Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD13
Wirkungsmechanismus
rADAMTS13 ist eine rekombinante Form des körpereigenen ADAMTS13. ADAMTS13 ist eine Zink-Metalloprotease im Plasma, die die Aktivität des von Willebrand-Faktors (VWF) reguliert, indem sie grosse und ultragrosse VWF-Multimere in kleinere Einheiten spaltet und dadurch die Bindungseigenschaften von VWF an Thrombozyten und seine Neigung zur Bildung von Mikrothromben reduziert. rADAMTS13 soll die spontane Bildung von Mikrothromben aus VWF-Multimeren und Thrombozyten, die zu einem Thrombozytenschwund und einer Thrombozytopenie bei Patienten mit cTTP führt, reduzieren oder eliminieren.
Immunogenität
Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Allerdings liegen weiterhin nur begrenzte Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei noch laufenden Studien (Studie 281102 und Studie 3002) untersucht.
Studie 281102
ADZYNMA wurde in einer weltweiten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen, aus zwei Abschnitten bestehenden Crossover-Studie der Phase III, gefolgt von einer einarmigen Fortsetzungsphase (Studie 281102) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen und bedarfsorientierten EET mit ADZYNMA im Vergleich zu plasmabasierten Therapien bei Patienten mit schwerer cTTP zu beurteilen.
Prophylaktische Enzymersatztherapie bei Patienten mit cTTP
Die Wirksamkeit von ADZYNMA zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit cTTP wurde bei 45 Patienten in der Prophylaxe-Kohorte beurteilt, die randomisiert dem Erhalt einer 6-monatigen prophylaktischen Behandlung mit entweder 40 I.E./kg (± 4 I.E./kg) ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien (Abschnitt 1) einmal wöchentlich (für Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie einmal wöchentlich mit plasmabasierten Therapien behandelt wurden) oder alle zwei Wochen zugeteilt wurden, und dann für 6 Monate zur anderen Behandlung wechselten (Abschnitt 2). Nach den Abschnitten 1 und 2 nahmen alle Patienten an einer 6-monatigen einarmigen Behandlungsphase mit ADZYNMA teil (Abschnitt 3). Die anfängliche Häufigkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA betrug bei 34 Patienten (75,6 %) alle zwei Wochen und bei 9 Patienten (20,0 %) einmal wöchentlich.
Das Durchschnittsalter (SD) betrug 30,4 (16,2) Jahre (Bereich: 3 bis 58 Jahre). Von den 45 Patienten waren 4 (8,9 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥12 bis < 18 Jahre alt und 33 (73,3 %) waren ≥18 Jahre alt. Das Durchschnittsgewicht (SD) betrug
65,5 kg (21,8) (Bereich: 18,5 bis 102,4 kg), und die Mehrheit der Patienten war weiss (64,4 %) und weiblich (57,8 %). 73,1 % der Frauen waren im gebärfähigen Alter.
Vor der Teilnahme an der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten (68,9 %) eine FFP-Behandlung, 24,4 % erhielten Solvent/Detergent (SD)-Plasma und 6,7 % ein FVIII-VWF-Konzentrat.
Die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA bei Patienten mit cTTP wurde basierend auf der Häufigkeit akuter TTP-Ereignisse (definiert durch einen Abfall der Thrombozytenzahl [um ≥50 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 109/l] und einen Anstieg der Laktatdehydrogenase [LDH] [um > 2-fache des Ausgangswertes oder > 2-fache des oberen Grenzwertes (ULN)]), subakuter TTP-Ereignisse (definiert durch ein Thrombozytopenie-Ereignis oder ein Ereignis einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und anhand von organspezifischen Anzeichen und Symptomen, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Nierenfunktionsstörungen, neurologische Symptome, Fieber, Ermüdung/Lethargie und/oder abdominale Schmerzen) und TTP-Manifestationen (wie Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome, Nierenfunktionsstörungen und abdominale Schmerzen) sowie anhand der Häufigkeit zusätzlicher Dosen, die durch subakute TTP-Ereignisse erforderlich wurden, bewertet (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Ergebnisse der Kohorte zur prophylaktischen Wirksamkeit bei cTTP-Patienten (Abschnitte 1 und 2)

                                                                            ADZYNMA N = 44        Plasmabasierte
                                                                                Therapien N = 45
Akute TTP-Ereignisse                                                            
Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat     0 (0)                 1 (1)
(Anzahl der Ereignisse)                                                         
Subakute TTP-Ereignisse                                                         
Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat     1 (1)                 6 (7)
(Anzahl der Ereignisse)                                                         
Anzahl der Teilnehmer, die aufgrund eines subakuten       0                     4
Ereignisses eine zusätzliche Dosis erhielten                                    
Anzahl der zusätzlichen Dosen aufgrund eines subakuten    0                     9
Ereignisses                                                                     
TTP-Manifestationen                                                             
Thrombozytopenie-Ereignissea Anzahl der Teilnehmer, bei   13 (50)               21 (89)
denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der Ereignisse)                              
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,91 (0,268)          1,62 (0,453)
Ereignisse einer mikroangiopathischen hämolytischen       8 (23)                12 (31)
Anämiec Anzahl der Teilnehmer, bei denen ein Ereignis                           
auftrat (Anzahl der Ereignisse)                                                 
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,38 (0,139)          0,59 (0,195)
Ereignisse mit neurologischen Symptomend Anzahl der       4 (18)                7 (28)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,14 (0,072)          0,23 (0,111)
Ereignisse einer Nierenfunktionsstörunge Anzahl der       5 (11)                2 (5)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,18 (0,093)          0,08 (0,054)
Ereignisse mit abdominalen Schmerzen Anzahl der           2 (4)                 6 (8)
Teilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat (Anzahl der                          
Ereignisse)                                                                     
Modellbasierte annualisierte Ereignisrate,b LSM (SE)      0,09 (0,056)          0,17 (0,088)

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square means); SE = Standardfehler (standard error); TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
a Abfall der Thrombozytenzahl um ≥25 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 150 x 109/l.
b Aus einem Negativ-Binomialmodell mit gemischten Effekten
c Erhöhung der LDH um > 1,5-fache des Ausgangswertes oder um > 1,5-fache des ULN.
d Störungen des Nervensystems (z.B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Reizbarkeit, Parästhesie, Dysarthrie, Dysphonie, Sehstörungen, fokale oder generalisierte motorische Symptome einschliesslich Krampfanfälle).
e Ein Anstieg des Serumkreatinins um > 1,5-fache des Ausgangswertes.
Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse von ADZYNMA während der gesamten Studie, einschliesslich des Behandlungsabschnitts 3, und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.
Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden
Die Wirksamkeit der bedarfsorientierten Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden wurde während der gesamten Dauer der Studie anhand des Anteils der akuten TTP-Ereignisse, die auf ADZYNMA ansprachen, beurteilt, und zwar sowohl in der prophylaktischen als auch in der bedarfsorientierten Kohorte.
Ein akutes TTP-Ereignis, das auf ADZYNMA ansprach, wurde als abgeklungenes TTP-Ereignis definiert, wenn die Thrombozytenzahl ≥150 x 109/l betrug oder die Thrombozytenzahl innerhalb von 25 % des Ausgangswertes lag, je nachdem, was zuerst eintrat, und die LDH ≤1,5-fache des Ausgangswertes oder ≤1,5-fache des ULN betrug, ohne dass ein anderer ADAMTS13-haltiger Wirkstoff eingesetzt werden musste.
Die bedarfsorientierte Kohorte umfasste 5 erwachsene Patienten (≥18 Jahre) und 1 pädiatrischen Patienten (< 6 Jahre). Bei den in diese Kohorte aufgenommenen Patienten traten insgesamt 7 akute TTP-Ereignisse auf. Von diesen 6 Patienten wurden 2 Patienten randomisiert dem Erhalt einer bedarfsorientierten Behandlung mit ADZYNMA zugeteilt, und 4 Patienten wurden randomisiert dem Erhalt von plasmabasierten Therapien zugeteilt. 6 von 7 akuten TTP-Ereignisse klangen nach der Behandlung mit ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien innerhalb von 5 Tagen ab, wobei ein Ereignis 14,75 Tage nach der Behandlung mit einer plasmabasierten Therapie abklang.
Die meisten Patienten (66,7 %) waren männlich, weiss (50 %) mit einem medianen (min., max.) Alter von 20 (5, 36) Jahren, einem mittleren Gewicht (SD) von 56,4 (18,6) kg und einem medianen (min., max.) Gewicht von 64,3 (23,0, 74,0) kg.
Studie 3002 (Fortsetzungsstudie)
Patienten, die die Phase-III-Studie (Studie 281102) abgeschlossen hatten, konnten in die Langzeit-Fortsetzungsstudie (Studie 3002) aufgenommen werden. Die Prophylaxe-Kohorte umfasste 65 Patienten, von denen 40 bereits an der Studie teilgenommen hatten (Rollover-Patienten), und bei 25 Patienten handelte sich um behandlungsnaive Patienten. Von den 40 Rollover-Patienten waren 7 (17,5 %) ≥12 bis < 18 Jahre alt, und 33 (82,5 %) waren ≥18 Jahre alt. Von den 25 behandlungsnaiven Patienten waren 3 (12 %) < 6 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥12 bis < 18 Jahre alt und 16 (64 %) waren ≥18 Jahre alt. Zur bedarfsorientierten Kohorte gehörte 1 Patient im Alter von ≥6 bis < 12 Jahren. Alle Patienten wurden mit ADZYNMA behandelt. Die mittlere und maximale Dauer der prophylaktischen Behandlung betrug 0,98 Jahre bzw. 2,17 Jahre. Die Inzidenzraten von akuten und subakuten TPP-Ereignissen und TPP-Manifestationen waren mit den Ergebnissen der Studie 281102 konsistent.
Kinder und Jugendliche
Insgesamt war die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der, die bei der erwachsenen Population beobachtet wurde.