Pharmakokinetik

Absorption
Der Anstieg der Expositionsparameter (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC] und maximale Plasmakonzentration [Cmax]) war bei einmaliger (bis zu 1780 mg) oder mehrfacher (bis zu 712 mg) zweimal täglicher Einnahme unterproportional zur Dosis.
Nach oraler Anwendung wird Acoramidis schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration von unverändertem Acoramidis in der Regel innerhalb von 1 Stunde erreicht. Bei Acoramidis-Dosierungen von 44,5 mg einmal täglich bis 712 mg einmal täglich wurde ein Anstieg der Plasmakonzentration beobachtet. Die Plasmaexposition erreichte bei Acoramidis-Dosierungen über 712 mg bis 1068 mg eine Sättigung. Ein Steady-State-Zustand wird nach 10-tägiger Einnahme von 712 mg zweimal täglich erreicht, und eine wiederholte Einnahme führt zu einer geringen (etwa 1,3- bis 1,6-fachen) Anreicherung von Acoramidis.
Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt; mindestens 75-80 % der oral angewendeten Einzeldosis von 712 mg werden jedoch auf der Grundlage einer humanen ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung) resorbiert.
Das Gesamtausmass der Resorption von Acoramidis wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.
Distribution
Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt bei zweimal täglicher Einnahme von 712 mg Acoramidis 654 Liter. Die in-vitro-Bindung von Acoramidis an humane Plasmaproteine beträgt 96,4 %. Acoramidis bindet primär an TTR.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Acoramidis wurde nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [14C]-Acoramidis bei gesunden erwachsenen Probanden charakterisiert. Acoramidis wird überwiegend durch Glucuronidierung metabolisiert, wobei Acoramidis-β-D-Glucuronid (Acoramidis-AG) der vorherrschende Metabolit ist (7,6 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität). Acoramidis-AG weist eine etwa 3-fach geringere pharmakologische Aktivität auf als Acoramidis, hat ein geringes Potenzial für kovalente Bindungen und trägt nicht wesentlich zur pharmakologischen Aktivität bei.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Acoramidis beträgt etwa 27 Stunden nach einer Einzeldosis. Im Steady-State Zustand beträgt die scheinbare orale Clearance von Acoramidis 15,6 l/h.
Nach Anwendung einer oralen Einzeldosis von [14C]-Acoramidis bei gesunden erwachsenen Probanden wurden etwa 34 % der Dosis-Radioaktivität im Stuhl (mit Acoramidis als Hauptkomponente) und etwa 68 % im Urin wiedergefunden. Der Anteil an unverändertem Acoramidis im Urin lag bei < 10 %.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrund des Alters (18,0-89,3 Jahre), der ethnischen Zugehörigkeit (einschliesslich japanisch und nicht- japanisch), des Geschlechts oder einer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR 25,4-157 ml/min/1,73 m2) beobachtet.
Basierend auf dem Populations-PK-Modell war die AUC von Acoramidis im Steady-State-Zustand bei gesunden Probanden um 37 % höher als bei der Patientenpopulation. Im Vergleich zu weissen Probanden war die AUC im Steady-State-Zustand bei schwarzen Probanden um 23 % höher und bei nicht-weissen, nicht-schwarzen Probanden um 38 % höher. Diese Effekte liegen im Bereich der interindividuellen Variabilität (CV = 38 %). Das Modell sagte auch das Fehlen klinisch signifikanter Unterschiede in der Pharmakokinetik von Acoramidis aufgrund des Körpergewichts im Bereich von 50,9 bis 133 kg voraus.
Eine speziell angelegte Studie zu Nierenfunktionsstörungen wurde nicht durchgeführt, da Acoramidis nicht wesentlich über die Nieren eliminiert wird und der Hauptmetabolit (Acoramidis-AG) keinen klinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Aktivität in der untersuchten Population leistet. Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30ml/min) sind begrenzt, und es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor. Die Clearance des Acoramidis-Metaboliten Acoramidis-AG könnte durch eine schwere Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt werden, was möglicherweise zu einer höheren systemischen Exposition von Acoramidis-AG führt. Obwohl nicht zu erwarten ist, dass dieser potenzielle Anstieg der Acoramidis-AG-Exposition einen klinisch relevanten Beitrag zur pharmakologischen Aktivität leistet, sollte Acoramidis bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
Acoramidis wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht.