Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer placebokontrollierten Studie (TRAILBLAZER-ALZ 2, Phase 3) bei Patienten mit leichter kognitiver Störung oder leichter Demenz im Rahmen einer Alzheimer-Krankheit (Alzheimer Disease, AD), erhielten 853 Erwachsene mindestens eine Dosis Donanemab. Davon waren 710 Patienten in der indizierten Population (ApoE ε4 Heterozygote oder Nichtträger): 29.9% (255/853) Nichtträger, 53.0% (452/853) Heterozygote und 0.4% (3/853) Genotyp unbekannt.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in der indizierten Population waren ARIA-E (20.6%), ARIA-H (27.6%), Kopfschmerzen (14.6%) und infusionsbedingte Reaktionen (8.3%). Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren schwerwiegende ARIA-E (1.3%), schwerwiegende ARIA-H (0.3%) und schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion einschliesslich infusionsbedingte Reaktionen (0.4%). Anaphylaxie wurde gelegentlich berichtet (0.4%) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Liste der Nebenwirkungen in der Gesamtpopulation
Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb einer Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten zuerst. Innerhalb einer Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorie basiert für jede Nebenwirkung auf der folgenden Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: ARIA-Ea,b (24.0%), ARIA-Hab,c, (31.4%), Kopfschmerzen (14.0%)
a Wie durch MRT beurteilt.
b Mögliche assoziierte Symptome: Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Unsicherheit, Schwindel, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Bewusstseinsveränderungen, Krampfanfälle
c Beinhaltet Mikroblutungen und superfizielle Siderosen
Gelegentlich: intrazerebrale Blutung (> 1cm)d
d Zerebrale Hämorrhagie und hämorrhagischer Schlaganfall.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Infusionsbedingte Reaktionene, Überempfindlichkeit
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion
e Umfasst Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopfschmerzen, Engegefühl in der Brust, Atemnot und Blutdruckveränderungen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA) und intrazerebrale Hämorrhagie in der indizierten Patientenpopulation
TRAILBLAZER-ALZ-2
ARIA (ARIA-E oder ARIA-H) wurden bei 33 % (234/710) der Patienten (Heterozygote oder Nichtträger) unter Donanemab beobachtet, im Vergleich zu 13.5 % (98/728) der Patienten unter Placebo in der placebokontrollierten pivotalen Studie (Dosierungsschema 700mg Donanemab alle 4 Wochen für die ersten 3 Verabreichungen, danach 1400mg Donanemab alle 4 Wochen). Symptomatische ARIA traten bei 6.1 % der Patienten mit Donanemab auf. Klinisch schwerwiegende ARIA wurden bei 1.4% (10/710) der Patienten unter Donanemab berichtet. Drei Teilnehmer (0.4%) hatten schwerwiegende ARIA und starben.
ARIA-E (, amyloid-related imaging abnormalities-edema/effusions, auch bekannt als zerebrale vasogene Ödeme) wurde bei 20.6% der Patienten mit Donanemab beobachtet, im Vergleich zu 1.8% der Patienten mit Placebo. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-E war leicht bei 6.2%, mittelschwer bei 12.7% und schwer bei 1.4% der Patienten. Die mediane Zeit bis zum radiologischen Rückgang der ARIA-E betrug etwa 8.3 Wochen. Symptomatische ARIA-E wurden bei 5.6% der Patienten unter Donanemab in den placebokontrollierten Studien berichtet.
Klinische Symptome von ARIA-E gingen bei etwa 80% der Patienten zurück. Die mediane Zeit bis zum Rückgang der klinischen Symptome der ARIA-E betrug etwa 3.9 Wochen.
Bei heterozygoten Trägern wurden ARIA-E bei 23.2% (105/452) der Patienten mit Donanemab berichtet, im Vergleich zu 2.1% (10/474) der Patienten mit Placebo. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-E mit Donanemab bei heterozygoten Trägern war leicht bei 6.6% der Patienten, mittelschwer bei 14.2% und schwer bei 2.0%. Symptomatische ARIA-E berichteten 6.6% der heterozygoten Träger mit Donanemab. Bei Nicht-Trägern wurden ARIA-E bei 15.7% (40/255) der Patienten mit Donanemab berichtet, im Vergleich zu 0.8% (2/250) der Patienten mit Placebo. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-E mit Donanemab bei Nicht-Trägern war leicht bei 5.1% der Patienten, mittelschwer bei 10.2% und schwer bei 0.4%. Symptomatische ARIA-E berichteten 3.9% der Nicht-Träger mit Donanemab.
ARIA-H (amyloid-related imaging abnormalities hemorrhage/hemosiderin, dies umfasst zerebrale Mikroblutungen und kortikale superfizielle Siderose) können bei Patienten mit AD spontan und unabhängig von der Behandlung auftreten. ARIA-H wurden bei 27.6 % der Patienten unter Donanemab im Vergleich zu 12.2% der Patienten unter Placebo berichtet. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-H war leicht bei 14.4 %, mittelschwer bei 5.5 % und schwer bei 7.6% der Patienten. Symptomatische ARIA-H wurden bei 1.1% der Patienten unter Donanemab berichtet, im Vergleich zu 0.3% unter Placebo. Isolierte ARIA-H (d.h. ARIA-H ohne begleitende ARIA-E) wurden bei 12.4% der Patienten unter Donanemab berichtet im Vergleich zu 11.5% unter Placebo.
Bei heterozygoten Trägern wurden ARIA-H bei 32.5% (147/452) der Patienten mit Donanemab berichtet, im Vergleich zu 12.9% (61/474) der Patienten mit Placebo. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-H bei heterozygoten Trägern war leicht bei 15.0% der Patienten, mittelschwer bei 7.7% und schwer bei 9.5%. Symptomatische ARIA-H berichteten 1.5% der heterozygoten Träger mit Donanemab im Vergleich zu 0.2% mit Placebo. Isolierte ARIA-H bei heterozygoten Trägern wurden bei 14.2% mit Donanemab im Vergleich zu 11.2% mit Placebo berichtet. Bei Nicht-Trägern wurden ARIA-H bei 18.8% (48/255) der Patienten mit Donanemab berichtet, im Vergleich zu 11.2% (28/250) der Patienten mit Placebo. Der maximale radiologische Schweregrad der ARIA-H bei Nicht-Trägern war leicht bei 12.9% der Patienten, mittelschwer bei 1.6% und schwer bei 4.3%. Symptomatische ARIA-H berichteten 0.4% der Nicht-Träger mit Donanemab im Vergleich zu 0.4% mit Placebo. Isolierte ARIA-H bei Nicht-Trägern wurden bei 9.0% mit Donanemab im Vergleich zu 11.2% mit Placebo berichtet.
Die Mehrzahl der ersten radiologischen ARIA-Ereignisse in den placebokontrollierten Studien traten früh unter Behandlung auf (innerhalb von 24 Wochen nach Behandlungsbeginn), wenngleich ARIA zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung möglich sind und Patienten mehr als eine Episode haben können.
Intrazerebrale Blutungen grösser als 1 cm wurden bei 0.4% (3/710) der mit Donanemab behandelten Patienten und bei 0.3% (2/728) der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei einem der mit Donanemab behandelten Teilnehmer der Zulassungsstudie mit einer zu Studienbeginn bestehenden superfiziellen Siderose verlief eine ARIA-H mit begleitender intrazerebraler Hämorrhagie tödlich.
TRAILBLAZER-ALZ-6
In Woche 76 der TRAILBLAZER-ALZ-6 waren ARIA (ARIA-E oder ARIA-H) bei 28.8% der Patienten (heterozygote oder Nicht-Träger) berichtet worden, die Donanemab im Dosierungsschema 350/700/1050 mg gefolgt von 1400 mg alle 4 Wochen erhalten hatten (n=191). Klinisch schwerwiegende ARIA-Ereignisse wurden bei 0.5% der Patienten mit Donanemab berichtet.
ARIA-E wurden bei 14.7% der Patienten mit Donanemab berichtet. Der höchste radiologische Schweregrad der ARIA-E war leicht bei 5.8% der Patienten, mittelschwer bei 8.9% und schwer bei 0%. Die mediane Zeit bis zum radiologischen Rückgang der ARIA-E betrug etwa 8.4 Wochen. Symptomatische ARIA-E wurden bei 3.1% der Patienten mit Donanemab berichtet. Klinische Symptome durch ARIA-E gingen bei 83.3% der Patienten zurück, mit einer medianen Zeit von 1.6 Wochen bis zum Symptomrückgang.
ARIA-H wurden bei 25.1% der Patienten mit Donanemab beobachtet. Der höchste radiologische Schweregrad der ARIA-H war leicht bei 18.3% der Patienten, mittelschwer bei 3.1% und schwer bei 3.7%. Symptomatische ARIA-H wurden bei 0.5% der Patienten mit Donanemab berichtet.
Bei heterozygoten und Nicht-Trägern von ApoE-ε4 wurde bei 1% (2/191) der Patienten nach Anwendung von Donanemab eine intrazerebrale Hämorrhagie berichtet. Davon hatten 0.5% (1/191) der Patienten mit Donanemab eine schwerwiegende intrazerebrale Hämorrhagie grösser als 1 cm. Dieser Teilnehmer mit ARIA-E hatte ein Thrombolytikum zur Behandlung von Schlaganfall-ähnlichen Symptomen erhalten und hatte eine tödliche intrazerebrale Hämorrhagie.
Infusionsbedingte Reaktionen
In der TRAILBLAZER-ALZ-2 wurden Infusionsreaktionen bei 8.7% der Patienten unter Donanemab im Vergleich zu 0.5% unter Placebo beobachtet. Anaphylaxie wurde gelegentlich berichtet (0.4%). Schwerwiegende Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeit traten bei 0.4% der Patienten unter Donanemab auf, im Vergleich zu 0.1% unter Placebo. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen traten meistens während der ersten 4 Anwendungen von Donanemab auf, wenngleich solche Reaktionen jederzeit möglich sind.
Unter Donanemab-Therapie kam es zu Behandlungsabbrüchen aufgrund von IRR (3.6%), Überempfindlichkeit (0.5%) und Anaphylaxie (0.4%), nicht hingegen unter Placebo.
Eine erneute Exposition führte zu einer nachfolgenden IRR/Überempfindlichkeit in 47.5% der Patienten, wobei Schweregrad und Art der Symptome meist vergleichbar mit dem Erstereignis war.
Prophylaktische Medikationen vor nachfolgenden Therapien hatten keinen Einfluss auf IRR.
Immunogenität
In placebokontrollierten klinischen Studien entwickelten 88.1% der Patienten unter Donanemab gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) und alle Patienten mit ADA hatten neutralisierende Antikörper. Wenngleich die Donanemab-Exposition mit zunehmenden ADA-Titern sinkt, war die Entwicklung von ADA nicht mit einem Verlust der klinischen Wirksamkeit von Donanemab verbunden. Alle Patienten, die infusionsbedingte Reaktionen berichteten, hatten ADA.
Ein höherer ADA-Titer war mit einer erhöhten Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen/sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.