PharmakokinetikPregabalin Retard hat eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 82,5–660 mg/Tag. Bei mehrmaliger Anwendung wird das Steady-State innerhalb von etwa 72–96 Stunden erreicht.
Pregabalin Retardtabletten mit Anwendung einmal täglich nach einer Abendmahlzeit haben eine äquivalente AUC und eine niedrigere Cmax bei Gegenüberstellung mit einer vergleichbaren Pregabalin-Dosis (Tabelle 4). Die Variabilität der Cmax und AUC für Pregabalin Retard ist kleiner oder gleich 25 %.
Tabelle 4. Steady-State-Pharmakokinetik für Pregabalin Retardtabletten 330 mg einmal täglich und Pregabalin 150 mg zweimal täglich
Pregabalin RetardtablettenEinmal täglich PregabalinBID
N 16 16
Cmax,ss (ng/ml) 3 851,11 4 066,97
Tmax,ss (h) 12,0 (5,0–14,0) 3,0 (1,25–4,00)
AUCtau,ss (ng h/ml) 59’501,12 58’196,62
Hinweis: Geometrischer Mittelwert (%VK) für AUCtau,ss, Cmax,ss, Median (Bereich) für Tmax,ss
AUCtau,ss = Fläche unter der Kurve während eines Dosierungsintervalls im Steady-State; BID = alle 12 Stunden; Cmax,ss = Höchstkonzentration im Steady-State; N = Anzahl der Teilnehmenden; Tmax,ss = Zeit bis zur Höchstkonzentration.
Absorption
Pregabalin wird aus dem Dünndarm und dem proximalen Dickdarm resorbiert. Die Resorption von Pregabalin Retardtabletten ist linear und dosisproportional.
Die Bioverfügbarkeit von Pregabalin Retardtabletten ist bei Einnahme auf nüchternen Magen reduziert. Die AUC ist bei Einnahme von Pregabalin auf nüchternen Magen etwa 30–50 % niedriger als nach einer Abendmahlzeit.
Wenn Pregabalin Retardtabletten nach einer Abendmahlzeit mit 800–1 000 Kalorien (50 % Fett, 20 % Protein, 30 % Kohlenhydrate) eingenommen wird, sind mediane Höchstkonzentrationen im Plasma nach 8 Stunden erreicht.
Distribution
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Pregabalin die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen, Ratten und Affen überwindet. Pregabalin geht bei Ratten in die Plazenta über und ist in der Milch von laktierenden Ratten nachweisbar. Beim Menschen beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Pregabalin nach oraler Anwendung ca. 0,56 Liter/kg. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Pregabalin wird beim Menschen nur geringfügig verstoffwechselt. Nach Gabe einer Dosis von radioaktiv markiertem Pregabalin handelte es sich bei etwa 98 % der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität um unverändertes Pregabalin. Das N-methylierte Derivat von Pregabalin, der Hauptmetabolit von Pregabalin, der im Urin gefunden wurde, machte 0,9 % der Dosis aus. In präklinischen Studien gab es keine Hinweise auf eine Racemisierung des S-Enantiomers von Pregabalin zum R-Enantiomer.
Elimination
Pregabalin wird aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pregabalin beträgt bei Personen mit normaler Nierenfunktion 6,3 Stunden. Die Plasma-Clearance und renale Clearance von Pregabalin sind direkt proportional zur Kreatinin-Clearance (siehe "Pharmakokinetische Eigenschaften" , Nierenfunktionsstörungen).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist eine Anpassung der Pregabalin-Dosis notwendig (siehe "Dosierung/Anwendung" Tabelle 1).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Linearität/Nicht Linearität
Im empfohlenen täglichen Dosisbereich ist die Pharmakokinetik von Pregabalin linear. Die interindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Pregabalin ist gering (< 20 %). Die Pharmakokinetik nach Mehrfachanwendung lässt sich von den Einzeldosis-Daten ableiten. Es besteht deshalb keine Notwendigkeit für eine routinemässige Kontrolle der Pregabalin-Plasmaspiegel.
Klinische Studien ergaben, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Pregabalin hat.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien durchgeführt. Da Pregabalin jedoch keiner ausgeprägten Metabolisierung unterliegt und hauptsächlich als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden wird, erscheint es unwahrscheinlich, dass sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin bei eingeschränkter Leberfunktion signifikant verändern.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pregabalin-Clearance verhält sich zur Kreatinin-Clearance direkt proportional. Darüber hinaus kann Pregabalin effektiv hämodialysiert werden (nach einer 4-stündigen Hämodialyse reduzieren sich die Plasmakonzentrationen von Pregabalin um ca. 50 %). Da die renale Elimination den hauptsächlichen Ausscheidungsweg darstellt, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion und nach einer Hämodialyse eine Dosisergänzung notwendig (siehe "Dosierung/Anwendung Tabelle 1).
Ältere Patienten
Die Clearance von Pregabalin nimmt mit zunehmendem Alter tendenziell ab. Diese Abnahme der Clearance von oral angewendetem Pregabalin entspricht der Abnahme der Kreatinin-Clearance mit zunehmendem Alter. Bei Patienten mit altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion kann eine Reduktion der Pregabalin-Dosis notwendig sein (siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1).
Stillzeit
Die Pharmakokinetik von 150 mg Pregabalin mit Anwendung alle 12 Stunden (Tagesdosis 300 mg) wurde bei 10 stillenden Frauen untersucht, die sich mindestens 12 Wochen nach der Entbindung befanden. Die Laktation hatte wenig bis keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pregabalin. Pregabalin wurde in die Muttermilch abgegeben, wobei die durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen etwa 76 % derjenigen im mütterlichen Plasma betrugen. Die geschätzte Säuglingsdosis aus der Muttermilch (unter der Annahme einer durchschnittlichen Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) von Frauen, die 300 mg/Tag oder die Höchstdosis von 600 mg/Tag erhalten, würde 0,31 bzw. 0,62 mg/kg/Tag betragen. Diese geschätzten Dosen entsprechen etwa 7 % der Tagesgesamtdosis der Mutter auf mg/kg-Basis.
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