Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt begonnen werden.
Nilotinib Spirig HC sollte zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden. Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.
Die Hartkapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden.
Für Patienten mit Schluckbeschwerden und Patienten, die die Hartkapseln nicht schlucken können (z.B. pädiatrische Patienten), müssen andere Nilotinib-Produkte verwendet werden.
Nach dem Kontakt mit den Hartkapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Hartkapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
Die empfohlene Dosis von Nilotinib Spirig HC beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP) bei erwachsenen Patienten
Die empfohlene Dosis von Nilotinib Spirig HC beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP bzw. resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP.
Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist individualisiert und basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2). Die empfohlene Nilotinib Spirig HC-Dosis beträgt 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer Maximaldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Es können verschiedene Stärken der Nilotinib Spirig HC-Hartkapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor.
Tabelle 1: Dosierungsschema für Nilotinib Spirig HC 230 mg/m2 zweimal täglich

Empfehlungen zur Überwachung
Vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib Spirig HC wird ein Baseline-EKG empfohlen. Dies sollte nach 7 Tagen und entsprechend klinischer Indikation wiederholt werden. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von Nilotinib Spirig HC korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Blut sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Abnormalitäten dieser Elektrolyte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassung infolge Toxizität
Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Nilotinib Spirig HC vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5x109/L und/oder Plättchenzahl <10x109/L) sollte Nilotinib Spirig HC vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0x109/L und/oder Plättchenzahl >20x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Nilotinib Spirig HC vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5x109/L und/oder Plättchenzahl >75x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen und der Patient überwacht und entsprechend behandelt werden. Wenn die vorherige Dosis bei neu mit CML-CP diagnostizierten erwachsenen Patienten 300 mg zweimal täglich bzw. bei CML-CP- und CML-AP-resistenten oder -intoleranten erwachsenen Patienten 400 mg zweimal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 zweimal täglich betrug, kann die Behandlung nach Abklingen der Toxizität bei erwachsenen Patienten mit 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn die vorherige Dosis bei erwachsenen Patienten 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 einmal täglich betrug, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Falls klinisch angezeigt, sollte bei erwachsenen Patienten eine erneute Dosiseskalation auf 300 mg (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP) bzw. 400 mg (Ph+ CML-CP- und CML-AP-Resistenz bzw. -Intoleranz) zweimal täglich und bei pädiatrischen Patienten auf 230 mg/m2 zweimal täglich versucht werden.
Erhöhte Serumlipase: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhter Lipase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Serumlipasespiegel müssen monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Erhöhungen von Bilirubin und hepatischen Transaminasen: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder hepatischer Transaminase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei Bilirubinerhöhungen von ≥2 Grad oder hepatischen Transaminaseerhöhungen von ≥3 Grad bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag und der Rückgang auf Grad ≤1 länger als 28 Tage dauert, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Bilirubin- und hepatischen Transaminasespiegel sollten monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dosierung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) unter Nilotinib Spirig HC erreichten
Ein Absetzten der Behandlung kann bei in dazu in Frage kommenden Ph+ CML-CP-Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit Nilotinib Spirig HC mindestens 3 Jahre lang behandelt wurden und falls ein tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) seit mindestens einem Jahr bis vor dem Therapieabbruch aufrechterhalten wurde. Das Absetzen von Nilotinib Spirig HC sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit CML erfahrenen Arzt begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten, die für ein Absetzen der Nilotinib Spirig HC-Therapie in Frage kommen, müssen ihre BCR-ABL-Transkriptwerte und ihr komplettes Blutbild mit Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich, dann ein zweites Jahr lang alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen überwachen lassen.
Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032 % IS) validiert wurde.
Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
Patienten, die die Nilotinib Spirig HC Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Nilotinib Spirig HC als TKI Erstlinienbehandlung erreichten und bei denen ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR resp. MR3,0) nicht mehr vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Nilotinib Spirig HC-Therapie muss mit 300 mg zweimal täglich oder mit einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden, falls beim Patienten vor Abbruch der Therapie eine Dosisreduktion erfolgte.
Patienten, die die Nilotinib Spirig HC Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Nilotinib Spirig HC nach vorheriger Imatinib-Therapie erreichten und ein bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) oder Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Nilotinib Spirig HC-Therapie muss mit entweder 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
Patienten, bei denen die Nilotinib Spirig HC-Therapie wieder aufgenommen wird, sollten monatlich ihre BCR-ABL-Transkriptwerte überwachen lassen, bis das frühere gute molekulare Ansprechen oder MR 4,0 wiederhergestellt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»; «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP im Alter von 2 bis unter 18 Jahren etabliert (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-AP oder Blastenkrise gibt es keine Erkenntnisse.
Ältere Patienten:
Ungefähr 12% und 30% der Probanden in klinischen Studien (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und Ph+ CML-CP bzw. CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz) waren 65 Jahre alt oder älter. Es sind keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahre erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Da Nilotinib und seine Metaboliten nur wenig renal ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Abnahme der totalen Körper-Clearance zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.
Serumlipase-Spiegel sollten monatlich oder entsprechend der klinischen Indikation gemessen werden.