Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BB02
Wirkungsmechanismus
Fluarix bewirkt eine aktive Immunisierung gegen die drei im Impfstoff enthaltenen Influenza-Virusstämme (zwei A-Subtypen und eine B-Linie).
Fluarix induziert humorale Antikörper gegen die Hämagglutinine. Diese Antikörper neutralisieren die Influenzaviren.
Die jeweilige Höhe der nach einer Impfung mit inaktivierten Influenzavirus-Impfstoffen ermittelten Titer an hämagglutinationshemmenden (HI) Antikörpern wurde nicht mit dem Impfschutz gegen eine Influenza korreliert, wurde aber als Mass für die Impfstoffaktivität verwendet. Bei einigen Belastungsstudien am Menschen waren HI-Antikörper-Titer von 1:40 oder höher bei bis zu 50% der geimpften Personen mit dem Schutz vor einer Influenzaerkrankung assoziiert.
Pharmakodynamik
Die immunologischen Daten und Schätzwerte für die Wirksamkeit von Fluarix wurden in Studien mit Fluarix oder mit Fluarix Tetra untersucht.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei Kindern zwischen 6 und 35 Monaten
Die Wirksamkeit von Fluarix Tetra wurde in einer randomisierten, Beobachter-verblindeten und mit einem nicht gegen Influenza immunisierenden Impfstoff kontrollierten klinischen Studie D-QIV-004 während der Influenzasaisons 2011 bis 2014 (nördliche Hemisphäre) beurteilt. Gesunde Teilnehmende im Alter zwischen 6 und 35 Monaten erhielten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Fluarix Tetra (N = 6'006) oder einen Kontrollimpfstoff, der nicht gegen Influenza immunisiert (N = 6'012). Sie erhielten 1 Impfdosis (sofern sie bereits in der Vergangenheit gegen Influenza geimpft worden waren) oder 2 Impfdosen im Abstand von ca. 28 Tagen.
Die Wirksamkeit von Fluarix Tetra wurde beurteilt in Bezug auf die Prävention einer durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bestätigten, durch einen saisonalen Influenza-Stamm hervorgerufenen Influenza A- und/oder Influenza B-Erkrankung (mässig bis schwer bzw. alle Schweregrade). Ab 2 Wochen nach der Impfung wurden bis zum Ende der Influenzasaison (ca. 6 Monate später) nach einer grippeähnlichen Erkrankung (definiert als Fieber ≥38°C mit einem der folgenden Symptome: Husten, laufende Nase, verstopfte Nase oder Atembeschwerden) Nasenabstriche entnommen und mittels RT-PCR auf Influenza A und/oder Influenza B getestet. An allen laut RT-PCR positiven Proben wurden darüber hinaus Vitalitätstests in der Zellkultur durchgeführt und die Übereinstimmung der Virusstämme mit den im Impfstoff enthaltenen Stämmen untersucht.
Fluarix Tetra erfüllte die vorgegebenen Kriterien für die in Tabelle 1 zusammengefassten primären Ziele der Impfstoffwirksamkeit.
Tabelle 1: Fluarix Tetra: Anfallsraten und Impfstoffwirksamkeit bei Kindern zwischen 6 und 35 Monaten (According-to-Protocol-[ATP-]Kohorte für die Wirksamkeit - Zeit bis zum Ereignis)

1 Kinder erhielten einen dem Alter angemessenen, nicht gegen Influenza immunisierenden Kontrollimpfstoff.
2 Anzahl Teilnehmende in der ATP-Wirksamkeitskohorte - Zeit bis zum Ereignis. Diese Kohorte umfasste Teilnehmende, die alle Eignungskriterien erfüllten, im Hinblick auf die Wirksamkeit beobachtet wurden und bis zum Eintreten der Episode ihren Verpflichtungen als Studienteilnehmende nachgekommen waren.
3 Anzahl Teilnehmende, die im Berichtszeitraum mindestens einen Fall meldeten.
4 Zweiseitiges 97,5%-Konfidenzintervall.
5 Influenzaerkrankung aller Schweregrade war definiert als Episode einer grippeähnlichen Erkrankung (influenza-like illness, ILI, d.h. Fieber ≥38°C mit einem der folgenden Symptome: Husten, laufende Nase, Nasenverstopfung oder Schwierigkeiten beim Atmen) oder als Folgeerkrankung einer Infektion mit dem Influenzavirus (akute Otitis media [AOM] oder Erkrankung der unteren Atemwege [lower respiratory illness, LRI]).
6 Mässige bis schwere Influenza umfasste eine Untergruppe aller Influenza-Erkrankungen mit einem der folgenden Symptome: Fieber > 39°C, ärztlich diagnostizierte AOM aufgrund otoskopischer Befunde, ärztlich diagnostizierte Infektion der unteren Atemwege, ärztlich diagnostizierte schwerwiegende extrapulmonale Komplikationen, Einweisung in die Intensivstation oder über mehr als 8 Stunden erforderliche Gabe von zusätzlichem Sauerstoff.
Wirksamkeit bei Erwachsenen ab 18 Jahren
Die Wirksamkeit von Fluarix wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie Fluarix-US-006 in 2 europäischen Ländern (Tschechien und Finnland) während der Influenzasaison 2006-2007 untersucht. Die Studie beurteilte die Wirksamkeit bei 7'652 Teilnehmenden (N = 5'103 für Fluarix und N = 2'549 für Placebo) in Bezug auf die Verhinderung von in der Kultur bestätigten Influenza A- und/oder Influenza B-Fällen für Antigen-übereinstimmende Impfstämme.
Die Teilnehmenden wurden überwacht auf grippeähnliche Erkrankungen mit nachfolgender Influenzabestätigung in der Kultur (Tabelle 2). Eine grippeähnliche Erkrankung war definiert als mindestens ein allgemeines Symptom (Fieber ≥37,8°C und/oder Myalgie) und mindestens ein respiratorisches Symptom (Husten und/oder rauer Hals).
Tabelle 2: Anfallsraten und Impfstoffwirksamkeit gegen eine Erkrankung im Zusammenhang mit dem Nachweis einer Influenza A- oder Influenza B-Infektion bei Erwachsenen zwischen 18 und 64 Jahren (gesamte Impfkohorte)

1 Gesamtzahl der Studienteilnehmenden.
2 Anzahl Fälle.
3 Konfidenzintervall.
4 Es gab keine mit den Impfstämmen übereinstimmenden, in der Kultur bestätigten Fälle durch die Influenzastämme A/New Caledonia/20/1999 (H1N1) oder B/Malaysia/2506/2004 unter Fluarix oder Placebo.
5 Von den 22 zusätzlichen Fällen waren 18 nicht übereinstimmend und 4 nicht typisiert; 15 der 22 Fälle waren A (H3N2) (11 Fälle bei Fluarix und 4 Fälle bei Placebo).
Daten zur Immunogenität
Die Immunogenität von Fluarix Tetra wurde beurteilt in Bezug auf den geometrischen Mittelwert des HI-Antikörper-Titers (GMT) und die HI-Serokonversionsrate (4-facher Anstieg des reziproken Titers oder Änderung von Nichtnachweisbarkeit [< 10] auf einen reziproken Titer von ≥40) an Tag 28 (Kinder) oder an Tag 21 (Erwachsene) nach der letzten Dosis.
Immunogenität bei Kindern zwischen 6 und 35 Monaten
In Studie D-QIV-004 erfolgte die Beurteilung an einer Subkohorte von 1'332 Kindern (753 in der Gruppe mit Fluarix Tetra und 579 in der Kontrollgruppe). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: GMT, Seroprotektionsraten und Serokonversionsraten nach der Impfung bei Kindern (6 bis 35 Monate) (According-to-Protocol-Kohorte)

1 Anzahl Teilnehmende, für die postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für den GMT).
2 Anzahl Teilnehmende, für die prä- und postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für die Seroprotektionsrate und die Serokonversionsrate).
3 Nicht gegen Influenza immunisierender Kontrollimpfstoff.
4 Ergebnisse der Subkohorte für Immunogenität.
Die Wirkung einer Zwei-Dosen-Grundimmunisierung in D-QIV-004 wurde anhand der Immunantwort auf die Wiederimpfung ein Jahr später mit 1 Dosis Fluarix Tetra in Studie D-QIV-009 beurteilt. Diese Studie zeigte, dass bei Kindern zwischen 6 und 35 Monaten 7 Tage nach der Impfung das Immungedächtnis für alle vier Impfstämme angelegt war.
Immunogenität bei Kindern im Alter von 3 bis < 18 Jahre
In einer doppelblinden Phase-III-Studie (D-QIV-003) erhielten die Kinder per Randomisierung je nach Influenza-Impfanamnese entweder 1 oder 2 Dosen Fluarix (N = 818) oder Fluarix Tetra (N = 791). Die von Fluarix und Fluarix Tetra induzierten Immunantworten sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: GMT, Seroprotektionsraten und Serokonversionsraten nach der Impfung bei Kindern und Jugendlichen (3 bis < 18 Jahre) (According-to-Protocol-Kohorte)

1 Anzahl Teilnehmende, für die postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für den GMT).
2 Anzahl Teilnehmende, für die prä- und postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für die Seroprotektionsrate und die Serokonversionsrate).
3 Der Yamagata-B-Stamm war in Fluarix nicht enthalten.
Immunogenität bei Erwachsenen ab 18 Jahren
In einer randomisierten, teilverblindeten Phase-III-Studie (D-QIV-008) erhielten etwa 600 Teilnehmende 1 Dosis Fluarix und etwa 1'800 Teilnehmende 1 Dosis Fluarix Tetra. Die von Fluarix und Fluarix Tetra induzierten Immunantworten sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: GMT, Seroprotektionsraten und Serokonversionsraten nach der Impfung bei Erwachsenen ab 18 Jahren (According-to-Protocol-Kohorte)

1 Anzahl Teilnehmende, für die postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für den GMT).
2 Anzahl Teilnehmende, für die prä- und postvakzinale Ergebnisse vorlagen (für die Seroprotektionsrate und die Serokonversionsrate).
3 Der Yamagata-B-Stamm war in Fluarix nicht enthalten.
Gleichzeitige Verabreichung
Gleichzeitige Verabreichung von adjuvantiertem Herpes-Zoster-Impfstoff (Shingrix)
In der klinischen Studie Zoster-004 wurden 828 Erwachsene im Alter von ≥50 Jahren randomisiert, um 2 Dosen Shingrix im Abstand von 2 Monaten zu erhalten, die entweder gleichzeitig mit der ersten Dosis (N = 413) oder nicht gleichzeitig (N = 415) mit einer Dosis Fluarix Tetra verabreicht wurden. Die Antikörperantworten auf jeden Impfstoff waren ähnlich, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig oder nicht gleichzeitig verabreicht wurden. Darüber hinaus wurde, bezogen auf die HI-Antikörper-GMTs, für alle vier in Fluarix Tetra enthaltenen Stämme eine immunologische Nichtunterlegenheit zwischen der gleichzeitigen und der nicht gleichzeitigen Verabreichung nachgewiesen.
Gleichzeitige Verabreichung von COVID-19-mRNA-Impfstoff
In der kontrollierten, randomisierten, unverblindeten klinischen Studie Zoster-091 erhielten 988 Erwachsene im Alter von ≥18 Jahren Fluarix Tetra und einen monovalenten COVID-19-mRNA-1273-Booster-Impfstoff (50 Mikrogramm) (ursprünglicher SARS-CoV-2-Stamm) entweder gleichzeitig (N = 498) oder nicht gleichzeitig im Abstand von zwei Wochen voneinander (N = 490). Die COVID-19 mRNA-Auffrischungsdosis wurde mit einem Mindestabstand von 6 Monaten nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen verabreicht. Die Antikörperantworten auf jeden Impfstoff waren unabhängig vom Verabreichungsschema ähnlich. Die immunologische Nichtunterlegenheit zwischen der gleichzeitigen und der nicht gleichzeitigen Verabreichung wurde für alle vier in Fluarix Tetra enthaltenen Stämme in Bezug auf die HI-Antikörper-GMTs und für den COVID-19-mRNA-1273-Booster-Impfstoff in Bezug auf den Anti-Protein-S-Antikörper-GMC nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter «Pharmakodynamik».