Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan wurde bei 729 Patienten beurteilt.
Bei der empfohlenen Dosis von DATROWAY betrug der geometrische Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) der Cmax von Datopotamab-Deruxtecan und DXd 154 µg/ml (20.3%) bzw. 2.82 ng/ml (58.1%), und die entsprechende AUC betrug 671 µg*Tag/ml (31.4%) bzw. 18.5 ng*Tag/ml (42.6%) nach der ersten Dosis in Zyklus 1.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady State von Datopotamab-Deruxtecan beträgt 3.52 l.
In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma über dem Konzentrationsbereich von 10 ng/ml bis 100 ng/ml bei 96.8 bis 98.0%, und das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd betrug 0.59–0.62.
Metabolismus
Datopotamab-Deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXd freigesetzt wird.
Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale TROP2-IgG1-Antikörper über katabole Wege auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
In-vitro-Studien zur Metabolisierung in menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXd hauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Wege verstoffwechselt wird und keinem wesentlichen Metabolismus durch UGT oder andere CYP-Enzyme unterliegt.
Elimination
Die Clearance von Datopotamab-Deruxtecan wurde auf 0.57 l/Tag geschätzt. Die mediane Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Datopotamab-Deruxtecan betrug 4.82 Tage, und die scheinbare mediane t1/2 von freigesetztem DXd betrug etwa 5.50 Tage. In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 und BCRP. Bei der Dosis von 6 mg/kg wurde keine Kumulation von Datopotamab-Deruxtecan zwischen Zyklus 1 und Zyklus 3 beobachtet.
Nach intravenöser Verabreichung von DXd an Ratten und Affen war der wichtigste Ausscheidungsweg die Fäzes über die Galle. DXd war in Urin, Fäzes und Galle die vorherrschende Komponente.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan und freigesetztem DXd bei intravenöser Anwendung stieg im Dosisbereich von 4 mg/kg bis 10 mg/kg (etwa das 0.7- bis 1.7-Fache der empfohlenen Dosis) dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter (26–86 Jahre), Abstammung (asiatisch, weiss, schwarz oder andere), Region/Land (Japan, Volksrepublik China, USA, Europa und Rest der Welt), Körpergewicht (35.6–156 kg) und Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Exposition gegenüber Datopotamab-Deruxtecan oder DXd.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [ClCr] 30 bis < 90 ml/min) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion (ClCr ≥90 ml/min) nicht beeinflusst.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ ULN und beliebiger AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert) wurde die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd durch eine leichte Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu einer normalen Leberfunktion nicht beeinflusst. Im Vergleich zu Patienten mit normalen Leberfunktionswerten war die mittlere DXd AUC im Steady State bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (n = 6; Gesamtbilirubin > 1.5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) um den Faktor 2.4 höher. Der Effekt einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Datopotamab-Deruxtecan oder DXd ist unbekannt.