Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H02AB18
Wirkungsmechanismus
Vamorolon ist ein dissoziatives Kortikosteroid, das selektiv an den Glukokortikoid-Rezeptor bindet, was durch Hemmung NF-kB vermittelter Gentranskription entzündungshemmend wirkt, aber zu einer verminderten transkriptiven Aktivierung anderer Gene führt. Darüber hinaus hemmt Vamorolon die Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors durch Aldosteron. Aufgrund seiner spezifischen Struktur ist Vamorolon wahrscheinlich kein Substrat für 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenasen und unterliegt daher nicht der lokalen Verstärkung im Gewebe. Nach welchem Mechanismus Vamorolon seine therapeutischen Wirkungen bei DMD-Patienten genau entfaltet, ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Vamorolon, wie jede chronische Behandlung mit exogenen Glukokortikoiden, führte in den klinischen Studien zu einem dosisabhängigen Rückgang der morgendlichen Cortisolspiegel. In klinischen Studien mit Vamorolon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Hämoglobinspiegels, der Hämatokritwerte, der Erythrozyten, der Leukozyten und der Lymphozyten beobachtet. Es wurden keine relevanten Veränderungen der mittleren Neutrophilenzahlen oder der unreifen Granulozyten beobachtet. Die Werte für High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin und Triglyceride stiegen dosisabhängig an. Bis zu einer Behandlungsdauer von 30 Monaten wurden keine relevanten Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel beobachtet.
In den klinischen Studien ergaben sich nach 48 Wochen Behandlungsdauer keine sicheren Hinweise für eine Verringerung des Knochenstoffwechsels, gemessen durch Biomarker des Knochenumbaus, noch für eine signifikante Verringerung der Knochenmineralisierung in der Wirbelsäule, gemessen durch Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA). Diese Ergebnisse beziehen sich allerdings auf eine kleine Gruppe von Probanden. Das Risiko von Knochenbrüchen bei DMD-Patienten, die mit Vamorolon behandelt wurden, ist nicht bekannt.
Nach 24-wöchiger Behandlung zeigte die Prednison-Gruppe in Studie 1 eine verminderte Körperlänge (nach Perzentilen und Z-Score), während die Veränderungen unter Vamorolon und Placebo vergleichbar waren. Zudem nahmen die Größenperzentilen und Z-Scores unter Vamoloron während der 48-wöchigen Studiendauer nicht ab, und bei Patienten, die nach 24 Wochen Prednison in Phase 1 auf Vamoloron in Phase 2 umgestellt wurden, nahmen der Mittelwert und der Median des Z-Scores für die Körperlänge bis Woche 48 zu.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von AGAMREE zur Behandlung von DMD wurde in Studie 1 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie mit einer Dauer von 24 Wochen, gefolgt von einer doppelblinden Verlängerungsphase. Die Studienpopulation bestand aus 121 männlichen pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis < 7 Jahren mit einer bestätigten DMD-Diagnose, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie nicht mit Kortikosteroiden vorbehandelt und in ambulanter Behandlung waren.
In Studie 1 wurden 121 Patienten randomisiert einer der folgenden Behandlungen unterzogen: Vamorolon 6 mg/kg/Tag (n = 30), Vamorolon 2 mg/kg/Tag (n = 30), aktives Vergleichspräparat Prednison 0,75 mg/kg/Tag (n = 31) oder Placebo (n = 30). Nach 24 Wochen (Zeitraum 1, primäre Wirksamkeitsanalyse) wurden Patienten, die Prednison oder Placebo erhalten hatten, nach einem zuvor festgelegten Randomisierungsschema für weitere 20 Behandlungswochen entweder mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag oder 2 mg/kg/Tag behandelt (Zeitraum 2).
In Studie 1 wurde die Wirksamkeit beurteilt, indem die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit zwischen Studienbeginn und Woche 24 bei einer 6 mg/kg/Tag-Dosis von Vamorolon im Vergleich zu Placebo beurteilt wurde. Bei der zuvor festgelegten hierarchischen Analyse relevanter sekundärer Endpunkte wurde zunächst die Veränderung der TTSTAND-Geschwindigkeit gegenüber dem Ausgangswert in der Gruppe, die mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag behandelt wurde, mit Placebo verglichen, dann die Veränderung der Strecke gegenüber dem Ausgangswert im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) für die Gruppe, die mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag behandelt wurde, und schliesslich die Gruppe mit Vamorolon 2 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo.
Die Behandlung mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag und Vamorolon 2 mg/kg/Tag führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der TTSTAND-Geschwindigkeit und der zurückgelegten Distanz im 6-Minuten-Gehtest zwischen Baseline und Woche 24 im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Studie 1 war nicht darauf ausgelegt, beim Vergleich der einzelnen Vamorolon-Gruppen mit Prednison ein bestimmtes Signifikanzniveau aufrecht zu erhalten..
Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert vor Behandlung mit Vamorolon 6 mg/kg/Tag bzw. Vamorolon 2 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (Studie 1)

          TTSTAND-Geschwindigk  Placebo               Vam 2 mg/kg/Tag       Vam 6 mg/kg/Tag       Pred 0,75 mg/kg/Tag
eit (Aufstehbewegung                                                                    
en/s) / TTSTAND in                                                                      
Sekunden (s/Aufstehb                                                                    
ewegung)                                                                                
Mittelwert vor        0,20 5,555            0,18  6,07            0,19 5,97             0,22 4,92
Behandlung Aufstehbe                                                                    
wegungen/s Mittelwer                                                                    
t vor Behandlung                                                                        
s/Aufstehbewegung                                                                       
Durchschnittliche     -0,012 -0,62          0,031 0,31            0,046 1,05            0,066 1,24
Veränderung nach 24                                                                     
Wochen Aufstehbewegu                                                                    
ngen/s Verbesserung                                                                     
in s/Aufstehbewegung                                                                    
Unterschied gegenübe  -                     0,043 (0,007 ;        0,059 (0,022 ;        nicht gegeben nicht
r Placebo* Aufstehbe                        0,079) 0,927 (0,042   0,095) 1,67 (0,684    gegeben
wegungen/s s/Aufsteh                        ; 1,895)              ; 2,658)              
bewegung                                                                                
p-Wert                -                     0,020                 0,002                 nicht gegeben
6MWT (Entfernung in   Placebo               Vam 2 mg/kg/Tag       Vam 6 mg/kg/Tag       Pred 0,75 mg/kg/Tag
Metern)                                                                                 
Mittelwert vor        354,5                 316,1                 312,5                 343,3
Behandlung (m)                                                                          
Durchschnittliche     -11,4                 +25,0                 +24,6                 +44,1
Veränderung nach 24                                                                     
Wochen                                                                                  
Unterschied gegenübe  -                     36,3 (8,3 ; 64,4)     35,9 (8,0 ; 63,9)     nicht gegeben
r Placebo*                                                                              
p-Wert                -                     0,011                 0,012                 nicht gegeben

Bei den Mittelwertveränderungen und -unterschieden handelt es sich um modellbasierte Schätzwerte nach der Methode der kleinsten Quadrate (MKQ)
Positive Werte weisen auf eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert hin. *Darstellung der Unterschiede nach MKQ mit 95-%-KI
Bei Vamorolon 6 mg/kg/Tag blieben die bei den Funktionstests der unteren Gliedmassen nach 24 Wochen beobachteten Verbesserungen über einen Zeitraum von 48 Behandlungswochen weitgehend erhalten, während die Ergebnisse der Wirksamkeitsmessungen bei Vamorolon 2 mg/kg/Tag mit einem Rückgang der relevanten funktionalen Ergebnisparameter, d. h. TTSTAND-Geschwindigkeit und der 6MWT, in Woche 48 ein eher uneinheitliches Bild zeigten und klinisch signifikante Unterschiede im Vergleich zu Vamorolon 6 mg/kg/Tag festgestellt wurden.
Bei Patienten, die während der Studie 1 von Prednison 0,75 mg/kg/Tag in Phase 1 auf Vamorolon 6 mg/kg/Tag in Phase 2 umgestellt wurden, schien der Nutzen in Bezug auf diese Endpunkte der motorischen Funktion erhalten zu bleiben, während bei Patienten, die auf Vamorolon 2 mg/kg/Tag umgestellt wurden, ein Rückgang beobachtet wurde.