Pharmakokinetik

Absorption
Odevixibat wird nach oraler Gabe minimal absorbiert; es liegen keine Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit beim Menschen vor, und die geschätzte relative Bioverfügbarkeit beträgt < 1,5 %. Die maximale Plasmakonzentration von Odevixibat (Cmax) wird innerhalb von 1 bis 5 Stunden erreicht. Die beobachteten Expositionen bei pädiatrischen Patienten (Alter zwischen 1,1 und 16,0 Jahren; Körpergewicht zwischen 5,6 und 55,2 kg) sind auf Talspiegel begrenzt. Für die Dosis von 120 µg/kg/Tag lagen die Talspiegel bei 88 % der Proben von Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und bei 43 % der Proben von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) unterhalb der Nachweisgrenze. Die maximalen Talkonzentrationen, die bei Child-Pugh-Klasse A und B beobachtet wurden, betrugen 0,455 bzw. 3,38 ng/ml. Simulierte Cmax-Werte in einer pädiatrischen PFIC-Patientenpopulation für die Dosen 40 µg/kg/Tag und 120 µg/kg/Tag betrugen 0,211 ng/ml bzw. 0,623 ng/ml; die AUC-Werte betrugen 2,26 ng × h/ml bzw. 5,99 ng × h/ml. Die simulierten Cmax- und AUC-Werte für die Dosis von 120 µg/kg/Tag fielen in einer pädiatrischen ALGS-Population ähnlich aus wie bei PFIC. Es besteht nur eine minimale Akkumulation von Odevixibat nach einmal täglicher Einnahme.
Nahrungseinfluss
Die systemische Exposition von Odevixibat lässt keine Wirksamkeitsprognose zu. Daher wird keine Dosisanpassung im Hinblick auf die Auswirkungen der Einnahme von Nahrung als notwendig erachtet. Die gleichzeitige Gabe einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 Kalorien mit ca. 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) führte im Vergleich zur Anwendung unter Nüchternbedingungen zu einer Reduzierung der Cmax um ca. 72 % und der AUC0–24 um ca. 62 %. Wenn Odevixibat auf Apfelmus gestreut wurde, wurden gegenüber der Gabe unter Nüchternbedingungen eine Reduzierung der Cmax und der AUC0–24 um ca. 39 % bzw. 36 % beobachtet. Da keine PK/PD-Beziehung besteht und Odevixibat bei jüngeren Kindern auf die Nahrung gestreut werden muss, kann Odevixibat mit Nahrung eingenommen werden.
Distribution
Odevixibat bindet zu über 99 % an humane Plasmaproteine. Das mittlere an das Körpergewicht angepasste apparente Verteilungsvolumen (V/F) beträgt bei pädiatrischen PFIC-Patienten für die Dosierungsschemata 40 µg/kg/Tag und 120 µg/kg/Tag 40,3 bzw. 43,7 l/kg. Bei einer typischen 70 kg schweren Person wird das V/F auf 3338 l geschätzt. Das mittlere Verteilungsvolumen (V/F) wird bei ALGS-Patienten auf 1160 l geschätzt. Der geometrische Mittelwert des körpergewichtsbereinigten V/F für ALGS beträgt 57,9 l/kg.
Metabolismus
Odevixibat wird bei Menschen minimal metabolisiert.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 3000 μg radioaktiv markiertem Odevixibat an gesunde Erwachsene betrug die durchschnittliche prozentuale Rückgewinnung der gegebenen Dosis 82,9 % im Stuhl; weniger als 0,002 % wurden aus dem Urin wiedergewonnen. Es wurde ermittelt, dass über 97 % der Radioaktivität im Stuhl auf unverändertes Odevixibat zurückzuführen war.
Die auf das Körpergewicht normalisierte apparente Gesamt-Clearance (CL/F) beträgt bei pädiatrischen PFIC-Patienten für die Dosierungsschemata 40 µg/kg/Tag und 120 µg/kg/Tag 26,4 bzw. 23,0 l/kg. Bei einer typischen 70 kg schweren Person wird die CL/F auf 2970 l/h geschätzt, und die mittlere Halbwertszeit beläuft sich auf ungefähr 2,5 Stunden. Die normalisierte apparente Gesamt-Clearance (CL/F) wird bei ALGS-Patienten auf 212 l/h geschätzt, und die mittlere Halbwertszeit beträgt etwa 4,75 Stunden. Der geometrische Mittelwert der körpergewichtsbereinigten CL/F für ALGS beträgt 10,5 l/h/kg.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Cmax und AUC0–t steigen mit höheren Dosen dosisproportional an; jedoch kann die Dosis-Proportionalität aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität von etwa 40 % nicht exakt geschätzt werden.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Entsprechend dem Wirkungsmechanismus und dem Wirkort von Odevixibat im Gastrointestinaltrakt wird kein Zusammenhang zwischen systemischer Exposition und klinischen Wirkungen beobachtet. Auch für den untersuchten Dosisbereich von 10–200 µg/kg/Tag und die PD-Parameter C4 und FGF19 konnte kein Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Odevixibat beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Die Mehrzahl der Patienten mit PFIC und alle Patienten mit ALGS wiesen aufgrund dieser Erkrankung einen gewissen Grad an Leberfunktionsstörung auf. Die Verstoffwechselung von Odevixibat in der Leber spielt bei der Elimination von Odevixibat keine wesentliche Rolle. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Odevixibat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (ESRD) vor. Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung dürften aufgrund der geringen systemischen Exposition und der Tatsache, dass Odevixibat nicht über den Urin ausgeschieden wird, gering sein.