert werden. Patienten mit einem Risikofaktor an Diabetes mellitus zu erkranken (z.B. Übergewicht, Diabetes in der Familiengeschichte), welche mit atypischen Antipsychotika anfangen, sollten vor der Behandlung und regelmässig während der Behandlung auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden.
Bei Patienten, die mit Clozapin Viatris behandelt werden und bei denen eine Hyperglykämie mit Symptomen wie z.B. Polydipsie, Polyurie, Polyphagie oder Schwächezustand auftritt, sollte eine mögliche Verschlechterung der Glucosetoleranz in Betracht gezogen werden. Patienten, welche während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome von Hyperglykämie entwickeln, sollten auf Nüchternblutzuckerwerte getestet werden. In einigen Fällen konnte nach Abbruch der Behandlung mit atypischen Antipsychotika die Hyperglykämie normalisiert werden, in anderen Fällen musste die Hyperglykämie trotz Absetzen von atypischen Antipsychotika weiterbehandelt werden. Bei Patienten mit signifikanter behandlungsbedingter Hyperglykämie sollte das Absetzen von Clozapin Viatris erwogen werden.
Dyslipidämie
Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin Viatris, behandelt wurden, wurden ungewünschte Fettveränderungen beobachtet. Klinisches Monitoring, einschliesslich Baseline und regelmässigen Follow-ups, wird empfohlen.
Gewichtzunahme
Bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Clozapin Viatris, behandelt wurden, wurde Gewichtszunahme beobachtet. Es wird ein klinisches Monitoring des Gewichts empfohlen.
Spezielle Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit stabilen vorbestehenden Lebererkrankungen dürfen Clozapin Viatris erhalten, die Leberfunktion muss aber regelmässig überprüft werden. Bei Patienten, welche während der Clozapin Viatris-Behandlung Symptome möglicher Leberfunktionsstörungen entwickeln wie Nausea, Erbrechen oder Anorexie, müssen unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn die Erhöhung der Werte klinisch signifikant ist oder Zeichen einer Gelbsucht auftreten, muss Clozapin Viatris abgesetzt werden. Erst wenn die Werte wieder normal sind, darf die Clozapin Viatris-Therapie wieder aufgenommen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz sollte mit einer niedrigen Dosis (1x 12,5 mg am ersten Tag) begonnen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Ältere Patienten (≥60 Jahre)
Bei älteren Patienten wird empfohlen die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Unter der Behandlung mit Clozapin Viatris kann es zu orthostatischer Hypotonie kommen. Seltene Fälle von Tachykardie, welche längere Zeit bestehen bleiben kann, wurden berichtet. Ältere Patienten (≥60 Jahre), insbesondere solche mit einer beeinträchtigten Herz-Kreislauf-Funktion können auf diese Wirkungen empfindlicher reagieren.
Ältere Patienten können auch teilweise besonders empfindlich auf die anticholinergen Effekte von Clozapin Viatris (z.B. Harnretention und Obstipation) reagieren.
Psychose/Verhaltensstörung bei älteren Patienten mit Demenz
Ältere Patienten (≥60 Jahre) mit Psychose/Verhaltensstörung im Rahmen einer Demenz zeigten unter der Einnahme von atypischen Neuroleptika ein im Vergleich zu Placebo erhöhtes Mortalitätsrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien ergaben ein 1,6 bis 1,7-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko in dieser Patientengruppe im Vergleich zu Placebo. Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit unter Neuroleptika sind: Sedierung, kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Arrhythmien, plötzlicher Herztod) oder pulmonale Erkrankungen (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration). Clozapin Viatris ist nicht für die Behandlung von Psychosen/Verhaltensstörung bei älteren Patienten (≥60 Jahre) mit Demenz zugelassen.
Rebound-/Entzugssymptome
Falls ein abrupter Unterbruch der Behandlung mit Clozapin Viatris notwendig ist (z.B. bei einer Neutropenie), sollten Patienten auf das Wiederauftreten von psychotischen Symptomen und Symptomen assoziiert mit cholinergem Rebound wie Schweissausbrüche, Kopfweh, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö vorsichtig beobachtet werden.
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.