Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Donidalorsen wurden nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen alle 4 Wochen bei gesunden Probanden und alle 4 Wochen oder alle 8 Wochen bei Patienten mit HAE untersucht.
Populationsbasierte Schätzungen (geometrisches Mittel) der im Steady State bestimmten maximalen Plasmakonzentration (Cmax, ss), Tal-Plasmakonzentration (CTal, ss) und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Anwendungsintervall (AUCτ, ss) sind in Tabelle 6 dargestellt. Nach wiederholter Anwendung alle 4 Wochen wurde keine Akkumulation der Cmax und AUC von Donidalorsen im Plasma beobachtet.
Tabelle 6: Zusammenfassung der simulierten pharmakokinetischen Parameter aus der Populationspharmakokinetik Analyse nach Anwendung von Dawnzera 80 mg q4w oder 80 mg q8w bei Patienten mit HAE im Steady State.

     Pharmakokinetische Parameter (geometrischer Mittelwert)  Dawnzera
80 mg q4w                                                80 mg q8w
Cmax, ss (ng/ml)                                         417        416
CTal, ss (ng/ml)                                         0,755      0,255
AUCτ, ss (ng·h/ml)                                       5'240      5'210

AUCτ, ss = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Anwendungsintervall im Steady State; Cmax, ss = maximale Plasmakonzentration im Steady State; CTal, ss = Tal-Plasmakonzentration im Steady State; q4w = alle 4 Wochen; q8w = alle 8 Wochen.
Absorption
Basierend auf populationsbasierten Schätzungen wird Donidalorsen nach subkutaner Verabreichung mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von etwa 2,5 Stunden nach Dosisgabe absorbiert.
Distribution
Es wird erwartet, dass sich Donidalorsen nach subkutaner Verabreichung hauptsächlich in der Leber und der Nierenrinde verteilt. Die populationsbasierte Schätzung des scheinbaren Verteilungsvolumens für das zentrale (Vc/F) und das periphere (Vp/F) Kompartiment betrug 69,8 l bzw. 1'840 l. Donidalorsen ist in vitro in hohem Masse an humane Plasmaproteine gebunden (> 98 %).
Metabolismus
Donidalorsen wird in der Leber durch Endo- und Exonukleasen zu kurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Grösse abgebaut. Nach Verteilung von Donidalorsen in die Gewebe wird die GalNAc-Einheit von der ASO-Einheit durch schnelle Hydrolyse abgespalten.
Elimination
Die populationsbasiert geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit von der ASO-Einheit von Donidalorsen bei einem typischen Patienten mit HAE beträgt etwa 1 Monat. Der mittlere Anteil des innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschiedenen ASO betrug bei gesunden Probanden weniger als 1 % der verabreichten Dosis. Linker-assoziierte Metaboliten werden nur in geringem Ausmass in den Blutkreislauf freigesetzt und anschliessend rasch über den Urin oder den Fäzes ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit von Geschlecht (79 Männer, 98 Frauen), ethnischer Herkunft (schwarz oder afroamerikanisch, kaukasisch), geografischer Region und Krankheitsstatus.
Leberfunktionsstörung
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 175) oder leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert [n = 2]). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde Donidalorsen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 161) oder leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m2 [n = 16]). Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wurde Donidalorsen nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Populationsbasierte Analysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit vom Alter (12 bis < 18 Jahre [n = 6]; 18 bis < 65 Jahre [n = 169]; ≥ 65 Jahre [n = 2]).
Populationsbasierte Analysen zeigten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donidalorsen in Abhängigkeit vom Körpergewicht. Der erwartete Cmax ist bei einem 60 kg schweren Patienten (10te Perzentile) 1.4 Fach höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (90te Perzentile) 0.46 Fach tiefer im Vergleich zu einem 70 kg schweren Patienten (50te Perzentile). Im untersuchten Gewichtsbereich von 37 bis 151,9 kg Körpergewicht sind die Unterschiede nicht klinisch relevant. Bei Kindern unter 12 Jahren und unter 35 kg wurde Donidalorsen nicht untersucht.