ZusammensetzungWirkstoffe
Vamorolon
Hilfsstoffe
Natrii benzoas (E 211), Acidum citricum monohydricum (E 330),
Dinatrii phosphas (E 339), Glycerolum (E 422), Aromaticum (Aroma aurantii), Aqua purificata, Sucralosum (E 955), Xanthani gummi (E 415), Acidum hydrochloridum dilutum ad pH.
1 ml Suspension enthält 1,064 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitSuspension zum Einnehmen.
1 ml Suspension enthält 40 mg Vamorolon.
Weisse bis cremefarbene Suspension.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAGAMREE wird angewendet für die Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bei Patienten ab 4 Jahren.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit AGAMREE sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der
Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie eingeleitet werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg Vamorolon pro Kilogramm Körpergewicht einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 40 kg.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 40 kg beträgt die empfohlene Dosis 240 mg Vamorolon (entsprechend 6 ml) einmal täglich.
Je nach individueller Verträglichkeit kann die tägliche Dosis auf 4 mg/kg/Tag oder 2 mg/kg/Tag heruntertitriert werden.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 40 kg kann eine Dosisreduzierung unter die empfohlene Anfangsdosis (6 mg/kg/Tag, maximal 240 mg/Tag) zu einer verminderten systemischen Exposition mit potenziell verminderter Wirksamkeit führen. Die Patienten sollten daher, soweit möglich, mit der höchsten verträglichen Dosis behandelt werden. Wenn aus Verträglichkeitsgründen eine Heruntertitrierung erforderlich ist, sollte das klinische Ansprechen engmaschig überwacht werden, und wenn es klinisch gerechtfertigt ist, sollte eine erneute Steigerung auf die höchste verträgliche Dosis in Erwägung gezogen werden.
Tabelle 1: Dosierungstabelle
6 mg/kg/Tag 4 mg/kg/Tag 2 mg/kg/Tag
Gewicht (kg) Dosis in mg Dosis in ml Dosis in mg Dosis in ml Dosis in mg Dosis in ml
12–13 72 1,8 48 1,2 24 0,6
14–15 84 2,1 56 1,4 28 0,7
16–17 96 2,4 64 1,6 32 0,8
18–19 108 2,7 72 1,8 36 0,9
20–21 120 3 80 2 40 1
22–23 132 3,3 88 2,2 44 1,1
24–25 144 3,6 96 2,4 48 1,2
26–27 156 3,9 104 2,6 52 1,3
28–29 168 4,2 112 2,8 56 1,4
30–31 180 4,5 120 3 60 1,5
32–33 192 4,8 128 3,2 64 1,6
34–35 204 5,1 136 3,4 68 1,7
36–37 216 5,4 144 3,6 72 1,8
38–39 228 5,7 152 3,8 76 1,9
40 kg und mehr 240 6 160 4 80 2
Die Dosis von Vamorolon darf nicht abrupt reduziert werden, wenn die Behandlung bereits länger als eine Woche erfolgt ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Dosisreduzierung muss schrittweise über mehrere Wochen erfolgen, und zwar um jeweils etwa 20 % gegenüber der vorherigen Dosisstufe. Die Dauer der einzelnen Reduzierungsschritte richtet sich nach der individuellen Verträglichkeit.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die empfohlene Tagesdosis von Vamorolon für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) beträgt 2 mg/kg/Tag für Patienten bis zu 40 kg Körpergewicht und 80 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg und mehr (siehe "Pharmakokinetik" ). Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) dürfen nicht mit Vamorolon behandelt werden. Siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Kinder unter 4 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von AGAMREE bei Kindern unter 4 Jahren ist nicht erwiesen.
Art der Anwendung
AGAMREE ist zum Einnehmen bestimmt. AGAMREE kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Einnahme durch Schütteln der Flasche redispergiert werden.
Zum Abmessen der Dosis von AGAMREE in ml sollte nur die mit dem Arzneimittel mitgelieferte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden. Nachdem die entsprechende Dosis in die Applikationsspritze aufgezogen wurde, sollte sie direkt in den Mund verabreicht werden.
Anschliessend sollte die Applikationsspritze auseinandergenommen, unter fliessendem kaltem Leitungswasser gespült und an der Luft getrocknet werden. Sie sollte bis zur nächsten Verwendung im Umkarton aufbewahrt werden. Die Applikationsspritze kann bis zu 45 Tage lang verwendet werden, dann sollte sie entsorgt und die zweite in der Packung enthaltene Applikationsspritze verwendet werden.
Verabreichung der AGAMREE Suspension zum Einnehmen über eine enterale Ernährungssonde
Die AGAMREE Suspension zum Einnehmen kann über eine enterale Ernährungssonde verabreicht werden (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe "Zusammensetzung" ).
Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen in den 6 Wochen vor Beginn und während der Behandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVeränderungen endokriner Funktionen
Vamorolon verursacht Veränderungen endokriner Funktionen, insbesondere bei Langzeitanwendung.
Darüber hinaus können Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Hinweise zur Anwendung bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion" ) oder Phäochromozytom (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Phäochromozytom-Krise" ) einem erhöhten Risiko für endokrine Wirkungen ausgesetzt sein.
Risiko einer Nebenniereninsuffizienz
Vamorolon führt zu einer dosisabhängigen und reversiblen Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) und kann zu einer sekundären Nebenniereninsuffizienz führen, die nach Beendigung einer längeren Behandlung über Monate andauern kann. Der Grad der hervorgerufenen chronischen Nebenniereninsuffizienz ist bei den Patienten unterschiedlich und hängt von der Dosierung und Dauer der Therapie ab.
Eine akute Nebenniereninsuffizienz (auch als Nebennierenkrise bezeichnet) kann in Phasen von erhöhtem Stress auftreten oder wenn die Vamorolon-Dosis abrupt reduziert oder abgesetzt wird. Dieser Zustand kann tödlich sein. Zu den Symptomen einer Nebennierenkrise können extreme Müdigkeit, plötzliche Schwäche, Erbrechen, Schwindel oder Verwirrtheitszustände gehören. Das Risiko kann durch schrittweises Vorgehen bei Reduzierung der Dosis oder beim Absetzen der Behandlung verringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Während Phasen von erhöhtem Stress, wie akuten Infektionen, traumatischen Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen, sollten die Patienten auf Anzeichen einer akuten Nebenniereninsuffizienz klinisch und laborchemisch überwacht werden, und die regelmässige Behandlung mit AGAMREE sollte vorübergehend durch die systemische Gabe von Hydrokortison ergänzt werden, um dem Risiko einer Nebennierenkrise vorzubeugen. Es liegen keine Daten zur Wirkung einer erhöhten Dosis von AGAMREE in Situationen von erhöhtem Stress vor. Die alleinige Behandlung der Phasen von erhöhtem Stress mit AGAMREE wird nicht empfohlen, da AGAMREE antagonistisch auf Mineralokortikoid-Rezeptoren wirkt.
Der Patient sollte angewiesen werden, stets die Patientenkarte zur sicheren Anwendung bei sich zu tragen, in der wichtige Sicherheitsinformationen enthalten sind, um die frühe Erkennung und Behandlung einer Nebennierenkrise zu unterstützen.
Beim Absetzen von Glukokortikoiden kann es zu jedem Zeitpunkt des Ausschleichensunter noch supraphysiologischen Dosierungen auch zu einem „Steroidentzugssyndrom“ kommen, das pathophysiologisch nicht mit einer Nebenniereninsuffizienz in Zusammenhang steht. Dabei können Symptome wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Kopfschmerzen, Fieber, Gelenkschmerzen, Desquamation, Myalgie und/oder Gewichtsverlust auftreten. Es wird davon ausgegangen, dass diese Symptome auf eine plötzliche Veränderung der Glukokortikoidkonzentration und nicht auf niedrige Glukokortikoidspiegel zurückzuführen sind. Die differentialdiagnostische Abgrenzung und Therapie eines Steroidentzugssyndroms soll den aktuell gültigen Empfehlungen folgen.
Umstellung von einer Behandlung mit Glukokortikoiden auf AGAMREE
Die Patienten können von einer oralen Glukokortikoidbehandlung (z. B. mit Prednison oder Deflazacort) auf AGAMREE umgestellt werden, ohne dass eine Unterbrechung der Behandlung oder eine vorherige Phase der Reduzierung der Glukokortikoiddosis erforderlich ist. Patienten, die zuvor langfristig mit Glukokortikoiden behandelt wurden, sollten auf eine AGAMREE-Dosis von 6 mg/kg/Tag umgestellt werden, um das Risiko einer akuten Nebennierenkrise zu minimieren.
Cushing-Syndrom
Ein Cushing-Syndrom (Hypercortisolismus) entsteht bei längerer Exposition gegenüber exogenen Kortikosteroiden einschliesslich AGAMREE mit möglichen Symptomen wie Stammfettsucht, Stiernacken, Vollmondgesicht, Plethora des Gesichts, Striae distensae, Extremitätenatrophie, Ödemen, Muskelschwäche, Hämatombildung bereits nach Bagatelltraumen, atropher Haut, Nackenfettpolster, Akne, Amenorrhoe, Hirsutismus, Immunschwäche, verzögerter Wundheilung und psychiatrischen Auffälligkeiten.
Veränderungen der kardiovaskulären/renalen Funktion
Vamorolon wirkt als Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist und zeigt nicht die typischen Glukokortikoidwirkungen einer Blutdrucksteigerung und Natriumretention. Wie bei anderen Kortikosteroiden sollte jede Langzeittherapie dennoch angemessen überwacht werden. Bei Patienten mit schwerer Herz- oder Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Serumkaliumspiegel sind zu überwachen, insbesondere wenn AGAMREE zusammen mit Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (wie z. B. Spironolacton oder Eplerenon) angewendet wird.
Gewichtszunahme
Vamorolon ist mit einer dosisabhängigen Steigerung des Appetits und einer Gewichtszunahme verbunden, hauptsächlich in den ersten Behandlungsmonaten. Vor und während der Behandlung mit AGAMREE sollte das Gewicht regelmässig überwacht werden und ausserdem eine altersgerechte Ernährungsberatung gemäss den allgemeinen Empfehlungen für das Ernährungsmanagement von Patienten mit DMD erfolgen (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Hinweise zur Anwendung bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion
Bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion kann die metabolische Clearance von Glukokortikoiden verringert und bei Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion erhöht werden. Es ist nicht bekannt, ob dies in gleicher Weise auch bei Vamorolon der Fall ist, aber Veränderungen des Schilddrüsenstatus des Patienten können eine Dosisanpassung erforderlich machen.
Phäochromozytom-Krise
Nach Anwendung von systemischen Kortikosteroiden gab es Berichte über Phäochromocytom-Krisen, die tödlich verlaufen können. Bei Patienten mit vermutetem oder nachgewiesenem Phäochromozytom sollte vor Therapiebeginn das Risiko einer Phäochromozytom-Krise abgewogen werden.
Ophthalmologische Nebenwirkungen
Glukokortikoide können hintere subkapsuläre Katarakte und Glaukome mit einer potenziellen Schädigung der Sehnerven induzieren und das Risiko für sekundäre Augeninfektionen erhöhen, die durch Bakterien, Pilze oder Viren verursacht werden.
Das Risiko für ophthalmologische Wirkungen im Zusammenhang mit AGAMREE ist nicht bekannt.
Erhöhtes Infektionsrisiko
Die Unterdrückung der Entzündungsreaktion und der Immunfunktion unter Steroiden kann die Anfälligkeit für Infektionen und deren Schwere erhöhen. Es kann zu einer Aktivierung latenter Infektionen oder einer Exazerbation interkurrenter Infektionen kommen. Das klinische Erscheinungsbild ist häufig atypisch, und schwere Infektionen können maskiert werden und ein fortgeschrittenes Stadium erreichen, bevor sie erkannt werden.
Derartige Infektionen können gravierend sein und manchmal tödlich verlaufen.
Auch wenn in den klinischen Studien mit Vamorolon keine erhöhte Inzidenz oder Schwere von Infektionen beobachtet wurde, lassen die begrenzten Langzeiterfahrungen keinen Ausschluss eines erhöhten Risikos für Infektionen zu.
Patienten müssen hinsichtlich der Entwicklung von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion sollten im Falle einer Langzeitbehandlung mit Vamorolon diagnostische und therapeutische Strategien angewendet werden. Bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Infektionen, die mit Vamorolon behandelt werden, sollte eine ergänzende Gabe von Hydrokortison in Betracht gezogen werden.
Impfungen
Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt werden, können auf Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe anders ansprechen.
Das Risiko im Zusammenhang mit AGAMREE ist nicht bekannt.
Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe sollten mindestens 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit AGAMREE verabreicht werden.
Bei Patienten, die zuvor noch nicht an Windpocken erkrankt waren oder nicht dagegen geimpft sind, sollte vor der Behandlung mit AGAMREE eine Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus erfolgen.
Diabetes mellitus
Eine Langzeitbehandlung mit Kortikosteroiden kann das Risiko für Diabetes mellitus erhöhen.
In den klinischen Studien mit Vamorolon wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des Glukosestoffwechsels beobachtet, allerdings sind die Langzeitdaten begrenzt. Bei Patienten, die langfristig mit Vamorolon behandelt werden, wird eine regelmässige Überwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.
Thromboembolische Ereignisse
Beobachtungsstudien mit Glukokortikoiden haben ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien (einschliesslich venöser Thromboembolien) gezeigt, insbesondere bei höheren kumulativen Dosen von Glukokortikoiden.
Das Risiko im Zusammenhang mit AGAMREE ist nicht bekannt. AGAMREE sollte bei Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen oder einem Risiko für thromboembolische Ereignisse mit Vorsicht angewendet werden.
Gastrointestinale Perforation
Unter Kortikosteroiden besteht ein erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Perforation bei Patienten mit bestimmten gastrointestinalen Erkrankungen, wie aktive oder latente peptische Ulcera, einer Divertikulitis, einer frischen intestinalen Anastomose und einer unspezifischen ulcerativen Colitis. Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation, wie z.B. eine peritoneale Reizung, können unter der Einnahme von Kortikosteroiden maskiert sein. Die Einnahme von AGAMREE wird nicht empfohlen bei drohender Perforation, Abszess oder anderen eitrigen Infektionen, Divertikulitis, einer frischen intestinalen Anastomose oder aktivem oder latenten Ulcus.
Kaposi-Sarkom
Bei Patienten unter einer meist chronischen Anwendung von Kortikosteroiden wurde über das Auftreten eines Kaposi’s Sarkom berichtet. Nach Absetzen der Behandlung kann es zur Besserung des Kaposi-Sarkoms kommen.
Anaphylaxie
Bei Patienten, die mit Glukokortikoiden behandelt wurden, ist in seltenen Fällen Anaphylaxie aufgetreten.
Vamorolon weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Glukokortikoiden auf und muss bei der Behandlung von Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Glukokortikoiden mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vamorolon wurde bei Patienten mit bestehender schwerer Leberschädigung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht und darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
UGT-Substrate
Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit UGT wurde nicht vollständig untersucht. Daher sollten alle UGT-Inhibitoren als Begleitmedikation vermieden und, falls medizinisch erforderlich, mit Vorsicht angewendet werden.
Andere Hinweise
Dieses Arzneimittel enthält 1 mg Natriumbenzoat pro ml, entsprechend 100 mg/100 ml.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 mL, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
InteraktionenPharmakodynamische Wechselwirkungen
Vamorolon wirkt als Antagonist am Mineralokortikoid-Rezeptor. Die Anwendung von Vamorolon in Kombination mit einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten kann das Risiko für Hyperkaliämie erhöhen. Bei Patienten, die Vamorolon allein oder in Kombination mit Eplerenon oder Spironolacton eingenommen haben, wurden keine Fälle von Hyperkalämie beobachtet. Es wird empfohlen, die Kaliumspiegel einen Monat nach Beginn der Anwendung einer Kombination von Vamorolon und einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten zu kontrollieren. Im Falle einer Hyperkaliämie sollte eine Dosisreduzierung des Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten in Betracht gezogen werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vamorolon
CYP3A4 Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Itraconazol führte bei gesunden Probanden zu einem 1,45-fachen Anstieg der Vamorolon-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve. Die empfohlene Vamorolon-Dosis bei Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Telithromycin, Clarithromycin, Voriconazol, Grapefruitsaft) beträgt 4 mg/kg/Tag.
CYP3A4 Induktoren
Starke CYP3A4-Induktoren oder starke PXR-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Echtes Johanniskraut) können die Plasmakonzentrationen von Vamorolon verringern und zu einer verringerten Wirksamkeit führen. Deshalb sollte die Behandlung mit alternativen Arzneimitteln, die keine starken CYP3A4-Induktoren sind, in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mässigen PXR- oder CYP3A4-Induktor ist Vorsicht geboten, da die Plasmakonzentration von Vamorolon erheblich reduziert werden kann.
Transporter-vermittelte Wechselwirkungen
Vamorolon ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 oder BSEP. Vamorolon weist in vitro eine schwache Hemmung von OAT3- und MATE2-K-Transportern auf. Vamorolon ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vamorolon bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Vamorolon durchgeführt. Glukokortikoide waren in tierexperimentellen Studien mit verschiedenen Arten von Fehlbildungen (Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen) assoziiert (siehe "Präklinische Daten" ).AGAMREE darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Vamorolon aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit AGAMREE eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Vamorolon oder seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit AGAMREE unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Vamorolon auf die Fertilität vor.
Die Langzeitbehandlung mit Vamorolon beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Hunden (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAGAMREE hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenFür die Bewertung der klinischen Sicherheit von Vamorolon wurden die Sicherheitsdaten aus mehreren Studien mit Mehrfachgabe von Vamorolon bei DMD-Patienten zusammengefasst. Jeder Studienteilnehmer, der mindestens eine Dosis seiner Studienmedikation erhalten hatte und für den eine Sicherheitsbewertung vorlag, wurde in die Analyse eingeschlossen.
Für die vergleichende Sicherheitsanalyse wurden alle behandelten Studienteilnehmer aus den randomisierten, placebo- oder aktiv kontrollierten DMD-Studien mit Mehrfachgabe in Pool 1 eingeschlossen (29 Placebo, 28 Vamorolon 2 mg/kg, 26 Vamorolon 6 mg/kg). Die gesamten Sicherheitsdaten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm zu Vamorolon sind in Pool 3 enthalten, der alle mit Vamorolon behandelten Studienteilnehmer in sämtlichen DMD-Studien mit Mehrfachgabe umfasst (164 Teilnehmer mit jeglicher Dosierung; 163 Teilnehmer, die zwischen 2 und 6 mg/kg erhalten haben). Zusätzlich wurden Daten aus einer offenen Studie, die der Bewertung der Sicherheit diente, separat ausgewertet (7 bis <18 Jahre, bei Studienstart nicht in Behandlung mit Kortikoiden, jedoch möglicherweise zuvor). 6 Probanden erhielten Vamorolon 2 mg/kg und 6 Probanden erhielten Vamorolon 6 mg/kg).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen für Vamorolon sind reduziertes Morgenkortisol (92.6%), cushingoide Gesichtszüge (28,6 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,0%), Nasopharyngitis (20,1%), Husten (19,5%), Erbrechen (17,7%), (Akute) Nebenniereninsuffizienz (16.7%), Schmerzen in den Extremitäten (15,2%), Gewichtszunahme (13.1 %), Kopfschmerzen (13,4%), Obstipation (12,2%), Schmerzen im Oberbauch (12,1%), , Reizbarkeit (10,7 %) und Abdominalschmerz (10,4%). Bei diesen Reaktionen handelt es sich meist um dosisabhängige Reaktionen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Tabelle enthält Nebenwirkungen, die bei Patienten, die im klinischen Studienprogramm mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag, 4 mg/kg/Tag, 6 mg/kg/Tag oder 2-6mg/kg/Tag (Pool 1 und Pool 3) und in einer offenen Studie zur Bewertung der Sicherheit, (wie oben beschrieben), behandelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) (einschliesslich Einzelfälle) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2: Nebenwirkungen
Systemorganklasse Nebenwirkung (bevorzugte Häufigkeit
(SOC) Bezeichnung)
Infektionen und Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig Sehr
parasitäre Erkrankun (20,0%) Nasopharyngitis (18,4%) häufig häufig häufig
gen Influenza Ohrinfektion häufig häufig häufig
Otitis media Virale häufig häufig
Gastroenteritis Enterobiasis
Pneumonie Virale Infektion
Erkrankungen des Saisonale Allergie Häufig
Immunsystems
Erkrankungen der Husten (19,5%) Verstopfte Nase Sehr häufig Häufig
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des Ohrschmerzen Häufig
Ohrs und des Labyrin
ths
Endokrine Erkrankung Cushingoide Gesichtszüge Sehr häufig Sehr
en (Pseudo-Cushing-Syndrom) häufig Sehr häufig
(28,6%) Reduziertes Morgenkortis
ol (92.6%) (Akute) Nebennierenin
suffizienz (16.7%)
Stoffwechsel- und Gewichtszunahme (13,1%) Sehr häufig häufig
Ernährungsstörungen Gesteigerter Appetit Erhöhte häufig
Triglyzeride im Blut
Skelettmuskulatur-, Schmerzen in den Extremitäten Sehr häufig häufig
Bindegewebs- und (15,2%) Muskelkrämpfe häufig häufig
Knochenerkrankungen Osteopenie Arthralgie
Psychiatrische Reizbarkeit (10,7%) Agitiertheit Sehr häufig häufig
Erkrankungen Verhaltensauffälligkeit häufig
Erkrankungen des Erbrechen (17,7%) Obstipation Sehr häufig sehr
Gastrointestinaltrak (12,2%) Schmerzen im Oberbauch häufig sehr häufig
ts (12,1%) Diarrhö (12,8%) sehr häufig sehr
Abdominalschmerz (10,4%) häufig häufig häufig
Übelkeit Zahnschmerzen
Erkrankungen des Kopfschmerzen (13,4%) Sehr häufig
Nervensystems
Erkrankungen der Chromaturie Häufig
Niere und Harnwege
Allgemeine Erkrankun Fatigue Influenza ähnliche Häufig Häufig häufig
gen und Beschwerden Erkrankung Brustschmerzen
am Verabreichungsort
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Adrenale Suppression und akute Nebenniereninsuffizienz (Nebennierenkrise, adrenale Krise)
Vamorolon führt zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, die mit der Dosis und der Behandlungsdauer korreliert. Eine akute Nebenniereninsuffizienz (Nebennierenkrise) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die in Zeiten von erhöhtem Stress auftreten kann oder wenn die Vamorolon-Dosis abrupt reduziert oder abgesetzt wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Reduziertes morgendliches Cortisol
Vamorolon bewirkt eine dosisabhängige Senkung des morgendlichen Cortisolspiegels, was auf eine Unterdrückung der HPA-Achse hindeutet. Nach 24-wöchiger Behandlung in der kontrollierten pivotalen Studie 1 (siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurde bei bis zu 92,6 % der Patienten, die 6 mg/kg/Tag Vamorolone erhielten, und bei 26,1 % der Patienten, die 2 mg/kg/Tag erhielten, ein Rückgang des morgendlichen Cortisolspiegels festgestellt.
Cushingoide Gesichtszüge
Cushingoide Gesichtszüge (Hypercortisolismus) waren die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung in der Patientengruppe, die Vamorolon in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag erhielt (28,6 %). Die Häufigkeit der cushingoiden Gesichtszüge war in Gruppe, die Vamorolon in einer Dosis von 2 mg/kg/Tag erhielt, geringer (6,7 %). In der klinischen Studie wurden cushingoide Gesichtszüge als leichte bis mässige „Gewichtszunahme im Gesicht“ oder „Vollmondgesicht“ berichtet. Bei den meisten Patienten traten cushingoide Gesichtszüge in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf (28,6 % in den Monaten 0 bis 6 im Vergleich zu 3,6 % in den Monaten 6 bis 12 bei einer Vamorolon-Dosis von 6 mg/kg/Tag) und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
Verhaltensprobleme
Verhaltensprobleme wurden in den ersten 6 Behandlungsmonaten häufiger bei einer Vamorolon-Dosis von 6 mg/kg/Tag (21,4 %) berichtet als bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag (16,7 %) oder Placebo (13,8 %), was auf eine erhöhte Häufigkeit von Ereignissen zurückzuführen ist, die als leichte Reizbarkeit beschrieben wurden (10,7 % bei 6 mg/kg/Tag, kein Patient bei 2 mg/kg/Tag oder Placebo). Die meisten Verhaltensprobleme traten in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf und klangen ohne Behandlungsabbruch wieder ab. Zwischen Behandlungsmonat 6 und 12 verringerte sich die Häufigkeit von Verhaltensproblemen in beiden Dosisgruppen (10,7 % bei Vamorolon 6 mg/kg/Tag und 7,1 % bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag).
Gewichtszunahme
Vamorolon ist mit einem Anstieg des Appetits und einer Gewichtszunahme verbunden. Die meisten Fälle von Gewichtszunahme in der Gruppe Vamorolon 6 mg/kg/Tag wurden in den ersten sechs Behandlungsmonaten gemeldet (17,9 % in den Monaten 0 bis 6 gegenüber 0 % in den Monaten 6 bis 12). Die Gewichtszunahme war in den Gruppen Vamorolon 2 mg/kg/Tag (3,3 %) und Placebo (6,9 %) ähnlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Entzugserscheinungen und -symptome
Eine abrupte Reduzierung oder das Absetzen der täglichen Dosis von Vamorolon nach einer längeren Behandlung von mehr als einer Woche kann zu einer Nebennierenkrise führen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kinder und Jugendliche
Die Nebenwirkungen bei Kindern mit DMD, die mit Vamorolon behandelt wurden, ähnelten sich in Bezug auf Art und Häufigkeit bei Patienten ab 4 Jahren.
Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten über 7 Jahren entsprachen denen, die bei Patienten im Alter von 4 bis 7 Jahren beobachtet wurden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von Vamorolon auf die pubertäre Entwicklung vor.
Bei Patienten von 4 bis unter 5 Jahren wurden im Vergleich zu Patienten ≥ 5 Jahren, die mit Vamorolon 2-6 mg/kg/Tag behandelt wurden, häufiger Verhaltensproblemen beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie Behandlung einer akuten Überdosierung erfolgt durch sofortige unterstützende und symptomatische Therapie. Die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung können in Betracht gezogen werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
H02AB18
Wirkungsmechanismus
Vamorolon ist ein dissoziatives Kortikosteroid, das selektiv an den Glukokortikoid-Rezeptor bindet, was durch Hemmung NF-kB vermittelter Gentranskription entzündungshemmend wirkt, aber zu einer verminderten transkriptiven Aktivierung anderer Gene führt. Darüber hinaus hemmt Vamorolon die Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors durch Aldosteron. Aufgrund seiner spezifischen Struktur ist Vamorolon wahrscheinlich kein Substrat für 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen und unterliegt daher nicht der lokalen Verstärkung im Gewebe. Nach welchem Mechanismus Vamorolon seine therapeutischen Wirkungen bei DMD-Patienten genau entfaltet, ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Vamorolon, wie jede chronische Behandlung mit exogenen Glukokortikoiden, führte in den klinischen Studien zu einem dosisabhängigen Rückgang der morgendlichen Cortisolspiegel. In klinischen Studien mit Vamorolon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Hämoglobinspiegels, der Hämatokritwerte, der Erythrozyten, der Leukozyten und der Lymphozyten beobachtet. Es wurden keine relevanten Veränderungen der mittleren Neutrophilenzahlen oder der unreifen Granulozyten beobachtet. Die Werte für High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin und Triglyceride stiegen dosisabhängig an. Bis zu einer Behandlungsdauer von 30 Monaten wurden keine relevanten Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel beobachtet.
In den klinischen Studien ergaben sich nach 48 Wochen Behandlungsdauer keine sicheren Hinweise für eine Verringerung des Knochenstoffwechsels, gemessen durch Biomarker des Knochenumbaus, noch für eine signifikante Verringerung der Knochenmineralisierung in der Wirbelsäule, gemessen durch Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA). Diese Ergebnisse beziehen sich allerdings auf eine kleine Gruppe von Probanden. Das Risiko von Knochenbrüchen bei DMD-Patienten, die mit Vamorolon behandelt wurden, ist nicht bekannt.
Nach 24-wöchiger Behandlung zeigte die Prednison-Gruppe in Studie 1 eine verminderte Körperlänge (nach Perzentilen und Z-Score), während die Veränderungen unter Vamorolon und Placebo vergleichbar waren. Zudem nahmen die Größenperzentilen und Z-Scores unter Vamoloron während der 48-wöchigen Studiendauer nicht ab, und bei Patienten, die nach 24 Wochen Prednison in Phase 1 auf Vamoloron in Phase 2 umgestellt wurden, nahmen der Mittelwert und der Median des Z-Scores für die Körperlänge bis Woche 48 zu.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von AGAMREE zur Behandlung von DMD wurde in Studie 1 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie mit einer Dauer von 24 Wochen, gefolgt von einer doppelblinden Verlängerungsphase. Die Studienpopulation bestand aus 121 männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis < 7 Jahren mit einer bestätigten DMD-Diagnose, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt und in ambulanter Behandlung waren.
In Studie 1 wurden 121 Patienten randomisiert einer der folgenden Behandlungen unterzogen: Vamorolon 6 mg/kg/Tag (n = 30), Vamorolon 2 mg/kg/Tag (n = 30), aktives Vergleichspräparat Prednison 0,75 mg/kg/Tag (n = 31) oder Placebo (n = 30). Nach 24 Wochen (Zeitraum 1, primäre Wirksamkeitsanalyse) wurden Patienten, die Prednison oder Placebo erhalten hatten, nach einem zuvor festgelegten Randomisierungsschema für weitere 20 Behandlungswochen entweder mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag oder 2 mg/kg/Tag behandelt (Zeitraum 2).
In Studie 1 wurde die Wirksamkeit beurteilt, indem die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit zwischen Studienbeginn und Woche 24 bei einer 6 mg/kg/Tag-Dosis von Vamorolon im Vergleich zu Placebo beurteilt wurde. Bei der zuvor festgelegten hierarchischen Analyse relevanter sekundärer Endpunkte wurde zunächst die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert in der Gruppe, die mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag behandelt wurde, mit Placebo verglichen, dann die Veränderung der Strecke gegenüber dem Ausgangswert im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) für die Gruppe, die mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag behandelt wurde, und schliesslich die Gruppe mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo.
Die Behandlung mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag und Vamorolon 2 mg/kg/Tag führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der TTSTAND-Geschwindigkeit und der zurückgelegten Distanz im 6-Minuten-Gehtest zwischen Baseline und Woche 24 im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Studie 1 war nicht darauf ausgelegt, beim Vergleich der einzelnen Vamorolon-Gruppen mit Prednison ein bestimmtes Signifikanzniveau aufrecht zu erhalten..
Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlung mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag bzw. Vamorolon 2 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (Studie 1)
TTSTAND-Geschwindigk Placebo Vam 2 mg/kg/Tag Vam 6 mg/kg/Tag Pred 0,75 mg/kg/Tag
eit (Aufstehbewegung
en/s) / TTSTAND in
Sekunden (s/Aufstehb
ewegung)
Mittelwert vor 0,20 5,555 0,18 6,07 0,19 5,97 0,22 4,92
Behandlung Aufstehbe
wegungen/s Mittelwer
t vor Behandlung
s/Aufstehbewegung
Durchschnittliche -0,012 -0,62 0,031 0,31 0,046 1,05 0,066 1,24
Veränderung nach 24
Wochen Aufstehbewegu
ngen/s Verbesserung
in s/Aufstehbewegung
Unterschied gegenübe - 0,043 (0,007 ; 0,059 (0,022 ; nicht gegeben nicht
r Placebo* Aufstehbe 0,079) 0,927 (0,042 0,095) 1,67 (0,684 gegeben
wegungen/s s/Aufsteh ; 1,895) ; 2,658)
bewegung
p-Wert - 0,020 0,002 nicht gegeben
6MWT (Entfernung in Placebo Vam 2 mg/kg/Tag Vam 6 mg/kg/Tag Pred 0,75 mg/kg/Tag
Metern)
Mittelwert vor 354,5 316,1 312,5 343,3
Behandlung (m)
Durchschnittliche -11,4 +25,0 +24,6 +44,1
Veränderung nach 24
Wochen
Unterschied gegenübe - 36,3 (8,3 ; 64,4) 35,9 (8,0 ; 63,9) nicht gegeben
r Placebo*
p-Wert - 0,011 0,012 nicht gegeben
Bei den Mittelwertveränderungen und -unterschieden handelt es sich um modellbasierte Schätzwerte nach der Methode der kleinsten Quadrate (MKQ)
Positive Werte weisen auf eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert hin. *Darstellung der Unterschiede nach MKQ mit 95-%-KI
Bei Vamorolon 6 mg/kg/Tag blieben die bei den Funktionstests der unteren Gliedmassen nach 24 Wochen beobachteten Verbesserungen über einen Zeitraum von 48 Behandlungswochen weitgehend erhalten, während die Ergebnisse der Wirksamkeitsmessungen bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag mit einem Rückgang der relevanten funktionalen Ergebnisparameter, d. h. TTSTAND-Geschwindigkeit und der 6MWT, in Woche 48 ein eher uneinheitliches Bild zeigten und klinisch signifikante Unterschiede im Vergleich zu Vamorolon 6 mg/kg/Tag festgestellt wurden.
Bei Patienten, die während der Studie 1 von Prednison 0,75 mg/kg/Tag in Phase 1 auf Vamorolon 6 mg/kg/Tag in Phase 2 umgestellt wurden, schien der Nutzen in Bezug auf diese Endpunkte der motorischen Funktion erhalten zu bleiben, während bei Patienten, die auf Vamorolon 2 mg/kg/Tag umgestellt wurden, ein Rückgang beobachtet wurde.
PharmakokinetikAbsorption
Vamorolon wird gut resorbiert und verteilt sich schnell in die Gewebe. Nach oraler Anwendung zusammen mit Nahrung beträgt die mediane tmax etwa 2 Stunden (tmax-Bereich 0,5 bis 5 Stunden).
Auswirkungen von Nahrung
Bei gleichzeitiger Einnahme von Vamorolon mit einer Mahlzeit verringerte sich Cmax. um bis zu 8 % und verzögerte tmax um eine Stunde im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Die anhand der AUC gemessene systemische Gesamtabsorption wurde um bis zu 14 % erhöht, wenn Vamorolon zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Vamorolon für einen Patienten mit DMD mit einem Körpergewicht von 20 kg, der mit Vamorolon behandelt wird, beträgt 28,5 l basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse. Die Proteinbindung liegt bei 88,1 % in vitro. Das Blut–Plasma-Verhältnis beträgt etwa 0,87.
Metabolismus
Vamorolon wird über mehrere Phase-I- und Phase-II-Wege metabolisiert, wie z. B. Glucuronidierung, Hydroxylierung und Reduktion. Die wichtigsten Plasma- und Urinmetaboliten werden durch direkte Glucuronidierung sowie durch Hydrierung mit anschliessender Glucuronidierung gebildet. Die Beteiligung bestimmter UGT- und CYP-Enzyme an der Metabolisierung von Vamorolon wurde nicht schlüssig nachgewiesen.
Elimination
Der Haupteliminationsweg erfolgt durch Metabolisierung mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten in Urin und Fäzes. Die Vamorolon-Clearance für einen Patienten mit DMD mit einem Körpergewicht von 20 kg, der Vamorolon einnimmt, beträgt basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse 58 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Vamorolon bei Kindern mit DMD beträgt etwa 2 Stunden.
Etwa 30 % der Vamorolon-Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden (15,4 % unverändert) und 57 % der Vamorolon-Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden (< 1 % unverändert). Die wichtigsten Metaboliten im Urin sind Glucuronide.
Linearität/Nicht-Linearität
Die PK ist linear, und die Vamorolon-Exposition steigt mit Einzel- oder Mehrfachdosen proportional an. Vamorolon akkumuliert nicht bei wiederholter Anwendung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Wirkung von Vamorolon bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde am Menschen untersucht. Die Cmax- und AUC0inf-Werte von Vamorolon waren bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Erwachsenen mit entsprechendem Alter, Gewicht und Geschlecht um das 1,7- bzw. 2,6-Fache erhöht..
Auf der Grundlage der verfügbaren Daten verhält sich der Anstieg der Vamorolon-Exposition proportional zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine signifikante Erhöhung der Exposition zu erwarten, weshalb keine Dosisanpassung empfohlen wird.
Es liegen keine Erfahrungen mit Vamorolon bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) vor, und Vamorolon darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
Nierenfunktionsstörung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Vamorolon wird nicht unverändert über die Niere ausgeschieden, und eine Erhöhung der Exposition aufgrund einer Nierenfunktionsstörung wird als unwahrscheinlich erachtet.
Kinder und Jugendliche
Im Steady-State wurden das geometrische Mittel Cmax und die geometrische mittlere AUC von Vamorolon bei Kindern (im Alter von 4 bis 7 Jahren) nach Anwendung von 6 mg/kg Vamorolon täglich anhand der Populationspharmakokinetik auf 1200 ng/ml (VK %=26,8) bzw. 3650 ng/ml.h geschätzt.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Die wiederholte Gabe von Vamorolon führte bei Mäusen und Hunden zu einem vorübergehenden Anstieg von Triglyceriden und Cholesterin sowie von Leberenzymen. Eine fokale Leberentzündung/Nekrose, die bei beiden Spezies beobachtet wurde, könnte sich als Folge einer hepatozellulären Hypertrophie und Vakuolisierung mit Glykogen- und Lipidakkumulationen entwickelt haben, die wahrscheinlich eine Stimulation der Glukoneogenese widerspiegeln.
Eine Langzeitanwendung von Vamorolon verursachte bei Mäusen und Hunden auch eine Nebennierenrindenatrophie, die auf die bekannte Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse durch Glukokortikoide zurückzuführen ist.
Die primäre entzündungshemmende Wirkung von Vamorolon war auch für eine leichte bis mässige Lymphozytendepletion in Milz, Thymus und Lymphknoten beider Arten verantwortlich. Die unerwünschten Leber- und Nebennierenbefunde und die lymphoiden Veränderungen bei Mäusen und Hunden entwickelten sich ohne AUC-basierte Sicherheitsmargen zur MRHD.
Genotoxizität und Kanzerogenität
In den Standardtests ergaben sich keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Vamorolon. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Vamorolon durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Standardstudien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. In der Studie zur chronischen Toxizität an Mäusen hatte Vamorolon keine negativen Auswirkungen auf die Entwicklung von Spermien und Reproduktionsgeweben. Nach chronischer Verabreichung bei Hunden wurden in den Hoden unvollständig reversible Spermatozyt-/Spermatiddegenerationen beobachtet, die zu Oligospermie und Keimzellresten in Epididymiden führten. Darüber hinaus waren die Prostatadrüsen verkleinert und enthielten weniger Sekret.
Bei weiblichen Tieren führte die wiederholte Langzeitanwendung bei Hunden zusätzlich zu einer teilweise reversiblen bilateralen Abwesenheit der Corpora lutea in den Eierstöcken. Die Hemmung der männlichen und weiblichen Fertilität ist auf die bekannte Interferenz der Langzeit-Glukokortikoid-Behandlung mit der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse zurückzuführen und entwickelte sich ohne AUC-basierte Sicherheitsmarge zu Menschen bei der MRHD.
Toxizität bei Jungtieren
Die Hauptzielorgane von Vamorolon bei männlichen und weiblichen juvenilen Mäusen überschneiden sich mit denen erwachsener Mäuse, wie z. B. Nebennierenrindenatrophie und Vamorolon-assoziierte unerwünschte hepatozelluläre Degeneration/Nekrose.
Vamorolon-bedingte Wirkungen, die ausschliesslich bei jungen Mäusen beobachtet wurden, waren eine nichtschädliche Verringerung der Tibia- und Körperlängen bei männlichen und weiblichen Tieren und wurden auf die Induktion eines langsameren Wachstums zurückgeführt. Darüber hinaus wurde bei weiblichen Tieren eine azinäre Zellhypertrophie der mandibulären Speicheldrüsen festgestellt. Während Wachstumsverzögerung eine bekannte Wirkung im Zusammenhang mit der Glukokortikoid-Behandlung bei Kindern ist, ist die Relevanz der Speicheldrüsenbefunde für Kinder nicht bekannt. Beim NOAEL-Wert (No observed adverse effect level) für die allgemeine Toxizität bei männlichen und weiblichen Jungmäusen gibt es keine Sicherheitsmarge in Bezug auf die Exposition des Menschen bei der MRHD.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Angebrochene Flasche innerhalb von 3 Monaten verwenden. Jede Restmenge soll nach 3 Monaten fachgerecht entsorgt werden .
Besondere Lagerungshinweise
Bevor Anbruch: Nicht über 25°C lagern.
Nach Anbruch: Im Kühlschrank (2°C – 8°C) in aufrechter Position lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Vor Gebrauch gut schütteln.
Jede mit AGAMREE mitgelieferte Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen kann bis zu 45 Tage lang verwendet werden.
Verwendung mit einer enteralen Ernährungssonde: AGAMREE kann über eine enterale Ernährungssonde (12–24 Fr) ohne Änderung oder Verdünnung der üblich verordneten Dosis verabreicht werden. AGAMREE sollte nicht mit der Ernährungslösung oder anderen Produkten gemischt werden. Die Ernährungssonde sollte vor und nach der Verabreichung von AGAMREE mit mindestens 20 ml Wasser gespült werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.
Zulassungsnummer69650 (Swissmedic)
Packungen1 Packung mit 1 Flasche zu 100 ml und 2 graduierte Applikationsspritzen mit einer Skalierung von 0 bis 8 ml in Schritten von 0.1 ml [A].
ZulassungsinhaberinSanthera Pharmaceuticals (Schweiz) AG
Hohenrainstrasse 24
4133 Pratteln
Schweiz
Stand der InformationJuni 2025
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