Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C01EB25
Wirkungsmechanismus
Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie wird durch die Dissoziation des Transthyretin-(TTR-)Tetramers in seine Monomere ausgelöst. Durch Fehlfaltung aggregieren diese zu oligomeren Amyloid-Vorläufern, die sich im Herzen ablagern, wo sie sich zu Amyloidfibrillen organisieren.
Acoramidis ist ein spezifischer TTR-Stabilisator. Acoramidis bildet Wasserstoffbrückenbindungen mit benachbarten Serinresten innerhalb beider Thyroxin-Bindungsstellen des Tetramers und ahmt damit die Wirkweise der protektiven T119M Variante nach. Diese Wechselwirkung erhöht die Stabilität des Tetramers, hemmt seine Dissoziation in Monomere und verlangsamt so den amyloidogenen Prozess, der zu ATTR-CM führt.
Pharmakodynamik
Unter Acoramidis wurde eine nahezu vollständige Transthyretin-Stabilisierung beim Wildtyp und bei allen getesteten amyloidogenen Genotypvarianten beobachtet, einschliesslich der am weitesten verbreiteten Genotypen V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) und V122I (p.V142I). In der Studie ATTRibute-CM wurde bei Patienten (Wildtyp- und hereditäre ATTR), die mit Acoramidis (zweimal täglich 712 mg) behandelt wurden, bei der ersten Messung nach Behandlungsbeginn (Tag 28) eine nahezu vollständige (≥90 %) TTR-Stabilisierung beobachtet, die über den gesamten Beobachtungszeitraum von 30 Monaten aufrechterhalten wurde. Bei allen Messungen nach Behandlungsbeginn (von Tag 28 bis Monat 30) war der TTR-Spiegel in der Acoramidis-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (in Monat 30 mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 9,1 mg/dl unter Acoramidis gegenüber 1,3 mg/dl unter Placebo).
In der Studie ATTRibute-CM fiel der Anstieg des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids Typ B (NT-proBNP) zugunsten von Acoramidis im Vergleich zu Placebo aus und betrug in Monat 30 etwa die Hälfte. Darüber hinaus wurde ein geringerer Anstieg von Troponin I unter Acoramidis im Vergleich zu Placebo beobachtet.
In der Studie ATTRibute-CM betrug das mittlere Serumkreatinin (und die eGFR) zu Studienbeginn 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m2) in der Acoramidis-Gruppe und 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m2) in der Placebogruppe. An Tag 28 wurde eine Veränderung des mittleren Serumkreatinins (und der eGFR) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, die in der Acoramidis-Gruppe grösser war (an Tag 28 beobachtete Serumkreatinin-Werte: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/min/1,73 m2) als in der Placebogruppe (an Tag 28 beobachtete Serumkreatinin-Werte: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m2). Nach Tag 28 blieb das Serumkreatinin (eGFR) in der Acoramidis-Gruppe für den Rest der Studie stabil. In der Placebogruppe wurde ein progressiver Anstieg des Serumkreatinins und eine entsprechende progressive Abnahme der eGFR vom Ausgangswert bis Monat 30 beobachtet. In Monat 30 betrug das Serumkreatinin für Acoramidis 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m2) bzw. für Placebo 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m2). Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins und die entsprechende Abnahme der eGFR, die bei mit Acoramidis behandelten Patienten beobachtet wurden, waren bei Unterbrechung der Therapie reversibel.
Kardiale Elektrophysiologie
Die höchste an gesunden erwachsenen Probanden untersuchte Einzeldosis von Acoramidis in Höhe von 1780 mg hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die kardiale Leitung oder Repolarisation (es wurde kein Konzentrations-QTc-Effekt beobachtet). Diese Beobachtungen deuten auf ein geringes Risiko für Proarrhythmien hin.
Klinische Wirksamkeit
ATTRibute-CM war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die an 632 Teilnehmern mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM (umfasst hereditär und de novo) und Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I-III, mit derzeit bestehenden oder früheren Symptomen von Herzinsuffizienz, durchgeführt wurde. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 30 Monate lang zweimal täglich 712 mg Acoramidis (n = 421) oder ein entsprechendes Placebo (n = 211). Der Einschluss in die Behandlungsgruppen wurde nach Vorliegen einer hereditären ATTR-CM (ATTRv-CM) oder einer Wildtyp-ATTR-CM (ATTRwt-CM), sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung, d.h. dem NT-proBNP-Spiegel und der Nierenfunktion, definiert durch die eGFR, stratifiziert. Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
Tabelle 1: Demografie und Baseline-Charakteristika (mITT-Population1)

Abkürzungen: ATTRv = hereditäre Transthyretin-Amyloidose, ATTRwt = Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose, NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich), NYHA = New York Heart Association, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, NT-proBNP = N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B, TTR = Transthyretin
1 mITT = modifizierte Intent-to-Treat (Baseline-eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
2 Stratifizierungsfaktoren.
3 NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤3 000 pg/ml und eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2), Stadium II (NT-proBNP ≤3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 oder NT proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2), Stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2).
Die Teilnehmer durften nach 12 Monaten in der Studie mit der offenen Einnahme von Tafamidis beginnen, wenn dieses als Begleitmedikation verschrieben wurde. Insgesamt erhielten 107 Teilnehmer Tafamidis, 61 (14,9 %) im Acoramidis-Studienarm und 46 (22,8 %) im Placebo-Studienarm.
Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Acoramidis gegenüber Placebo in Bezug auf einen hierarchischen Endpunkt, der die Gesamtmortalität (ACM) und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen (CVH) umfasste. Zu den sekundären Zielen gehörten die Bewertung der Gesamtmortalität, der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, des 6-Minuten-Gehtests, des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)-Overall Summary Scores (ein Mass für die Lebensqualität), des Serum-TTR-Spiegels und des NT-proBNP. Die wesentlichen Wirksamkeitsanalysen wurden bei den 611 Teilnehmern der modifizierten Intent-to-Treat-(mITT-)Population ohne Adjustierungen nach der unverblindeten Anwendung von Tafamidis durchgeführt.
Wirksamkeitsanalyse
Die Wirksamkeitsanalyse wandte den stratifizierten Finkelstein-Schoenfeld (F-S)-Test hierarchisch auf Gesamtmortalität und die kumulative Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen über die 30-monatige Studie an. Die Methode verglich jeden Patienten mit jedem anderen Patienten in jedem Stratum; dabei wurde paarweise auf hierarchische Weise vorgegangen, wobei zuerst die Gesamtmortalität gefolgt von der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen, wenn eine Differenzierung der Patienten basierend auf Gesamtmortalität nicht möglich war, herangezogen wurde. Das Ergebnis dieser Analyse war statistisch signifikant (Tabelle 2).
Die Gesamtmortalität betrug 19,3 % bzw. 25,7 % in der Acoramidis- bzw. Placebogruppe. Die Mehrzahl (79 %) der Todesfälle war kardiovaskulär bedingt, wobei Acoramidis eine relative Risikoreduktion der kardiovaskulären Mortalität um 30 % im Vergleich zu Placebo zeigte. Kardiovaskuläre Mortalität wurde bei 14,9 % bzw. 21,3 % der Teilnehmer in der Acoramidis- bzw. Placebo-Gruppe berichtet; Hazard Ratio: 0,709 (95 % KI: 0,476; 1,054; p = 0,0889; Cox-Regressionsmodell).
Eine Cox-Regressionsanalyse zeigte eine 35,5%ige Abnahme des Risikos für die Kombination aus Gesamtmortalität oder erstmaliger kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung (Hazard Ratio: 0,645 [95 % KI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Die Kaplan-Meier-Kurven trennten sich ab Monat 3 und gingen danach bis Monat 30 stetig auseinander (Abbildung 1).
Die in der mITT-Population gezeigten Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse in Bezug auf Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen wurden auch in der ITT-Population beobachtet (alle randomisierten Probanden unabhängig von Baseline eGFR).
Tabelle 2: Ergebnisse der Wirksamkeitsanalyse nach Finkelstein-Schoenfeld, Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung bis Monat 30 in ATTRibute-CM (mITT-Population)

Abkürzungen: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = Gesamtmortalität; CVH = kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung; mITT = modifizierte Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall
1 Die F-S-Methode vergleicht jeden Patienten mit einem anderen Patienten in jedem Stratum in einer hierarchischen Weise, beginnend mit der Gesamtmortalität. Wenn eine Differenzierung basierend auf der Gesamtmortalität nicht möglich war, erfolgte die Differenzierung basierend auf der Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen.
2 Herztransplantationen und Implantationen von Systemen zur mechanischen Unterstützung der Herzfunktion werden als Anzeichen für ein nahendes Endstadium angesehen. Aus diesem Grund werden diese Ereignisse in der Analyse mit Todesfällen gleichgestellt. Daher werden solche Patienten nicht in die Zählung der „Anzahl der Patienten, die in Monat 30 noch lebten” einbezogen, selbst wenn die Patienten basierend auf der Folgeuntersuchung des Vitalstatus in Monat 30 noch am Leben sind. Der Vitalstatus in Monat 30 war bei allen Patienten bekannt.
3 Die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Patient und Jahr wird wie folgt berechnet: (Anzahl der gesamten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen pro Patient)/(Dauer der Nachbeobachtung in Jahren) und umfasst Ereignisse von klinischem Interesse (events of clinical interest, EOCI). EOCI ist definiert als Arztbesuche (z.B. Notaufnahme, Notfallambulanz, Tagesklinik) von < 24 Stunden für eine intravenöse Diuretikatherapie zur Behandlung einer dekompensierten Herzinsuffizienz.
4 Aus dem negativen binomialen Regressionsmodell.
Abbildung 1: Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache oder der ersten kardiovaskulär bedingten Hospitalisierung

Distanz im 6-Minuten-Gehtest (6MWD) und KCCQ
Der Behandlungseffekt von Acoramidis auf die Leistungsfähigkeit und den Gesundheitszustand wurde durch die 6MWD und mithilfe des KCCQ Overall Summary Score (KCCQ-OS; bestehend aus den Domänen körperliche Beeinträchtigung, Symptome, soziale Beeinträchtigung und Lebensqualität) beurteilt (Tabelle 3). Ein Behandlungseffekt zugunsten von Acoramidis wurde für die 6MWD und den KCCQ-OS erstmals in Monat 18 bzw. Monat 3 beobachtet und hielt bis Monat 30 an.
Tabelle 3: Ergebnisse von 6MWD und KCCQ-OS

Abkürzungen: 6MWD = 6-Minuten-Gehtest; KI = Konfidenzintervall; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score, KQ = kleinste Quadrate, SD = Standardabweichung, SE = Standardfehler
* Höhere Werte weisen auf einen besseren Gesundheitszustand hin.
Subgruppenanalyse
Die Ergebnisse des F-S-Tests, angewendet auf Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen (ergänzt durch die Win-Ratio), fielen über alle Stratifizierungsparameter (Wildtyp oder hereditär), NYHA-Klassen und ATTR-Stadien nach National Amyloidosis Centre (NAC) im Vergleich zu Placebo einheitlich zugunsten von Acoramidis aus (Abbildung 2).
Abbildung 2: Hierarchische Kombination aus Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, Finkelstein-Schoenfeld- und Win-Ratio-Ergebnisse insgesamt und nach Subgruppe (mITT-Population)1

Abkürzungen: ATTRwt-CM = Wildtyp ATTR-CM; ATTRv-CM = hereditäre ATTR-CM; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (London, Vereinigtes Königreich); NYHA = New York Heart Association; NAC-Stadium I (NT-proBNP ≤3 000 pg/ml und eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2), Stadium II (NT-proBNP ≤3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 oder NT proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2), Stadium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml und eGFR < 45 ml/min/1,73 m2)
1 Die Win-Ratio ist die Anzahl der Paare mit «Gewinnen» des Acoramidis-behandelten Patienten dividiert durch die Anzahl der Paare mit «Gewinnen» des Placebo-behandelten Patienten.
Kinder und Jugendliche
Swissmedic hat für BEYONTTRA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in ATTR-CM gewährt (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).