ZusammensetzungWirkstoffe
Donidalorsen (ein synthetisch hergestelltes, chemisch modifiziertes Antisense-Oligonukleotid)
Hilfsstoffe
Natriumdihydrogenphosphat (E°339), Dinatriumhydrogenphosphat (E°339), Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (E°507) (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (E°524) (zur Einstellung des pH-Werts).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung im Fertigpen (Injektion).
Jeder Fertigpen enthält 80 mg Donidalorsen (entsprechend 84 mg Donidalorsen-Natrium) in 0,8 ml Lösung. Jeder ml enthält 100 mg Donidalorsen, entsprechend 105 mg Donidalorsen-Natrium.
Klare, farblose bis gelbe Lösung (pH-Wert ca. 7,4).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDawnzera wird angewendet zur routinemässigen Vorbeugung wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung muss unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit HAE erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis bei erwachsenen und jugendlichen Patienten beträgt 80 mg Donidalorsen als subkutane Injektion. Die Dosis ist einmal monatlich zu verabreichen.
Ein Anwendungsintervall von 80 mg einmal alle 2 Monate kann in Betracht gezogen werden, wenn die Erkrankung des Patienten unter der Dawnzera-Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten gut unter Kontrolle ist (z. B. keine Attacken aufgetreten sind).
Versäumte Dosis
Für den Fall einer versäumten Dosis ist der Patient oder die Betreuungsperson anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich zu verabreichen. Danach ist die Anwendung in der vorgeschriebenen Frequenz (einmal monatlich oder einmal alle 2 Monate) ab dem Datum der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufzunehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Dawnzera erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde Dawnzera nicht untersucht. Daher sollte Dawnzera bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosis von Dawnzera erforderlich. Bei Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde Dawnzera nicht untersucht. Daher sollte Dawnzera bei Patienten mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierung ist bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren gleich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Gewicht unter 35 kg wurde Dawnzera nicht untersucht und sollte daher nicht angewendet werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dawnzera bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Umstellung von anderen prophylaktischen HAE-Arzneimitteln
Die folgenden Behandlungsschemata (Tabelle 1) werden für Patienten empfohlen, bei denen die prophylaktische HAE-Therapie von Berotralstat, einem C1-Esterase-Inhibitor, oder Lanadelumab auf Dawnzera umgestellt wird (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ).
Tabelle 1: Behandlungsschema für Patienten, die von einer anderen prophylaktischen Therapie auf Dawnzera umgestellt werden.
Andere prophylaktisc Empfohlenes Behandlungsschema bei Umstellung auf Dawnzera
he Therapie
Berotralstat Die Anwendung der aktuellen Dosis von Berotralstat für einen Zeitraum von 14
Tagen nach Beginn der Behandlung mit Dawnzera fortsetzen.
C1-Esterase-Inhibito Die Anwendung der aktuellen Dosis des C1-Esterase-Inhibitors für einen
r Zeitraum von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Dawnzera fortsetzen.
Lanadelumab Die letzte Dosis von Lanadelumab 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit
Dawnzera verabreichen.
Art der Anwendung
Dawnzera ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Dawnzera wird als subkutane Injektion in den Bauch, in die Oberschenkelregion oder – nur von Betreuungspersonen – in die Rückseite des Oberarms verabreicht. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle zu wechseln.
Dawnzera darf nicht in empfindliche, geprellte, gerötete, verhärtete, infizierte oder verfärbte Hautbereiche injiziert werden.
Nach einer entsprechenden Einweisung in die korrekte subkutane Injektionstechnik kann der Patient oder eine Betreuungsperson Dawnzera injizieren, wenn der Arzt dies für angemessen hält. Ausführliche Hinweise zur Verabreichung mit dem Fertigpen sind in der Packungsbeilage in der Rubrik "Hinweise für den Gebrauch" enthalten.
Weitere Hinweise zur Vorbereitung und zu besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung sind in der Rubrik "Sonstige Hinweise" aufgeführt.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter "Zusammensetzung" aufgelisteten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenÜberempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie beobachtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion muss die Verabreichung von Dawnzera unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, bei Auftreten von schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen die Anwendung von Dawnzera abzubrechen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Allgemein
Dawnzera ist nicht zur Behandlung von akuten HAE-Attacken vorgesehen. Sollte es zu einer HAE-Attacke kommen, ist eine individuell angepasste Behandlung mit einem zugelassenen Notfallmedikament einzuleiten.
Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Dawnzera bei Patienten mit HAE mit nC1INH vor (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ). Es wird empfohlen, in Einklang mit den aktuellen HAE-Leitlinien genetische Untersuchungen durchzuführen, sofern diese verfügbar sind, und die Behandlung bei fehlendem klinischem Ansprechen abzubrechen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Donidalorsen durchgeführt.
In vitro Studien zeigen, dass Donidalorsen kein Substrat oder Inhibitor von Transportern (OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, Pgp, BSEP) ist, nicht mit stark an Plasmaproteine gebundenen Wirkstoffen interagiert und Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme weder hemmt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) noch induziert (CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4).
Es ist nicht zu erwarten, dass Donidalorsen Arzneimittelinteraktionen verursacht oder von Arzneimittelinteraktionen betroffen ist, die durch Arzneimitteltransporter, Plasmaproteinbindung oder CYP-Enzyme vermittelt werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsergebnisse) mit der Anwendung von Donidalorsen bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Dawnzera während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren zeigten, dass Donidalorsen/Metabolite in die Milch übergehen (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dawnzera verzichtet werden soll/die Behandlung mit Dawnzera zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf die menschliche Fertilität vor. Donidalorsen hatte im Mausmodell keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Toxizität der frühen Embryonalentwicklung (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDawnzera hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) bei Patienten, die mit 80 mg Donidalorsen alle 4 Wochen behandelt wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (24,4%).
Während klinischer Studien traten keine Todesfälle oder schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf.
Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen von Donidalorsen aus klinischen Studien sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Alle UAW sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Donidalorsen
Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkung Häufigkeit
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit (einschliesslich Häufig
Anaphylaxie)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden Reaktionen an der Injektionsstelle* Sehr häufig (24,4%)
am Verabreichungsort
* Reaktionen an der Injektionsstelle beinhalten auch: Verfärbungen, Erytheme, Schmerzen, Juckreiz, Verhärtungen, Hämatome, Prellungen, Exfoliation, Überempfindlichkeit und Schwellungen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie
In klinischen Studien wurde bei einem Patienten eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion in Form von Anaphylaxie berichtet. Die Symptome waren ein generalisierter Ausschlag, Dyspnoe, Brustkorbschmerz und periorale Schwellung (siehe Rubriken "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Reaktionen an der Injektionsstelle
In doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurden Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle waren nicht schwerwiegend, leicht bis mittelschwer ausgeprägt und klangen mit der Zeit ab. Bei einigen Patienten hielten die Reaktionen an der Injektionsstelle wie Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Verfärbung an der Injektionsstelle über 2 Tage oder länger an. Bei einem Patienten, der gemäss Prüfplan höhere als die zugelassenen Dosen erhielt, führten Verfärbungen an der Injektionsstelle zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Dawnzera wurde bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen, an der insgesamt 7 jugendliche Patienten teilnahmen, ergänzt durch 4 Dawnzera-naive jugendliche Patienten aus einer unverblindeten Studie. Das Sicherheitsprofil bei diesen Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten Profil.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs liegen keine Informationen vor, die das Erkennen möglicher Anzeichen und Symptome einer Überdosierung ermöglichen. Bei Auftreten von Symptomen wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
B06AC09
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems.
Wirkungsmechanismus
Donidalorsen ist ein 2'-O-Methoxyethyl-modifiziertes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das mit einer Triantennär-N-Acetylgalactosamin-(GalNAc3-) Einheit konjugiert ist. Durch selektive Bindung an die Präkallikrein-(PKK-)mRNA bewirkt Donidalorsen einen Ribonuklease-H1-(RNase-H1-)vermittelten Abbau der PKK-mRNA, was zu einer verringerten Produktion des PKK-Proteins führt. PKK ist ein Pro-Enzym für Plasmakallikrein, welches in der Folge zur Freisetzung von Bradykinin führt, einem starken Vasodilatator, der bei HAE-Schwellungen und Schmerzen verursacht. Bei Patienten mit HAE führt ein Mangel oder eine Funktionsstörung des C1-Inhibitors (C1-INH) zu einer übermässigen Plasmakallikrein-Aktivität, zur Bildung von Bradykinin und zu Angioödem-Attacken. Donidalorsen senkt die PKK-Konzentration und verhindert so die übermässige Bradykinin-Produktion bei Patienten mit HAE.
Pharmakodynamik
In Studie 1 bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1 oder HAE 2 (siehe klinische Wirksamkeit unten) wurde bei der ersten Untersuchung 4 Wochen nach der Behandlung mit Dawnzera 80 mg ein Rückgang der PKK-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Die mittlere prozentuale Veränderung der PKK-Talkonzentration im Plasma von Baseline bis Woche 24 zeigte eine Reduktion von 73 % bzw. 47 % nach der Behandlung mit Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen, während in der Placebogruppe ein leichter Anstieg (2 %) beobachtet wurde.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Dawnzera zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei Patienten mit HAE aufgrund von C1-INH-Mangel Typ 1 (HAE 1) oder HAE aufgrund von abweichender C1-INH-Funktionalität Typ 2 (HAE 2) wurde in einer 24wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 1) und einer 16wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 3) gezeigt.
Studie 1 – "OASIS-HAE" , ISIS 721744-CS5
Studie 1 umfasste 90 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken während der 8wöchigen Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert, die entweder einmal alle 4 Wochen (q4w-Gruppe) oder einmal alle 8 Wochen (q8w-Gruppe) die Studienbehandlung erhielten. Innerhalb jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 3:1 randomisiert und erhielten entweder Dawnzera 80 mg oder eine entsprechende Menge Placebo. Die 2 mit Placebo behandelten Gruppen wurden für die Analyse zusammengefasst. Die Patienten mussten andere prophylaktische HAE-Behandlungen absetzen, bevor sie an der Studie teilnehmen durften; alle Patienten durften jedoch Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken verwenden.
Insgesamt hatten 93 % der Patienten HAE 1. Bei 52 % der Patienten waren in der Vergangenheit laryngeale Angioödem-Attacken aufgetreten, und 18 % der Patienten hatten zuvor eine prophylaktische Therapie erhalten. Die mediane HAE-Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Baseline-Attackenrate) lag bei 2,85 Attacken/4 Wochen; eine Attackenrate von > 2 Attacken/4 Wochen wurde insgesamt bei 69 % der Patienten beobachtet.
Das alle 4 oder 8 Wochen verabreichte Dawnzera führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verringerung der HAE-Attackenrate (Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen), womit der primäre Endpunkt dieser Studie erreicht wurde. Während des gesamten Behandlungszeitraums wurde in den Dawnzera-Behandlungsgruppen ein anhaltendes Ansprechen auf Dawnzera mit einem mittleren Rückgang der HAE-Attackenrate gegenüber Baseline beobachtet (siehe Abbildung 1). Alle sekundären Endpunktanalysen für die q4w-Gruppe und alle ausser 2 sekundären Endpunktanalysen für die q8w-Gruppe waren im Vergleich zu Placebo statistisch oder nominal signifikant, wie in Tabelle 3 dargestellt und weiter unten erläutert.
Abbildung 1: Prozentuale Veränderung (LSM ± SEM) der Rate der vom Prüfarzt bestätigten HAE- Attacken/4 Wochen gegenüber Baseline in Studie 1
HAE = hereditäres Angioödem; LSM = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate (Least Square Mean); q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen; s.c. = subkutan; SEM = Standardfehler des Mittelwertes.
Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Full-Analysis-Set)
Endpunktstatistiken Placebo (n = 22) DAWNZERA 80 mg q4w DAWNZERA 80 mg q8w
(n = 45) (n = 23)
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von
Baseline bis Woche 24*
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 2,26(1,66, 3,09) 0,44(0,27, 0,73) 1,02(0,65, 1,59)
Attackenrate
% Reduktion (95-%-KI) im −81(−89, −65) −55(−74, −22)
Vergleich zu Placebo
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004†
Wald-Test
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von
Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 2,25(1,59, 3,18) 0,30(0,15, 0,58) 0,90(0,53, 1,52)
Attackenrate ab der zweiten Dosis
(Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im −87(−94, −72) −60(−79, −25)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004†
Wald-Test
Rate mittelschwerer oder schwerer
HAE-Attacken pro 4 Wochen von
Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Rate 1,15(0,72, 1,83) 0,12(0,04, 0,35) 0,68(0,37, 1,23)
mittelschwerer oder schwerer
Attacken ab der zweiten Dosis
(Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im −89(−97, −66) −41(−72, 26)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† NS
Wald-Test
HAE-Attacken, die eine
Akuttherapie erfordern, pro 4
Wochen von Woche 4 bis Woche 24
LS-Mittelwert (95-%-KI) der 1,80(1,23, 2,62) 0,15(0,06, 0,39) 0,59(0,31, 1,15)
HAE-Attacken, die eine
Akuttherapie erfordern, ab der
zweiten Dosis (Woche°4)
% Reduktion (95-%-KI) im −92(−97, −77) −67(−85, −29)
Vergleich zu Placebo ab der
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert , gemäss Chi-Quadrat, < 0,001† 0,004‡
Wald-Test
KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; LS = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares); N = Anzahl der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe; NS = nicht signifikant; q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen.
* Primärer Wirksamkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnormalisierten Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen von Baseline bis Woche 24 zwischen der Gruppe Dawnzera 80 mg q4w und der Placebogruppe.
† Statistische Signifikanz erreicht (p-Wert < 0,05).
‡ Nominale Signifikanz erreicht (p-Wert < 0,05).
Zu den weiteren vordefinierten sekundären Endpunkten der Studie gehörten der Anteil der Patienten, die auf das Prüfpräparat ansprachen, und der prozentuale Anteil der Patienten, deren Angioödem-Aktivität gut unter Kontrolle war. Der Anteil der Patienten, bei denen die HAE-Attackenrate von Woche 4 bis Woche 24 gegenüber Baseline um ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % bzw. 100 % (Attacken frei) reduziert werden konnte, betrug in der 80mgq4w-Gruppe 93 %, 82 %, 62 % bzw. 53 % und in der 80mgq8w-Gruppe 83 %, 65 %, 48 % bzw. 35 %, verglichen mit 27 %, 18 %, 9 % bzw. 9 % in der Placebogruppe. Die Anzahl der Patienten in der Dawnzera-Behandlungsgruppe, deren Erkrankung in Woche 24 auf der Grundlage des Angioödem-Kontrolltests (AECT) mit einem Score von ≥ 10 gut unter Kontrolle war, betrug in der 80mgq4w-Gruppe 41 (91 %) (p-Wert < 0,001) und in der 80mgq8w-Gruppe 17 (74 %) (p-Wert 0,028), verglichen mit 9 (41 %) in der Placebogruppe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In den Dawnzera-Behandlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des Gesamt-Scores im Fragebogen zur Lebensqualität bei Angioödemen (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) beobachtet. Ein Rückgang um 6 Punkte gilt als klinisch bedeutsame Verbesserung. Mit Blick auf den AE-QoL-Gesamtscore in Woche 24 betrug die nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte mittlere Veränderung gegenüber Baseline in der Dawnzera-Behandlungsgruppe −24,8 für die 80mgq4w-Gruppe bzw. −19,9 für die 80mgq8w-Gruppe, verglichen mit −6,2 in der Placebogruppe (p < 0,001 bzw. p = 0,010).
Studie 2 – "OASISplus" , ISIS 721744-CS7
In einer unverblindeten Verlängerungsstudie (Studie 2) bis zu 3 Jahre erhielten insgesamt 147 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1 oder HAE 2 mindestens 1 Dosis Dawnzera. Von diesen 147 Patienten wurden 83 Patienten zuvor in Studie 1 mit Dawnzera oder Placebo behandelt und in die unverblindete Verlängerungs-Rollover-Gruppe dieser Studie aufgenommen. Die anderen 64 Patienten hatten vor der Einleitungsphase von Studie 2 mindestens 12 Wochen lang andere prophylaktische HAE-Therapien (Berotralstat, C1-Esterase-Inhibitoren oder Lanadelumab) erhalten und wurden in die Nicht-Rollover-Gruppe dieser Studie aufgenommen, da sie zuvor nicht an einer Dawnzera-Studie teilgenommen hatten.
Unverblindete Verlängerungs-Rollover-Gruppe (Rollover-Patienten aus Studie 1):
Rollover-Patienten aus Studie 1 wurden in Studie 2 in denselben Behandlungsgruppen mit Dawnzera 80 mg q4w oder q8w weiterbehandelt; allerdings erhielten Patienten aus der q8w-Gruppe, die in Woche 16 bis 24 in Studie 1 nicht ≥ 8 Wochen Attacken frei gewesen waren, in Studie 2 alle 4 Wochen Dawnzera 80 mg. Patienten, die in Studie 1 Placebo erhalten hatten, erhielten in Studie 2 alle 4 bzw. 8 Wochen Dawnzera 80 mg. Die mittlere HAE-Attackenrate lag für alle Rollover-Patienten in Studie 2 bei 0,22 Attacken pro 4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate nach 76 Behandlungswochen um 93 % im Vergleich zur Baseline-Attackenrate von 3,42 Attacken pro 4 Wochen in Studie 1 entspricht. Basierend auf den AECT-Scores (Score ≥ 10) war die Erkrankung in der Dawnzera-80mgq4w-Gruppe bei Baseline bei 13/64 (20 %) und in Woche 24 bei 42/46 (91 %) gut unter Kontrolle; in der Dawnzera-80mgq8w-Gruppe lag dieser Wert bei Baseline bei 5/12 (42 %) und in Woche 24 bei 9/9 (100 %).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Der mittlere AE-QoL-Gesamtscore sank in der q4w-Gruppe von 46,3 (SD 16,6) (n = 69) bei Baseline auf 21,0 (SD 16,1) (n = 47) in Woche 25 und in der q8w-Gruppe von 41,8 (SD 18,4) (n = 14) auf 12,4 (SD 9,0) (n = 9), was einer mittleren Veränderung von -27,6 (95-%-KI: -32,2, -23,1) bzw. -23,9 (95-%-KI: -37,9, -9,8) entspricht.
Nicht-Rollover-Gruppe (Patienten, die zuvor andere prophylaktische HAE-Langzeitmedikamente erhalten hatten):
Alle Nicht-Rollover-Patienten erhielten in Studie 2 Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen (n = 64). Die Patienten sollten ihre andere prophylaktische HAE-Behandlung während der Einleitungsphase gemäss den jeweiligen empfohlenen Therapieschemata basierend auf der Halbwertszeit der einzelnen Arzneimittel fortsetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die mittlere HAE-Attackenrate von Woche 0 bis Woche 52 für alle Nicht-Rollover-Patienten lag bei 0,30 Attacken/4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate um 66 % im Vergleich zur Baseline-Rate von 0,85 Attacken/4 Wochen entspricht. In den Untergruppen betrug die prozentuale Veränderung in der Gruppe mit vorheriger Lanadelumab-Anwendung -51 %, in der Gruppe mit vorheriger Berotralstat-Anwendung -76 % und in der Gruppe mit vorheriger Anwendung von C1-Esterase-Inhibitoren -78 %. Insgesamt wurde während der Umstellung von anderen prophylaktischen HAE-Arzneimitteln auf Dawnzera kein Anstieg der HAE-Attackenrate beobachtet. Die Wirksamkeitsdaten bis Woche 52 und die verfügbaren Daten zur Krankheitskontrolle (bis Woche 16), gemessen am AECT-Score, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die verfügbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (bis Woche 16), gemessen am AE-QoL-Score, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Wirksamkeits-, AECT- und AE-QoL-Daten der Nicht-Rollover-Gruppe.
Lanadelumab n = Berotralstat n C1-Esterase-Inhibito Umgestellte Patiente
31 = 11 r n = 22 n Gesamt n = 64
Zeitnormalisierte
Attackenrate (pro 4
Wochen) von Woche 0
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 0–52 Mittelwer 0,27 (0,15, 0,39) 0,35 (0,13, 0,58) 0,33 (0,04, 0,62) 0,30 (0,19, 0,42)
t (95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
% Veränderung -51,05 (-78,77, -76,47 (-93,38, -78,20 (-97,31, -66,12 (-79,69,
zwischen Baseline -23,32) (n = 15) -59,56) (n = 9) -59,09) (n = 11) -52,55) (n = 35)
und der Phase von
Woche 0 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Attackenrate (pro 4
Wochen) von Woche 4
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,69 (0,29, 1,09) 1,80 (0,51, 3,09) 0,61 (0,19, 1,04) 0,85 (0,53, 1,17)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,28 (0,16, 0,41) 0,21 (0,05, 0,38) 0,29 (0,00, 0,59) 0,27 (0,16, 0,39)
t (95-%-KI) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -52,82 (-79,89, -87,04 (-100,33, -78,30 (-97,24, -69,63 (-83,01,
zwischen Baseline -25,74) (n = 15) -73,76) (n = 9) -59,37) (n = 11) -56,25) (n = 35)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Rate mittelschwerer
oder schwerer
Attacken (pro 4
Wochen) von Woche 4
bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,51 (0,16, 0,85) 0,94 (0,12, 1,76) 0,38 (0,01, 0,74) 0,54 (0,30, 0,78)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,20 (0,10, 0,30) 0,09 (0, 0,19) (n 0,16 (-0,06, 0,37) 0,17 (0,08, 0,25)
t (95-%-KI) (n = 30) = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -65,55 (-92,24, -98,25 (-101,11, -95,09 (-108,72, -81,92 (-95,60,
zwischen Baseline -38,85) (n = 11) -95,38) (n = 7) -81,45) (n = 5) -68,24) (n = 23)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
Zeitnormalisierte
Rate von Attacken
(pro 4 Wochen), die
eine HAE-Akuttherapi
e erforderten, von
Woche 4 bis Woche 52
Baseline Mittelwert 0,46 (0,12, 0,80) 1,66 (0,30, 3,01) 0,55 (0,13, 0,97) 0,69 (0,38, 1,01)
(95-%-KI) (n = 31) (n = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 4–52 Mittelwer 0,24 (0,13, 0,36) 0,18 (0,01, 0,34) 0,29 (-0,01, 0,58) 0,25 (0,13, 0,36)
t (95-%-KI) (n = 30) (n = 11) (n = 22) (n = 63)
% Veränderung -44,95 (-79,56, -91,56 (-99,39, -77,25 (-98,00, -68,99 (-84,33,
zwischen Baseline -10,33) (n = 10) -83,72) (n = 7) -56,49) (n = 10) -53,65) (n = 27)
und der Phase von
Woche 4 bis Woche
52 Mittelwert
(95-%-KI)
AECT-Score von
Woche 0 bis Woche 16
Baseline Mittelwert 12,0 (10,8, 13,2) 8,7 (5,3, 12,1) (n 11,7 (10,2, 13,3) 11,3 (10,4, 12,3)
(95-%-KI) (n = 31) = 11) (n = 22) (n = 64)
Woche 16 Mittelwert 13,9 (13,0, 14,8) 13,4 (11,7, 15,1) 14,2 (13,3, 15,1) 13,9 (13,4, 14,5)
(95-%-KI) (n = 27) (n = 10) (n = 20) (n = 57)
% Veränderung von 25,98 (10,63, 65,71 (11,20, 33,93 (10,92, 35,21 (21,89,
Baseline bis Woche 41,33) (n = 27) 120,23) (n = 9) 56,95) (n = 20) 48,53) (n = 56)
16 Mittelwert
(95-%-KI)
AE-QoL-Gesamtscore
von Woche 0 bis
Woche 16
Baseline Mittelwert 33,58 (25,85, 37,17 (22,13, 29,76 (21,62, 32,92 (27,86,
(95-%-KI) 41,31) (n = 30) 52,20) (n = 11) 37,91) (n = 21) 37,99) (n = 62)
Woche 16 Mittelwert 24,53 (17,11, 19,56 (10,12, 21,71 (16,01, 22,65 (18,47,
(95-%-KI) 31,95) (n = 25) 28,99) (n = 10) 27,41) (n = 17) 26,83) (n = 52)
% Veränderung von -20,08 (-56,99, -29,07 (-65,07, -23,95 (-42,09, -23,07 (-41,89,
Baseline bis Woche 16,84) (n = 25) 6,93) (n = 10) -5,80) (n = 17) -4,16) (n = 52)
16 Mittelwert
(95-%-KI)
Studie 3 – Phase-II-Studie, ISIS 721744-CS2
Studie 3 umfasste 20 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigten Attacken während der 8wöchigen Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Dawnzera 80 mg einmal alle 4 Wochen oder Placebo einmal alle 4 Wochen randomisiert. Die Patienten mussten andere prophylaktische HAE-Behandlungen absetzen, bevor sie an der Studie teilnehmen durften; alle Patienten durften jedoch Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken verwenden.
Insgesamt hatten 90 % der Patienten HAE 1. Bei 60 % der Patienten waren in der Vergangenheit laryngeale Angioödem-Attacken aufgetreten, und keiner der Patienten hatte direkt zuvor eine prophylaktische Therapie erhalten. Die mittlere Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Baseline-Attackenrate) lag bei 2,7 Attacken/4 Wochen, und eine Attackenrate von ≥ 2 Attacken/4 Wochen wurde insgesamt bei 65 % der Patienten beobachtet. Dawnzera führte im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch signifikanten Verringerung der HAE-Attackenrate (Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen), womit der primäre Endpunkt dieser Studie erreicht wurde, wie in Abbildung 2 und Tabelle 5 dargestellt.
Abbildung 2: Prozentuale Veränderung (LSM ± SEM) der Rate der vom Prüfarzt bestätigten HAE- Attacken/4 Wochen gegenüber Baseline in Studie 3
HAE = hereditäres Angioödem; LSM = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate (Least Square Mean); q4w = alle 4 Wochen; s.c. = subkutan; SEM = Standardfehler des Mittelwertes.
Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population)
Endpunktstatistiken Placebo (n = 6) DAWNZERA 80 mg q4w
(n = 14)
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von Baseline bis Woche
16*
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Attackenrate 2,29(1,54, 3,41) 0,22(0,10, 0,50)
% Reduktion (95-%-KI) im Vergleich zu Placebo −90(−96, −76)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, Wald-Test < 0,001
HAE-Attackenrate pro 4 Wochen von Woche 4 bis Woche 16
LS-Mittelwert (95-%-KI) der Attackenrate ab der 2,13(1,13, 4,01) 0,06(0,01, 0,61)
zweiten Dosis (Woche 4)
% Reduktion (95-%-KI) im Vergleich zu Placebo ab der −97(−100, −69)
zweiten Dosis (Woche 4)
p-Wert gemäss Chi-Quadrat, Wald-Test 0,003
KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; ITT = Intentto-Treat; LS = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares); N = Anzahl der Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe; q4w = alle 4 Wochen.
* Primärer Wirksamkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnormalisierten Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen von Baseline bis Woche 16 zwischen der Gruppe Dawnzera 80 mg q4w und der Placebogruppe.
Der gemäss der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert der Rate mittelschwerer oder schwerer HAE-Attacken von Woche 4 bis Woche 16 betrug in der Dawnzera-Behandlungsgruppe 0,05 gegenüber 1,20 in der Placebogruppe, was einer prozentualen Verringerung von 96 % entspricht. Der Anteil der Patienten in der Dawnzera-Behandlungsgruppe, bei denen die HAE-Attackenrate von Woche 4 bis Woche 16 gegenüber Baseline um ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % bzw. 100 % (Attacken frei) reduziert werden konnte, betrug 100 %, 92 %, 92 % bzw. 92 % verglichen mit 33 %, 17 %, 0 % bzw. 0 % in der Placebogruppe. Der gemäss der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert der Anzahl der vom Prüfarzt bestätigten HAE-Attacken pro 4 Wochen, die eine Akuttherapie erforderten, lag in der Dawnzera-Behandlungsgruppe von Woche 4 bis Woche 16 bei 0,06 und in der Placebogruppe bei 1,16; dies entspricht einer prozentualen Verringerung von 95 %.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In der Dawnzera-Behandlungsgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Verbesserung des AE-QoL-Gesamtscores beobachtet. Mit Blick auf den AE-QoL-Gesamtscore in Woche 16 betrug die nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte mittlere Veränderung gegenüber Baseline in der Dawnzera-Behandlungsgruppe −26,9 verglichen mit −6,2 in der Placebogruppe.
Unverblindeter Arm für Patienten mit HAE mit normalem C1INH (HAEnC1INH)
Studie 3 umfasste auch einen unverblindeten Arm für Patienten mit HAE-nC1INH, in den 3 erwachsene Patienten aufgenommen wurden, die Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen erhielten. In dieser Gruppe wurde eine Verringerung der mittleren HAE-Attackenrate von 4,23 Attacken/4 Wochen während der Einleitungsphase auf 1,52 Attacken/4 Wochen zwischen Baseline und Woche 16 beobachtet.
Studie 4 – unverblindete Phase-II-Verlängerungsstudie, ISIS 721744-CS3
Patienten, die Studie 3 abgeschlossen hatten, konnten im Anschluss an Studie 4 teilnehmen, einer unverblindeten Verlängerungsstudie bis zu 4 Jahre. In Studie 4 erhielten insgesamt 17 erwachsene Patienten mit HAE 1 oder HAE 2 mindestens 1 Dosis von Dawnzera. Die mittlere HAE-Attackenrate dieser Patienten lag in Studie 4 bei 0,06 Attacken/4 Wochen, was einer anhaltenden mittleren Reduktion der HAE-Attackenrate um 96 % im Vergleich zur Baseline-Attackenrate von 2,70 Attacken/4 Wochen in Studie 3 entspricht.
Kardiale Elektrophysiologie
Unter der empfohlenen Dosierung von Dawnzera 80 mg alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen wurde keine klinisch signifikante Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Immunogenität
Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Unterschiede in den Testmethoden verhindern einen aussagekräftigen Vergleich der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz in anderen Studien, einschliesslich der Studien zu Donidalorsen oder anderen ASO-Präparaten.
In Studie 1 mit einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen lag die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE in der Dawnzera-80mgq4w-Gruppe bei 20 % (9 von 45 Patienten) und in der Dawnzera-80mg-q8w-Gruppe bei 22 % (5 von 23 Patienten). In Studie 2, einer unverblindeten Verlängerungsstudie, setzten Rollover-Patienten aus Studie 1 die Behandlung mit Dawnzera in den Gruppen 80 mg q4w oder q8w für bis zu 3 Jahre fort (aktuelle mediane Expositionsdauer von 227 Tagen). In der Dawnzera-80mg-q4w-Gruppe lag die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA bei 36 % (25 von 69 Patienten) und in der Dawnzera-80mgq8w-Gruppe bei 21 % (3 von 14 Patienten). Bei den Dawnzera-naiven Nicht-Rollover-Patienten, die zuvor mit Berotralstat, C1-Esterase-Inhibitoren oder Lanadelumab behandelt worden waren, bevor sie in Studie 2 alle 4 Wochen Dawnzera 80 mg erhielten (aktuelle mediane Expositionsdauer von 253 Tagen), betrug die Inzidenzrate von während der Behandlung aufgetretenen ADA 42 % (27 von 64 Patienten).
Das Vorhandensein von ADA hatte keinen Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax)von Donidalorsen, aber es wurde eine erhöhter Talspiegel (CTal) gemessen. Es wurden keine Hinweise gefunden, dass die Entwicklung von ADA bei diesen Patienten einen Einfluss auf die Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Dawnzera hat.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera zur Prophylaxe von HAE-Attacken wurden in einer Untergruppe mit Patienten ab 65 Jahren untersucht. Die Anwendung von Dawnzera in dieser Patientengruppe wird durch die Evidenz aus den Studien 1 und 3 gestützt, an denen 3 geriatrische Patienten (≥ 65 Jahre) teilnahmen, ergänzt durch 2 Dawnzera-naive geriatrische Patienten aus der unverblindeten Studie 2, die zuvor andere prophylaktische HAE-Therapien erhalten hatten und nicht in Studie 1 eingeschlossen waren. Das Sicherheitsprofil und die Verringerung der HAE-Attackenrate bei diesen geriatrischen Patienten waren ähnlich wie bei jüngeren erwachsenen Patienten.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera zur Prävention von HAE-Attacken wurden bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren untersucht. Die Anwendung von Dawnzera in dieser Patientengruppe wird durch die Evidenz aus Studie 1 unterstützt, die Erwachsene und insgesamt 7 jugendliche Patienten (12 bis 17 Jahre) umfasste, ergänzt durch 4 Dawnzera-naive jugendliche Patienten aus der unverblindeten Studie 2, die zuvor andere prophylaktische HAE-Therapien erhalten hatten und nicht in Studie 1 eingeschlossen waren. Das Sicherheitsprofil und die Verringerung der HAE-Attackenrate bei diesen Jugendlichen waren ähnlich wie bei Erwachsenen (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Dawnzera bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.
PharmakokinetikDie pharmakokinetischen Eigenschaften von Donidalorsen wurden nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen alle 4 Wochen bei gesunden Probanden und alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen bei Patienten mit HAE untersucht.
Populationsbasierte Schätzungen (geometrisches Mittel) der im Steady State bestimmten maximalen Plasmakonzentration (Cmax, ss), Tal-Plasmakonzentration (CTal, ss) und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Anwendungsintervall (AUCτ, ss) sind in Tabelle 6 dargestellt. Nach wiederholter Anwendung alle 4 Wochen wurde keine Akkumulation der Cmax und AUC von Donidalorsen im Plasma beobachtet.
Tabelle 6: Zusammenfassung der simulierten pharmakokinetischen Parameter aus der Populationspharmakokinetik Analyse nach Anwendung von Dawnzera 80 mg q4w oder 80 mg q8w bei Patienten mit HAE im Steady State.
Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert) Dawnzera
80 mg q4w 80 mg q8w
Cmax, ss (ng/ml) 417 416
CTal, ss (ng/ml) 0,755 0,255
AUCτ, ss (ng·h/ml) 5'240 5'210
AUCτ, ss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Anwendungsintervall im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State; CTal, ss = Tal-Plasmakonzentration im Steady State; q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen.
Absorption
Basierend auf populationsbasierten Schätzungen wird Donidalorsen nach subkutaner Verabreichung mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von etwa 2,5 Stunden nach Dosisgabe absorbiert.
Distribution
Es wird erwartet, dass sich Donidalorsen nach subkutaner Verabreichung hauptsächlich in der Leber und der Nierenrinde verteilt. Die populationsbasierte Schätzung des scheinbaren Verteilungsvolumens für das zentrale (Vc/F) und das periphere (Vp/F) Kompartiment betrug 69,8 l bzw. 1'840 l. Donidalorsen ist in vitro in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (> 98 %).
Metabolismus
Donidalorsen wird in der Leber durch Endo- und Exonukleasen zu kurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Grösse abgebaut. Nach Verteilung von Donidalorsen in die Gewebe wird die GalNAc-Einheit von der ASO-Einheit durch schnelle Hydrolyse abgespalten.
Elimination
Die populationsbasiert geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit von der ASO-Einheit von Donidalorsen bei einem typischen Patienten mit HAE beträgt etwa 1 Monat. Der mittlere Anteil des innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschiedenen ASO betrug bei gesunden Probanden weniger als 1 % der verabreichten Dosis. Linker-assoziierte Metaboliten werden nur in geringem Ausmass in den Blutkreislauf freigesetzt und anschliessend rasch über den Urin oder den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit von Geschlecht (79 Männer, 98 Frauen), ethnischer Herkunft (schwarz oder afroamerikanisch, kaukasisch), geografischer Region und Krankheitsstatus.
Leberfunktionsstörung
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 175) oder leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert [n = 2]). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde Donidalorsen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 161) oder leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2 [n = 16]). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde Donidalorsen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit vom Alter (12 bis < 18 Jahre [n = 6]; 18 bis < 65 Jahre [n = 169]; ≥ 65 Jahre [n = 2]).
Populationsbasierte Analysen zeigten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit vom Körpergewicht. Der erwartete Cmax ist bei einem 60 kg schweren Patienten (10te Perzentile) 1.4 Fach höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (90te Perzentile) 0.46 Fach tiefer im Vergleich zu einem 70 kg schweren Patienten (50te Perzentile). Im untersuchten Gewichtsbereich von 37 bis 151,9 kg Körpergewicht sind die Unterschiede nicht klinisch relevant. Bei Kindern unter 12 Jahren und unter 35 kg wurde Donidalorsen nicht untersucht.
Präklinische DatenKanzerogenese
In einer 6monatigen Studie zur Kanzerogenität an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen führte die subkutane Verabreichung von Donidalorsen (5, 10, 20 oder 60 mg/kg) oder eines Nagerspezifischen Surrogats (10 mg/kg) einmal alle 2 Wochen nicht zu einer Zunahme maligner Tumoren; In einer 2-Jahres Studie in Ratten wurden keine malignen Tumore festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass beim Menschen kein kanzerogenes Risiko besteht.
Mutagenese
Donidalorsen erwies sich in invitro Tests (bakterielle Umkehrmutation, Chromosomenaberration in Lungenzellen des chinesischen Hamsters) und in vivo Tests (Mikrokerntest im Knochenmark der Maus) nicht als genotoxisch.
Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität
Die subkutane Verabreichung von Donidalorsen (0, 5, 10 oder 20 mg/kg/Woche) oder eines aktiven PKK-Inhibitors für Nagetiere (5 mg/kg/Woche) an Mäuse jeden zweiten Tag während der Trächtigkeit und wöchentlich während der Laktation hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Mäusen stiegen die Konzentrationen von Donidalorsen in der Milch von laktierenden Mäusen bei Dosen ≥ 10 mg/kg/Woche dosisabhängig an; allerdings waren diese Konzentrationen von Donidalorsen in der Milch mehr als 3000fach niedriger als die beobachteten Gewebekonzentrationen. Obwohl Donidalorsen in der Milch von Mäusen nachgewiesen wurde, war eine systemische Exposition der Jungen nicht zu erwarten, da Donidalorsen nicht oral absorbiert wird.
In tierexperimentellen Studien führte die Verabreichung von Donidalorsen oder eines pharmakologisch wirksamen Nagerspezifischen Surrogats in einer kombinierten Toxizitätsstudie zur Fertilität und embryofötalen Entwicklung bei Mäusen nicht zu Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die embryofötale Entwicklung.
Die subkutane Verabreichung von Donidalorsen (0, 1, 4 oder 10 mg/kg/Woche) oder eines aktiven Präkallikrein-(PKK-)Inhibitors für Nagetiere (4 mg/kg/Woche) an männliche und weibliche Mäuse wöchentlich vor und während der Paarung und bei den Weibchen anschliessend während der gesamten Organogenese weiter jeden zweiten Tag führte zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität, Trächtigkeit oder embryofötale Entwicklung.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Dawnzera kann in der Originalverpackung bei unter 30 °C für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 6 Wochen gelagert werden, jedoch nicht über das Haltbarkeitsdatum hinaus. In diesem Fall ist das Entsorgungsdatum in den dafür vorgesehenen Bereich auf der Originalverpackung einzutragen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2–8 °C).
Den Fertigpen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren. Nicht Hitze aussetzen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Vor dem Beginn der Behandlung müssen die Patienten und/oder die Betreuungspersonen in der ordnungsgemässen Vorbereitung und Verabreichung von Dawnzera geschult werden (siehe Hinweise für den Gebrauch in der Packungsbeilage).
-Der Einzeldosis-Fertigpen soll 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur annimmt. Es dürfen keine anderen Methoden zur Erwärmung angewendet werden.
-Der Fertigpen muss vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung muss klar und farblos bis gelb erscheinen. Der Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn vor der Anwendung eine Trübung, Partikel oder eine Verfärbung festgestellt werden.
-Dawnzera wird als subkutane Injektion in den Bauch, in die Oberschenkelregion oder – nur von Betreuungspersonen – in die Rückseite des Oberarms verabreicht.
-Dawnzera darf nicht in Hämatome oder empfindliche, gerötete oder verhärtete Hautbereiche injiziert werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Vorgaben zu entsorgen.
Zulassungsnummer69883 (Swissmedic)
PackungenPackungsgrösse: ein Fertigpen. [B]
ZulassungsinhaberinOtsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon
Stand der InformationJuni 2026
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