ZusammensetzungWirkstoffe
Apomorphinhydrochlorid-Hemihydrat.
Hilfsstoffe
Natriummetabisulfit (E 223) 0.5 mg / ml, Salzsäure (zur pH-Einstellung). Wasser für Injektionszwecke.
Enthält 0.121 mg / ml Natrium.
1 Patrone zu 20 ml enthält 2.4 mg (0.1 mmol) Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitInfusionslösung in einer Patrone
1 Patrone zu 20 ml enthält 100 mg Apomorphinhydrochlorid-Hemihydrat (Konzentration 5 mg/ml).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenZur Behandlung von Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen (ON-OFF-Phänomen), die trotz individuell eingestellter Behandlung mit Levodopa (und einem peripheren Decarboxylase-Hemmer) und/oder Dopamin-Agonisten weiterbestehen.
Dosierung/AnwendungVoraussetzungen für eine Infusion von APO-go 100 mg / 20 ml
Patienten, die während der Einleitungsphase der Apomorphin-Therapie ein gutes Ansprechen auf die "On" -Phase gezeigt haben, deren Gesamtkontrolle jedoch mit intermittierenden Injektionen unbefriedigend bleibt oder die viele und häufige Injektionen benötigen, können auf eine kontinuierliche subkutane Infusion mittels Minipumpe umgestellt werden. Patienten, die häufige "Off" -Perioden haben, die durch orale/transdermale Medikamente nicht kontrolliert werden können, können auch auf kontinuierliche subkutane Infusion mittels Minipumpe umgestellt werden, ohne dass zuvor intermittierende Injektionen verwendet wurden.
Patienten, die für die Behandlung mit APO-go 100 mg / 20 ml Infusionslösung in einer Patrone ausgewählt werden, sollten in der Lage sein, selbst ein Infusionssystem einzurichten oder eine verantwortliche Pflegeperson haben, die bei Bedarf ein Infusionssystem für sie einrichten kann.
Die mit Apomorphin behandelten Patienten müssen normalerweise mindestens zwei Tage vor Einleitung der Therapie mit der Anwendung von Domperidon beginnen. Die Dosis für Domperidon soll auf die niedrigste Wirkdosis titriert und sobald wie möglich abgesetzt werden.
Bevor eine Entscheidung zur Einleitung einer Therapie mit Domperidon und Apomorphin getroffen wird, müssen bei dem einzelnen Patienten die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls sorgfältig bewertet werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen das Risiko übersteigt, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Die Behandlung mit Apomorphin sollte in einer spezialisierten Klinik begonnen und von einem in der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit erfahrenen Arzt (z.B. einem Neurologen) überwacht werden. Die Behandlung des Patienten mit Levodopa mit oder ohne Dopamin-Agonisten sollte vor Beginn der Behandlung mit APO-go 100 mg / 20 ml optimiert worden sein.
Dosierung Erwachsene
Bestimmung der Schwellendosis
Die Schwellendosis für die Dauerinfusion sollte wie folgt bestimmt werden: Die Dauerinfusion wird mit einer Rate von 1 mg Apomorphin (0.2 ml) pro Stunde begonnen und dann entsprechend dem individuellen Ansprechen jeden Tag erhöht. Erhöhungen der Infusionsrate sollten 0.5 mg – 1.0 mg/Std. pro Tag nicht überschreiten. Sobald eine ausreichende Kontrolle der motorischen Symptome erreicht ist, kann die Infusionsrate stabil bleiben und liegt in der Regel zwischen 4 mg/Stunde und 6 mg/Stunde (0.8 ml und 1.2 ml). Einige Patienten können eine ausreichende Symptomkontrolle mit nur 2 mg/h erreichen, andere benötigen bis zu 8 mg/h. Die Infusionen sollten nur während der Wachzeiten laufen (typischerweise 16 Stunden pro Tag). Sofern der Patient nicht unter schweren nächtlichen Problemen leidet, werden 24-Stunden-Infusionen nicht empfohlen. Eine Toleranz gegenüber der Therapie scheint nicht aufzutreten, solange eine behandlungsfreie Nacht von mindestens 4 Stunden eingehalten wird. In jedem Fall sollte die Infusionsstelle alle 24 Stunden gewechselt werden, die Tagesgesamtdosis sollte 100 mg nicht überschreiten.
Die Patientinnen und Patienten können eine Patrone für bis zu 48 Stunden anwenden, solange sie alle 24 Stunden eine neue Infusionsleitung und eine andere Infusionsstelle verwenden.
Die Patienten müssen ihre kontinuierliche Infusion bei Bedarf und auf Anweisung ihres Arztes bzw. ihrer Ärztin mit intermittierenden Bolusschüben ergänzen.
Etablierung der Behandlung
Änderungen der Dosierung können je nach Ansprechen des Patienten vorgenommen werden.
Die optimale Dosierung von Apomorphin variiert von Person zu Person, bleibt aber, wenn sie einmal festgelegt ist, bei jedem Patienten relativ konstant.
Vorsichtsmassnahmen bei der Fortsetzung der Behandlung
In klinischen Studien ist es in der Regel möglich gewesen, die Dosis von Levodopa etwas zu reduzieren; die mögliche Reduktion variiert von Patient zu Patient erheblich und muss von einem in dieser Therapie erfahrenen Arzt sorgfältig überwacht werden. Sobald die Behandlung mit der individuell optimalen Dosis etabliert ist, kann Domperidon bei einigen Patienten schrittweise reduziert werden. Aber nur bei wenigen Patienten kann völlig darauf verzichtet werden, ohne dass Erbrechen oder Hypotonie auftreten.
Kinder und Jugendliche
APO-go 100 mg / 20 ml ist kontraindiziert für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren (siehe "Kontraindikationen" ).
Ältere Patienten
Ältere Menschen sind in der Gruppe der Patienten mit Parkinson'scher Krankheit häufig vertreten und stellen einen hohen Anteil in klinischen Studien mit Apomorphin dar. Die Behandlung älterer Menschen unterscheidet sich nicht von derjenigen jüngerer Patienten. Dennoch ist bei Beginn der Therapie bei älteren Menschen aufgrund des Risikos einer orthostatischen Hypotonie besondere Vorsicht geboten.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann mit Vorsicht ein Dosierungsschema angewendet werden, das dem empfohlenen Dosierungsschema bei Erwachsenen ähnlich ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Art der Anwendung
APO-go 100 mg / 20 ml Infusionslösung in einer Patrone ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.
APO-go 100 mg / 20 ml ist eine vorverdünnte Lösung, die zur unverdünnten Anwendung als kontinuierliche subkutane Infusion mittels Minipumpe vorgesehen ist. APO-go 100 mg / 20 ml Patronen sind für die Verwendung mit der Crono APO-go III Infusionspumpe oder mit der Crono PAR4 20 Infusionspumpe und der CronoBell Sleeve vorgesehen.
Eine Zusammenfassung der Anweisungen zum Einrichten der Infusion finden Sie im Abschnitt "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
Apomorphin darf nicht intravenös verabreicht werden.
Nicht verwenden, wenn die Lösung grün geworden ist. Die Lösung sollte vor der Anwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Es sollte nur eine klare, farblose und partikelfreie Lösung verwendet werden.
KontraindikationenAPO-go 100 mg / 20 ml darf nicht angewendet werden bei:
-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
-Patienten mit Atemdepression, Demenz, Psychosen oder Leberinsuffizienz. Die Apomorphin-Behandlung ist ungeeignet für Patienten, die auf Levodopa mit einer ON-Reaktion ansprechen, die durch schwere Dyskinesien oder Dystonie gekennzeichnet ist.
gleichzeitiger Anwendung mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Palonosetron und Alosetron.
APO-go 100 mg / 20 ml ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren kontraindiziert.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenApomorphin sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit Nieren-, Lungen- oder Herz-/Kreislauferkrankungen sowie bei Patienten, die zu Übelkeit und Erbrechen neigen, angewendet werden. Besondere Vorsicht ist bei älteren und/oder geschwächten Patienten zu Beginn der Therapie geboten.
Da Apomorphin zu Hypotonie führen kann, sogar bei einer Vorbehandlung mit Domperidon, sollte das Arzneimittel bei Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten oder bei Patienten, die vasoaktive Arzneimittel (z.B. Antihypertensiva) einnehmen, mit besonderer Vorsicht angewendet werden, besonders bei Patienten mit bereits vorhandener orthostatischer Hypotonie.
Über hämolytische Anämie wurde bei Patienten, die mit Levodopa und Apomorphin behandelt wurden, berichtet. Hämatologische Untersuchungen sollten bei Patienten während einer Levodopa-Therapie regelmässig durchgeführt werden, wenn sie Apomorphin gleichzeitig verwenden.
Vorsicht ist geboten, wenn APO-go 100 mg / 20 ml mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, besonders wenn diese eine geringe therapeutische Breite haben (siehe "Interaktionen" ).
Eine fortgeschrittene Parkinson'sche Erkrankung geht bei vielen Patienten mit neuropsychiatrischen Problemen einher. Es gibt Hinweise, dass sich bei einigen Patienten neuropsychiatrische Störungen durch Apomorphin verstärken können, daher ist besondere Vorsicht geboten, wenn Apomorphin bei solchen Patienten angewendet wird.
Im Zusammenhang mit Apomorphin wurde Schläfrigkeit beobachtet, andere Dopamin-Agonisten können plötzliche Schlafattacken auslösen, insbesondere bei Patienten mit Parkinson'scher Krankheit. Patienten müssen daher darüber informiert werden, dass sie während der Behandlung mit Apomorphin nur unter besonderer Vorsicht am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen können. Patienten, die von Schläfrigkeit betroffen sind, müssen das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen ganz unterlassen. Eine Verminderung der Dosierung oder die Beendigung der Therapie kann in diesem Fall in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sollten regelmässig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen einschliesslich Spielsucht/pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang auftreten können. Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollten eine Dosisreduktion oder ein Ausschleichen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Am Injektionsort kann es zu Verhärtungen und Knotenbildungen kommen, die normalerweise asymptomatisch sind. Diese können bei längerfristiger Anwendung bestehen bleiben und mit Rötung und Empfindlichkeit verbunden sein. Bei Biopsien der Haut solcher Patienten wurde eine Infiltration des subkutanen Fettgewebes festgestellt. Es sollte Sorge getragen werden, dass sich Bereiche mit Wundstellen nicht infizieren. Juckreiz kann an der Injektionsstelle entstehen. Diese lokalen subkutanen Auswirkungen können manchmal reduziert werden, indem abwechselnd verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Unter Umständen ist auch eine Reduktion durch den Einsatz von Ultraschall (falls vorhanden) in Knoten- und Verhärtungsbereichen möglich.
Da Apomorphin, besonders bei höheren Dosen, zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen kann, ist bei Patienten mit einem Risiko für Torsades de pointes und solchen, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, Vorsicht geboten.
Bei Anwendung in Kombination mit Domperidon müssen die Risikofaktoren beim einzelnen Patienten vor Therapiebeginn sorgfältig beurteilt werden. Dies muss vor Therapiebeginn und während der Therapie geschehen. Wichtige Risikofaktoren sind schwerwiegende zugrunde liegende Herzerkrankungen wie kongestives Herzversagen, schwere Leberfunktionsstörung oder erhebliche Elektrolytstörung. Ausserdem sollte eine Beurteilung solcher Arzneimittel erfolgen, die einen Einfluss auf den Elektrolythaushalt, den CYP3A4-Metabolismus oder das QT-Intervall haben können. Die Überwachung des Patienten in Bezug auf Auswirkungen auf das QTc-Intervall ist anzuraten. Ein EKG sollte zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt werden:
vor der Behandlung mit Domperidon;
in der Therapieeinleitungsphase;
danach wie klinisch angezeigt.
Der Patient sollte angewiesen werden, mögliche kardiale Symptome wie Palpitationen, Synkopen oder Präsynkopen zu melden. Ausserdem sollten klinische Veränderungen gemeldet werden, die eine Hypokaliämie zur Folge haben können, wie Gastroenteritis oder die Einleitung einer Diuretikatherapie.
Bei jeder Kontrolluntersuchung sollten die Risikofaktoren erneut geprüft werden.
Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit APO-go 100 mg / 20 ml ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ).
APO-go 100 mg / 20 ml, Infusionslösung in einer Patrone enthält Natriummetabisulfit (E 223), welches in seltenen Fällen schwere allergische Reaktionen und Bronchospasmen auslösen kann.
APO-go 100 mg / 20 ml, Infusionslösung in einer Patrone enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 Patrone à 20 ml Infusionslösung, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenPatienten, die für die Behandlung mit Apomorphin ausgewählt werden, nehmen fast mit Sicherheit weitere begleitende Arzneimittel für ihre Parkinson'sche Krankheit ein. In den anfänglichen Stadien der Therapie mit Apomorphin sollte der Patient auf ungewöhnliche Nebenwirkungen oder Zeichen von Potenzierungseffekten überwacht werden.
Neuroleptika können antagonistisch wirken, wenn sie zusammen mit Apomorphin eingesetzt werden. Es gibt eine potenzielle Wechselwirkung zwischen Clozapin und Apomorphin, allerdings kann Clozapin auch angewendet werden, um neuropsychiatrische Komplikationen zu reduzieren. Falls bei Patienten mit Morbus Parkinson, die auch mit Dopamin-Agonisten behandelt werden, Neuroleptika angewendet werden müssen, kann eine allmähliche Reduzierung der Apomorphin-Dosis in Erwägung gezogen werden, wenn die Verabreichung mittels einer Minipumpe erfolgt (selten ist über Symptome eines malignen neuroleptischen Syndroms bei abruptem Abbruch einer dopaminergen Therapie berichtet worden).
Antihypertensiva und herzwirksame Arzneimittel: Selbst bei gemeinsamer Anwendung mit Domperidon kann Apomorphin die blutdrucksenkende Wirkung solcher Arzneimittel verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Da bei gleichzeitiger Gabe von Apomorphin und Ondansetron über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, darf eine gleichzeitige Gabe mit 5-HT3-Rezeptorantagonisten, wie Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Palonosetron und Alosetron nicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ).
Antiemetika mit antidopaminerger Wirkung (z.B. Haloperidol, Chlorpromazin, Promethazin, Prochlorperazin, Metoclopramid, Levopromazin und Droperidol) haben das Potenzial, die Symptome bei Patienten mit Morbus Parkinson zu verschlimmern und sollten vermieden werden. Darüber hinaus könnte die Verwendung dieser Antiemetika das Risiko für QT-Verlängerung, Hypotonie und Torsade-de-Pointes-Arrhythmien erhöhen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Aufgrund des Alters der behandelten Patientenpopulation ist das Auftreten einer Schwangerschaft unwahrscheinlich. Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apomorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Bei Ratten führten jedoch Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, zu Verschlechterung des mütterlichen Pflegeverhaltens und zu Atemstillstand der Neugeborenen. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt (siehe "Präklinische Daten" ). APO-go 100 mg / 20 ml darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Ob Apomorphin in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt. Dennoch sollte das Stillen während der Apomorphin-Therapie vermieden werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenPatienten, die mit Apomorphin behandelt werden und bei denen Schläfrigkeit und/oder plötzliche Schlafattacken auftreten, müssen darüber informiert werden, dass sie das Führen eines Fahrzeuges oder Tätigkeiten (z.B. das Bedienen von Maschinen), bei denen verminderte Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko von schweren Verletzungen oder Tod aussetzen könnte, solange zu unterlassen haben, bis solche wiederholt auftretenden Attacken und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen werden nachfolgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: hämolytische Anämie und Thromobozytopenie.
Selten: Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (inklusive Anaphylaxie und Bronchospasmus) aufgrund des Gehaltes an Natriummetabisulfit.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Halluzinationen.
Gelegentlich: Neuropsychiatrische Störungen (inklusive vorübergehende leichte Verwirrtheitszustände und optische Halluzinationen).
Nicht bekannt: Dopamin-Dysregulationssyndrom. Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit APO-go 100 mg / 20 ml behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schläfrigkeit, vorübergehende Sedierung (vor allem zu Beginn der Therapie), Schwindel/ Benommenheit.
Gelegentlich: Während ON-Perioden Dyskinesien, die in seltenen Fällen zum Therapieabbruch führen. Plötzliche Einschlaf-Episoden.
Häufigkeit nicht bekannt: Es wurde berichtet, dass Patienten, die zur Behandlung des Morbus Parkinson Dopamin-Agonisten, einschliesslich Apomorphin, insbesondere in hohen Dosierungen, angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen. Synkope, Kopfschmerzen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie (normalerweise vorübergehend).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Gähnen.
Gelegentlich: Atemschwierigkeiten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit und Erbrechen (vor allem zu Beginn der Behandlung); vorübergehende Sedierung (dosisunabhängig, vor allem zu Beginn der Therapie).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Lokale und generalisierte Hautausschläge.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Subkutane Verhärtungen und Knotenbildungen am Injektionsort (normalerweise asymptomatisch, bei hohen Dosen mit Rötungen und Empfindlichkeit einhergehend).
Häufigkeit nicht bekannt: Periphere Ödeme.
Untersuchungen
Gelegentlich: Positiver Coombs'-Test.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt nur wenig klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Apomorphin bei dieser Art der Anwendung. Symptome einer Überdosierung können empirisch wie folgt vorgeschlagen behandelt werden:
Übermässiges Erbrechen mit Domperidon,
Atemdepression mit Naloxon,
Bradykardie mit Atropin.
Hypotonie: geeignete Massnahmen, z.B. Höherstellung des Bettes am Fussende, sollten ergriffen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N04BC07
Wirkungsmechanismus
Apomorphin ist ein direkter Agonist an dopaminergen D1- und D2-Rezeptoren, wobei keine Überschneidungen mit Transport oder Metabolisierung von Levodopa bestehen. Die Anwendung von Apomorphin unterdrückt bei gesunden Versuchstieren die Aktivitätsrate von nigrostriatalen Zellen und verursacht in niedrigen Dosen eine Reduzierung der lokomotorischen Aktivität. Dabei wird angenommen, dass dies auf eine präsynaptische Hemmung der endogenen Dopamin-Ausschüttung zurückzuführen ist. Dennoch wird die Wirkung bei der motorischen Beeinträchtigung von Patienten mit Parkinson'scher Krankheit wahrscheinlich durch postsynaptische Rezeptoren vermittelt. Diese biphasische Wirkungsweise ist auch beim Menschen zu beobachten.
Pharmakodynamik
Siehe unter Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Dauerinfusion von Apomorphin wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, 12-wöchigen Doppelblindstudie bei Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen Symptomen, die mit oraler/transdermaler Medikation nicht ausreichend kontrolliert werden konnten, untersucht. Patienten, die an der Doppelblindphase (DBP) der Studie teilnahmen, wurden eingeladen, erneut an einer Open-Label-Phase (OLP) für bis zu weiteren 52 Wochen teilzunehmen. Insgesamt 107 Patienten wurden zu Beginn der DBP randomisiert und 84 Patienten nahmen an der OLP teil.
In beiden Phasen begannen die Patienten mit Infusionen von 1 mg/Stunde mit Ratensteigerungen von 0.5-1.0 mg / Stunde pro Tag, bis entweder ein Maximum von 8 mg/Stunde oder die Kontrolle der motorischen Symptome erreicht war, je nachdem, was zuerst eintrat. Andere Antiparkinsonmittel konnten in den ersten 4 Wochen der Behandlung schrittweise abgesetzt werden. In der DBP erhielt jeder Patient am ersten Tag der Titration (Besuch 3, Tag 1) eine Anfangsdosis von Apomorphin oder Placebo als subkutane Infusion von 1 mg/Stunde. Die stündliche Flussrate wurde durch eine tägliche Steigerung um 0.5-1.0 mg / Stunde während Besuch 3 (5-10 Tage stationär oder ambulant) und bis Besuch 6 (Woche 4) der Doppelblindbehandlung auf eine erwartete Steady-State-Infusionsrate von 3-8 mg/Stunde für 14-18 Stunden pro Tag angepasst, abhängig von der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die kleinste quadratische mittlere Veränderung der "Off" -Stunden pro Tag, die in den Patiententagebüchern aufgezeichnet wurden, im Vergleich zwischen Tag 0 und Woche 12 in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population (n=105, 53 Apomorphin und 52 Placebo) unter Verwendung eines Mixed-Effects-Modells für wiederholte Messungen (MMRM). Die Analyse der "Off" -Zeit zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der "Off" -Zeit bei den mit Apomorphin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (p=0.0047), (Tabelle 1).
Diese Daten wurden durch sekundäre Endpunkte in der DBP und in der mITT-Population hinsichtlich der Veränderung der täglichen "On" -Zeit ohne störende Dyskinesien und des Patient's Global Impression of Change (PGI-C), die hierarchisch getestet wurden, unterstützt. Die PGI-C-Skala reicht von 1 (sehr stark verbessert) bis 7 (sehr stark verschlechtert). Die kleinste quadrierte mittlere Veränderung der täglichen "On" -Zeit ohne störende Dyskinesien zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg für Patienten, die Apomorphin im Vergleich zu Placebo einnahmen (p=0.0022) (Tabelle 1) und der PGI-C-Score war in Woche 12 für Apomorphin statistisch signifikant höher als für Placebo (p<0.0001) (Tabelle 2).
Tabelle 1: Zusammenfassung der Resultate der DBP-Studie zum Vergleich der kontinuierlichen subkutanen Infusion von Apomorphin mit Placebo
Behandlungsgruppe n Baseline Mittelwert Endpunkt Mittelwert LS Mittelwert (SE) LS Mittelwert (SE) p-Wert
(SD)Stunden (SD)Stunden der ÄnderungStunden der DifferenzStunden
Primärer Endpunkt:
Veränderung der
täglichen "Off"
-Zeit über 24
Stunden
Apomorphin 53 6.69 (2.224) 4.06 (0.414) -2.61 (0.414) -1.87 (0.654) 0.0047
Placebo 52 6.79 (2.569) 5.92 (0.463) -0.75 (0.463)
Sekundärer Endpunkt:
Veränderung der
täglichen "On"
-Zeit ohne störende
Dyskinesien über 24
Stunden
Apomorphin 53 8.56 (2.329) 11.49 (0.423) 2.90 (0.423) 2.05 (0.666) 0.0022
Placebo 52 8.62 (2.477) 9.44 (0.476) 0.85 (0.476)
Tabelle 2: Anzahl der Patienten nach PGI-C-Score (DBP)
Status in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert Apomorphin (n=43) Placebo (n=34)
Sehr stark verbessert 3 (7.0%) 0
Sehr verbessert 12 (27.9%) 2 (5.9%)
Minimal verbessert 19 (44.2%) 6 (17.6%)
Keine Veränderung 3 (7.0%) 12 (35.3%)
Minimal schlechter 2 (4.7%) 10 (29.4%)
Deutlich schlechter 4 (9.3%) 3 (9.7%)
Sehr viel schlechter 0 0
p-Wert (Wilcoxon Rank Sum Test) <0.0001
84 Patienten nahmen an der OLP teil, 40 aus der Apomorphin-Gruppe und 44 aus der Placebo-Gruppe, und alle erhielten Apomorphin ab dem Tag nach dem Besuch in Woche 12 der DBP, erneut titriert von 1 mg/Stunde bis zu einem Maximum von 8 mg/Stunde oder wenn die motorischen Symptome kontrolliert waren, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst und zeigen, dass Patienten, die in der DBP mit Apomorphin behandelt worden waren, in der OLP bis zu 52 Wochen lang ein Ansprechen zeigten. Patienten, die in der DBP Placebo erhalten hatten (Apomorphin-naiv), sprachen auf Apomorphin bis zu 52 Wochen lang an. Die Resultate der OLP-Studie waren für eine statistische Analyse nicht geeignet.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Resultate in der Open-Label-Phase
Behandlungsgruppe n OLP BaselineMittelwe Woche 52 OLPMittelwe Mittelwert (SD)
rt (SD)Stunden rt (SD)Stunden derVeränderungStunde
n
Veränderung der
täglichen "Off"
-Zeit über 24
Stunden OLP Woche
52 im Vergleich zu
OLP Baseline
Apomorphin 40 4.1 (3.6) 3.4 (3.1) -0.6 (3.1)
Apomorphin-naiv 44 6.2 (2.9) 2.8 (2.1) -3.6 (2.3)
Veränderung der
täglichen "On"
-Zeit ohne störende
Dyskinesie OLP
Woche 52 im Vergleic
h zu OLP Baseline
Apomorphin 40 11.3 (3.8) 12.0 (3.3) 0.7 (3.2)
Apomorphin-naiv 44 9.3 (3.7) 12.2 (3.1) 3.0 (3.1)
PharmakokinetikAbsorption
Nach subkutaner Injektion von Apomorphin kann seine Verteilung und der Abbau entsprechend einem Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Dabei beträgt die Verteilungshalbwertszeit 5 (± 1.1) Minuten und die Eliminationshalbwertszeit 33 (± 3.9) Minuten. Die klinische Wirkung korreliert gut mit dem Apomorphin-Spiegel im Liquor. Apomorphin wird schnell und vollständig aus dem subkutanen Gewebe resorbiert, was mit dem schnellen Einsetzen der klinischen Wirkung (4–12 Minuten) korreliert.
Distribution
Siehe unter Absorption.
Metabolismus
Der Metabolismus des Apomorphins erfolgt durch Glukuronidierung und Sulfonierung von mindestens 10% der Gesamtmenge; andere Abbaumechanismen sind nicht beschrieben worden.
Elimination
Das kurze Andauern der klinischen Wirkung des Wirkstoffes (ca. 1 Stunde) ist mit seiner schnellen Ausscheidung zu erklären.
Präklinische DatenToxizitätsstudien mit wiederholter subkutaner Gabe zeigten keine speziellen Risiken für die klinische Anwendung beim Menschen.
In-vitro-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigten mutagene und klastogene Wirkungen, die wahrscheinlich auf Oxidationsprodukte des Apomorphins zurückzuführen sind. Apomorphin war jedoch in In-vivo-Studien nicht genotoxisch.
Der Effekt von Apomorphin auf die Reproduktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Apomorphin erwies sich für beide Spezies als nicht teratogen. Bei Ratten wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie jedoch festgestellt, dass Dosierungen, die für die Muttertiere toxisch sind, eine Verschlechterung im mütterlichen Pflegeverhalten verursachen und bei den Neugeborenen zu Atemstillstand führen können. Es gab keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Fertilität.
Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (Kurzzeit) und Ratten (Langzeit) durchgeführt. Beide Studien zeigten entzündliche Hautveränderungen an den Stellen der wiederholten Injektion, wobei die Inzidenz von Hautadenomen bei der höchsten verabreichten Dosis erhöht war. Bei Ratten wurde eine höhere Inzidenz von Hoden-Leydig-Zelltumoren festgestellt, der Mechanismus, durch den dies geschieht, wird beim Menschen aber als nicht relevant angesehen.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen die Patrone sofort verwenden. Nicht verwendete Lösung sollte nach 48 Stunden entsorgt werden und es muss eine neue Patrone verwendet werden.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden. Wenn sich die Lösung grün verfärbt hat, die Lösung trüb ist oder in der Lösung Partikel sichtbar sind, darf die Patrone nicht verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Siehe Beschreibung am Ende der Fachinformation.
Zulassungsnummer68604 (Swissmedic)
PackungenAPO-go 100 mg / 20 ml Infusionslösung in einer Patrone: 5 [B]
ZulassungsinhaberinSpirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
Stand der InformationOktober 2022
Hinweise für die Handhabung
So wird die Infusion mit APO-go 100 mg / 20 ml vorbereitet:
Waschen Sie sich die Hände und trocknen Sie sie ab, bevor Sie mit Infusionsgeräten arbeiten.
Stellen Sie sicher, dass Sie einen Behälter zur Entsorgung scharfer und spitzer Gegenstände sowie folgende Gegenstände zur Hand haben, bevor Sie beginnen:
1 x Infusionsleitung (für alle 24 Stunden)1 x CronoBell Sleeve1 x Patrone (enthält das Arzneimittel)1 x Pumpe (Crono APO-go III Infusionspumpe oder Crono PAR4 20 Infusionspumpe) mit Manschettenanschluss1 x Tablett
Bei Bedarf erhalten Sie ebenfalls:
1 x Box mit sterilen Luer-Verschlusskappen zur Einmalnutzung
Bitte beachten Sie, dass es drei verschiedene Szenarien zum Verwenden und Wechseln der Patrone gibt. Diese werden auf den nächsten Seiten dargestellt. Bitte befolgen Sie die nachstehenden Anweisungen gemäss den Vorgaben Ihres medizinischen Fachpersonals.
Anweisungen zur Verwendung der Patrone für 1 Tag
Bitte folgen Sie den nachstehenden Anweisungen, wenn Sie die Patrone für einen Tag anwenden, ohne sie tagsüber zu wechseln:
1. Waschen und trocknen Sie Ihre 2. Entfernen Sie die 3. Nehmen Sie die CronoBell Sleeve aus
Hände. Plastikverschlusskappe der sterilen Verpackung.
von der Patrone und
entsorgen Sie diese.
4. Schliessen Sie die 5. Stellen Sie die 6. Die CronoBell Sleeve (inklusive
Infusionsleitung an die Patrone auf eine ebene Patrone und Infusionsleitung) kann
Oberseite der CronoBell Sleeve Fläche und drücken Sie jetzt an die Pumpe angeschlossen
an und drehen Sie sie im die CronoBell Sleeve werden.
Uhrzeigersinn, bis sie festsitzt. fest auf die Patrone,
bis der Gummistopfen
oben in der Patrone
durchstochen ist.
7. Schieben Sie die CronoBell 8. Drehen Sie die 9. Auf Anweisung Ihres medizinischen
Sleeve (mit eingesetzter CronoBell Sleeve (mit Fachpersonals kann die Infusionsleitung
Patrone) auf die Manschette der eingesetzter Patrone) vorbefüllt werden. Führen Sie die
Pumpe und richten Sie die beiden im Uhrzeigersinn, bis Nadel der Infusionsleitung gemäss den
Fortsätze der CronoBell Sleeve sie einrastet. Anweisungen Ihres medizinischen
aus. Fachpersonals unter die Haut ein.
Bitte beachten Sie das Handbuch "Die
tägliche Routine mit APO-go" sowie
auch die spezifischen Anweisungen
Ihres Infusions-Sets.
10. Ist die Nadel der 11. Gehen Sie sicher, 12. Entsorgen Sie die CronoBell Sleeve
Infusionsleitung unter die Haut dass der Schieber der (mit eingesetzter Patrone) und die
eingeführt, kann die Pumpe Pumpe komplett Infusionsleitung in einem Behälter zur
eingeschaltet und die Infusion zurückgezogen ist. Entsorgung scharfer und spitzer
gestartet werden. Am Ende der Erst dann können die Gegenstände.
Infusion kann die Pumpe CronoBell Sleeve (mit
ausgeschaltet und die eingesetzter Patrone)
Infusionsleitung von der Haut und die Infusionsleitun
entfernt werden. Die Infusion g zurückgedreht und
wird üblicherweise vor dem abgelöst werden.
Schlafen gestoppt.
Anweisungen zur Verwendung derselben Patrone über 2 Tage
Bitte folgen Sie den nachstehenden Anweisungen, falls Sie die Patrone für maximal 48 Stunden anwenden:
1. Waschen und 2. Entfernen Sie die 3. Nehmen Sie die CronoBell Sleeve
trocknen Sie Ihre Plastikverschlusskappe von der aus der sterilen Verpackung.
Hände. Patrone und entsorgen Sie diese.
4. Schliessen Sie die 5. Stellen Sie die Patrone auf 6. Die CronoBell Sleeve (inklusive
Infusionsleitung an eine ebene Fläche und drücken Patrone und Infusionsleitung) kann
die Oberseite der Sie die CronoBell Sleeve fest jetzt an die Pumpe angeschlossen
CronoBell Sleeve an auf die Patrone, bis der werden.
und drehen Sie sie im Gummistopfen oben in der Patrone
Uhrzeigersinn, bis sie durchstochen ist.
festsitzt.
7. Schieben Sie die 8. Drehen Sie die CronoBell 9. Auf Anweisung Ihres medizinischen
CronoBell Sleeve (mit Sleeve (mit eingesetzter Fachpersonals kann die Infusionsleitun
eingesetzter Patrone) Patrone) im Uhrzeigersinn, bis g vorbefüllt werden. Führen Sie die
auf die Manschette der sie einrastet. Nadel der Infusionsleitung gemäss den
Pumpe und richten Sie Anweisungen Ihres medizinischen
die beiden Fortsätze Fachpersonals ein. Bitte beachten Sie
der CronoBell Sleeve das Handbuch "Die tägliche Routine
aus. mit APO-go" sowie auch die
spezifischen Anweisungen Ihres
Infusions-Sets.
So legen Sie die Pumpe mit
Patrone und CronoBell Sleeve für
die Nacht zur Seite (Schritte
11–13)
10. Ist die Nadel der 11. Waschen und trocknen Sie Ihre
Infusionsleitung in Hände wie in Schritt 1 und entfernen
die Haut eingeführt, Sie die Infusionsleitung vom
kann die Pumpe Körper/Patienten. Stellen Sie die
eingeschaltet und die noch mit der Patrone/Sleeve
Infusion gestartet verbundene Pumpe vertikal auf das
werden. Am Ende der Tablett. Entfernen Sie die
Infusion kann die Infusionsleitung von der Pumpe und
Pumpe ausgeschaltet entsorgen Sie sie in einem Behälter
werden. Die Infusion zur Entsorgung scharfer und spitzer
wird üblicherweise vor Gegenstände. Wischen Sie
dem Schlafen gestoppt. Verschüttetes mit dem Alkoholtupfer
auf.
So starten Sie die Infusion am
nächsten Morgen (Schritte 14–17)
12. Schrauben Sie die 13. Bewahren Sie das Tablett mit
sterile Luer-Verschluss der Infusionspumpe an einem
kappe auf die CronoBell sicheren Platz auf. Unter 30°C
Sleeve (die Patrone lagern und nicht im Kühlschrank
bleibt drinnen). aufbewahren. Ausser Reichweite
von Kindern aufbewahren.
14. Am folgenden Tag 15. Schrauben Sie die 16. Auf Anweisung Ihres medizinischen
waschen und trocknen Luer-Verschlusskappe ab und Fachpersonals kann die Infusionsleitun
Sie Ihre Hände. entsorgen Sie diese im Müll. g vorbefüllt werden. Führen Sie die
Reinigen Sie die Oberfläche der Infusionsleitung gemäss den
CronoBell Sleeve mit einem Anweisungen Ihres medizinischen
Alkoholtupfer. Nehmen Sie sofort Fachpersonals ein. Bitte beachten Sie
eine neue Infusionsleitung, das Handbuch "Die tägliche Routine
schliessen Sie diese an die mit APO-go" sowie auch die
Oberseite der CronoBell Sleeve spezifischen Anweisungen Ihres
(mit eingesetzter Patrone) an Infusions-Sets.
und drehen Sie sie im
Uhrzeigersinn, bis sie festsitzt.
17. Ist die Nadel der 18. Gehen Sie sicher, dass der 19. Entsorgen Sie die CronoBell
Infusionsleitung in Schieber der Pumpe komplett Sleeve (mit eingesetzter Patrone) und
die Haut eingeführt, zurückgezogen ist. Erst dann die Infusionsleitung in einem
kann die Pumpe können die CronoBell Sleeve (mit Behälter zur Entsorgung scharfer und
eingeschaltet und die eingesetzter Patrone) und die spitzer Gegenstände.
Infusion erneut Infusionsleitung zurückgedreht
gestartet werden. Am und abgelöst werden.
Ende der Infusion kann
die Pumpe ausgeschaltet
und die Infusionsleitu
ng von der Haut
entfernt werden.
Anweisungen zum Wechseln der Patrone im Laufe des Tages
Wenn Sie die Pumpe länger als 1 Tag verwenden, kann es erforderlich sein, eine neue Patrone zu verwenden, wenn die alte verbraucht ist. Bitte folgen Sie den nachstehenden Anweisungen, wenn Sie die Patrone tagsüber wechseln:
1. Waschen und trocknen Sie Ihre 2. Entfernen Sie die 3. Nehmen Sie die
Hände. Plastikverschlusskappe von der CronoBell Sleeve aus der
Patrone und entsorgen Sie diese. sterilen Verpackung.
4. Stellen Sie die Patrone auf 5. Die CronoBell Sleeve 6. Stoppen Sie die
eine ebene Fläche und drücken Sie (inklusive Patrone) kann jetzt Infusion.
die CronoBell Sleeve fest auf die an die Pumpe angeschlossen
Patrone, bis der Gummistopfen werden. Wischen Sie Verschüttetes
oben in der Patrone durchstochen mit einem Alkoholtupfer auf.
ist.
7. Lösen Sie die Infusionsleitung 8. Wischen Sie das Ende der 9. Schliessen Sie die
von der benutzten CronoBell Infusionsleitung mit einem Infusionsleitung an die
Sleeve (mit eingesetzter frischen Alkoholtupfer ab. Um frisch vorbereitete
Patrone), wobei die Infusionsleitu Kontaminationen zu vermeiden, CronoBell Sleeve (mit
ng in der Haut bleibt. dürfen Sie das Ende der eingesetzter Patrone) an.
Infusionsleitung, ausser zum
Abwischen, nicht berühren.
10. Gehen Sie sicher, dass der 11. Entsorgen Sie die gebrauchte 12. Schieben Sie die neue
Schieber der Pumpe komplett CronoBell Sleeve (mit CronoBell Sleeve (mit
zurückgezogen ist. Erst dann eingesetzter Patrone) in einem eingesetzter Patrone) auf
können die CronoBell Sleeve (mit Behälter zur Entsorgung scharfer die Manschette der Pumpe
eingesetzter Patrone) und die und spitzer Gegenstände. und richten Sie die beiden
Infusionsleitung zurückgedreht Fortsätze der CronoBell
und abgelöst werden. Sleeve aus.
13. Drehen Sie die CronoBell 14. Die Pumpe kann eingeschaltet
Sleeve (mit eingesetzter Patrone) und die Infusion gestartet
nach dem Einsetzen im werden.
Uhrzeigersinn, bis sie einrastet.
Hinweis: Verschiedene Infusionsleitungen können unterschiedliche Handhabungen erfordern. Die Wahl der Nadel wird durch den Arzt bzw. die Ärztin bestimmt.
Für das medizinische Fachpersonal stehen Gebrauchsanweisungen für die Pumpe und die CronoBell Sleeve zur Verfügung. Darin finden Sie Einzelheiten zur Einrichtung der APO-go-Pumpe für die Dauerinfusion und eine zusätzliche Bolusdosierung.
Die Pumpe, die zur Verabreichung dieses Präparates verwendet wird, unterscheidet sich von Pumpen, die für andere Apomorphin-Präparate verwendet werden. Wenn der Patient oder die Patientin von einem anderen Präparat oder auf ein anderes Präparat umsteigt, ist daher eine erneute Schulung unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft erforderlich.
Nach dem Gebrauch sollten die Infusionsleitung, die CronoBell Sleeve und die Patrone entsorgt und in einem Spritzen-Entsorgungs-Behälter entsorgt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte durch medizinisches Fachpersonal entsorgt werden.
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