ZusammensetzungWirkstoffe
Savolitinib
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose (E460), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400, gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitORPATHYS 100 mg Tabletten sind ovale, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit einer Grösse von etwa 12 x 6 mm und der Prägung "SAV 100" auf einer Seite und ohne Prägung auf der Rückseite.
Jede 100 mg Filmtablette enthält eine Dosis von 100 mg Savolitinib.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenORPATHYS wird angewendet in Kombination mit Osimertinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Tumor eine EGFR-Mutation sowie eine MET-Überexpression und/oder -Amplifikation aufweist und deren Erkrankung unter oder nach einer Behandlung mit Osimertinib fortgeschritten ist (siehe "Dosierung und Anwendung" ).
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Patienten mit MET-Überexpression und/oder MET-Amplifikation bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sollten für die Behandlung mit ORPATHYS auf Basis des Nachweises der MET-Überexpression und/oder MET-Amplifikation anhand von validierten Tests ausgewählt werden. Eine MET-Überexpression ist definiert als ≥90 % der Tumorzellen mit immunhistochemischer Färbeintensität von 3+. Eine MET-Amplifikation ist definiert als ≥10 MET-Genkopien in den Tumorzellen.
Ein positiver EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletionen oder L858R-Substitutionsmutationen in Exon 21) muss bewiesen worden sein. Für den Therapiebeginn mit ORPATHYS muss der EGFR-Mutationsstatus nicht erneut überprüft werden.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis von ORPATHYS beträgt 300 mg zweimal täglich zum Einnehmen (im Abstand von etwa 12 Stunden). Die zwei Dosen von ORPATHYS sollten jeden Tag möglichst zur selben Zeit eingenommen werden. ORPATHYS ist unmittelbar nach einer Mahlzeit einzunehmen.
ORPATHYS wird in Kombination mit Osimertinib angewendet, und die empfohlene Dosis von Osimertinib beträgt 80 mg oral einmal täglich. Die Dosis Osimertinib sollte jeden Tag zur selben Zeit entweder mit der Morgen- oder der Abenddosis von ORPATHYS eingenommen werden. Siehe auch die Fachinformation von Osimertinib.
ORPATHYS ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, zerstossen, aufgelöst oder geteilt werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis verabreicht wird. ORPATHYS darf nicht eingenommen werden, wenn die Tabletten zerbrochen, rissig oder auf sonstige Weise nicht intakt sind.
Therapiedauer
Patienten sollten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt werden.
Versäumte Dosis
Wenn der Patient nach der Einnahme von ORPATHYS erbricht oder eine Dosis versäumt wird, sollte er die nächste Dosis zum nächsten planmässigen Zeitpunkt einnehmen.
Wenn eine Dosis Osimertinib bei kombinierter Anwendung mit ORPATHYS versäumt wird, ist die Dosis nachträglich einzunehmen, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis steht innerhalb von 12 Stunden an.
Dosisanpassungen
Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann das Aussetzen einer Dosis und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis von ORPATHYS kann bis zu zwei Mal reduziert werden. Die bei Nebenwirkungen empfohlenen Dosisanpassungen von ORPATHYS sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Für ORPATHYS empfohlene Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen
Anfangsdosis 300 mg zweimal täglich
Erste Dosisreduktion 200 mg zweimal täglich
Zweite Dosisreduktion 100 mg zweimal täglich
Die bei bestimmten Nebenwirkungen empfohlenen Dosisanpassungen von ORPATHYS sind in Tabelle 2 aufgeführt. Informationen über Dosisanpassungen von Osimertinib sind der Fachinformation von Osimertinib zu entnehmen.
Tabelle 2: Für ORPATHYS empfohlene Dosisreduktionen bei bestimmten Nebenwirkungen
Nebenwirkung Dosisanpassung
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung
-ALT oder AST > 8 × ULN, kombiniert mit Gesamtbilirubin-Erhöhung ORPATHYS dauerhaft absetzen.
über dem Ausgangswert oder ULN -ALT oder AST > 5 × ULN für > 2
Wochen, kombiniert mit Gesamtbilirubin-Erhöhung über dem
Ausgangswert oder ULN -ALT oder AST > 3 × ULN und
(Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder INR > 1,5 ohne Gabe von
Antikoagulanzien, die die INR erhöhen) -AST oder ALT > 3 × ULN
mit offensichtlicher Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im
Oberbauch oder Völlegefühl, Fieber, Hautausschlag und/oder neu
aufgetretene Eosinophilie über dem normalen Referenzbereich oder
signifikante Veränderung einer vorbestehenden Eosinophilie
-Wiederauftreten von ALT oder AST > 5 × ULN -Wiederauftreten von
ALT oder AST > 3–5 × ULN, kombiniert mit Gesamtbilirubin > 1,5–2
× ULN
-ALT oder AST > 5 × ULN und Gesamtbilirubin nicht über dem Behandlung mit ORPATHYS
Ausgangswert oder ULN erhöht -ALT oder AST > 3 × ULN und unterbrechen und die
Gesamtbilirubin-Erhöhung auf 1–2 × ULN -Wiederauftreten von ALT Leberfunktionstests zweimal
oder AST > 3–5 × ULN, aber Gesamtbilirubin ist nicht über dem wöchentlich wiederholen. -Bei
Ausgangswert oder ULN erhöht Abklingen auf Grad 1 (nahe
Ausgangswert) oder Ausgangswert
innerhalb einer Woche ist die
Dosis um 1 Stufe zu reduzieren
und die Leberfunktionstests
sind für 6 Wochen zweimal
wöchentlich zu wiederholen.
-Ansonsten ist dieses Produkt
dauerhaft abzusetzen.
Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
Alle Grade Zur Behandlung von Überempfindl
ichkeit/allergischen
Reaktionen siehe die Rubrik
"Warnhinweise und Vorsichtsmass
nahmen" .
QTc-Verlängerung
Grad 3 (QTcF-Verlängerung auf ≥501 ms) oder Veränderung um > 60 -Behandlung mit ORPATHYS
ms gegenüber dem Ausgangswert bei mindestens zwei separaten EKGs unterbrechen. Regelmässige
EKGs bis zur Normalisierung
auf QTcF ≤480 ms (Grad 1)
durchführen. Die Behandlung
mit ORPATHYS mit reduzierter
Dosis wieder aufnehmen (siehe
Tabelle 1). -Wenn das
QTcF-Intervall nicht innerhalb
von 21 Tagen auf ≤480 ms
zurückgeht, ist ORPATHYS
dauerhaft abzusetzen.
Grad 4 (Torsade de Pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie ORPATHYS dauerhaft absetzen;
oder Anzeichen/Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie) zur weiteren Behandlung ist
ein Kardiologe hinzuzuziehen,
wie klinisch angezeigt (siehe
Rubrik "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" ).
Sonstiges
Toxizität von Grad 3 -Behandlung mit ORPATHYS
unterbrechen. Wenn die
Toxizität innerhalb von 7
Tagen auf Grad 1 abklingt, ist
die Behandlung mit der
gleichen oder einer
reduzierten Dosis wieder
aufzunehmen, je nachdem, was
klinisch geeignet erscheint
(siehe Tabelle 1). -Wenn die
Toxizität nicht innerhalb von
7 Tagen auf Grad 1 abklingt,
ist ORPATHYS dauerhaft
abzusetzen.
Toxizität von Grad 4 -Behandlung mit ORPATHYS
unterbrechen. Wenn die
Toxizität innerhalb von 7
Tagen auf Grad 1 abklingt, ist
die Behandlung mit einer
reduzierten Dosis wiederaufzune
hmen (siehe Tabelle 1). -Wenn
die Toxizität nicht innerhalb
von 7 Tagen auf Grad 1
abklingt, ist ORPATHYS
dauerhaft abzusetzen.
Abkürzungen: ALT, Alanin-Aminotransferase; AST,
Aspartat-Aminotransferase; ULN, Obergrenze des Normalbereichs
(Upper Limit of Normal); ≥, grösser oder gleich; Ausgangswert,
zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns.Hinweis: Der Schweregrad der
Nebenwirkungen wird gemäss Version 5 der CTCAE-Kriterien (Common
Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer
Institute (NCI) eingestuft.
Gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Induktoren und CYP1A2-Inhibitoren
Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenytoin) ist zu vermeiden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
Starke und moderate CYP1A2-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung starker und moderater CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin und Ciprofloxacin) ist zu vermeiden, während die Patienten mit ORPATHYS behandelt werden. Ist dies nicht möglich, ist die Dosis von ORPATHYS auf 100 mg zweimal täglich zu verringern, wenn gleichzeitig starke CYP1A2-Inhibitoren gegeben werden, und auf 200 mg zweimal täglich bei moderaten CYP1A2-Inhibitoren (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
Art der Anwendung
ORPATHYS ist unmittelbar nach einer Mahlzeit einzunehmen.
Die Tabletten sollten als Ganzes mit Wasser geschluckt und nicht zerkaut, zerstossen, aufgelöst oder geteilt werden. ORPATHYS darf nicht eingenommen werden, wenn die Tabletten zerbrochen, rissig oder auf sonstige Weise nicht intakt sind.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit terminaler Nierenerkrankung liegen keine Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisreduktion erforderlich. Aufgrund der begrenzten Datenlage für Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. ORPATHYS wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORPATHYS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik "Hilfsstoffe" aufgeführten Hilfsstoffe (siehe Rubrik "Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen" in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenArzneimittelinduzierte Leberschädigung
Transaminasen-Erhöhungen sind bei Patienten aufgetreten, die in klinischen Studien mit ORPATHYS als Monotherapie und in Kombination mit Osimertinib behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), und zwar insbesondere in den ersten 6 Behandlungswochen. Vor der Einführung einer wöchentlichen Kontrolle wurde ein Todesfall aufgrund einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung bei einem Patienten berichtet, der mit ORPATHYS 600 mg einmal täglich, als Monotherapie behandelt wurde. Leberfunktionstests (mit ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollten vor Behandlungsbeginn mit ORPATHYS, in den ersten 3 Behandlungsmonaten wöchentlich und anschliessend monatlich oder wie klinisch angezeigt durchgeführt werden. Auf der Grundlage der Leberwerte ist ORPATHYS auszusetzen, in der Dosis zu reduzieren oder dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Patienten aufgetreten, die in klinischen Studien mit ORPATHYS als Monotherapie und in Kombination mit Osimertinib behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), und zwar typischerweise in den ersten 6 Behandlungswochen. Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen normalerweise eine Konstellation von Symptomen, die auf eine Beteiligung mehrerer Organe hindeuten, wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag zusammen mit anderen Symptomen wie Schüttelfrost, grippeähnlichen Symptomen, Pruritus, Erbrechen, entgleisten Leberwerten, Zytopenien, Myalgie und/oder Arthralgie sowie Hypotonie, und können mit Infektionen verwechselt werden.
Bei Patienten mit schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich einer Verschlimmerung der Symptome hinsichtlich Anzahl und Schweregrad, die eine Savolitinib-bedingte Überempfindlichkeit nahelegen, sollte ein sofortiges Eingreifen entsprechend der örtlichen Praxis erwogen und die Behandlung abgesetzt werden.
Überempfindlichkeitssymptome, einschliesslich Hypotonie, können schwerer ausfallen, wenn die Behandlung mit Savolitinib nach einer Unterbrechung wiederaufgenommen wird, und zwar insbesondere in den ersten 6 Behandlungswochen. Wenn die Diagnose einer Überempfindlichkeit unsicher ist oder der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, kann die Behandlung mit Savolitinib in derselben Dosis in einer Einrichtung wiederaufgenommen werden, die über die entsprechende Ausstattung für die Behandlung schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen verfügt.
Den Patienten ist zu raten, sich sofort an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn bei ihnen der Verdacht auf Überempfindlichkeitssymptome besteht, und die Behandlung nur unter ärztlicher Aufsicht wieder aufzunehmen.
Ein Todesfall aufgrund eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) wurde in einer klinischen Dosisfindungsstudie zu Lungenkrebs für Savolitinib 600 mg einmal täglich in Kombination mit Osimertinib berichtet. Falls bei Patienten das SJS auftritt, muss Savolitinib unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Siehe auch die vollständige Fachinformation von Osimertinib.
QTc-Verlängerung
Eine QTc-Verlängerung wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten in klinischen Studien berichtet und es wurden in Einzelfällen tödliche Ereignisse beobachtet, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Savolitinib nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). In die klinischen Studien wurden keine Patienten mit einem QTc-Ausgangswert > 470 ms für Frauen bzw. > 450 ms für Männer oder mit kongenitalem Long-QTc-Syndrom aufgenommen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung, darunter solche mit bekannten Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz oder der Anwendung von Begleitmedikamenten, die bekanntlich das QTc-Intervall verlängern, wird eine Überwachung wie klinisch angezeigt empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Siehe auch die Fachinformation von Osimertinib.
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, sind in klinischen Studien mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Hochrisikopatienten wird nach Ermessen des verschreibenden Arztes und gestützt auf lokale Leitlinien eine prophylaktische Antikoagulation empfohlen, um erste und rezidivierende VTE zu verhindern. Die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird aufgrund von potenziellen Arzneimittelinteraktionen nicht empfohlen.
ILD/Pneumonitis
ILD/Pneumonitis-Ereignisse sind in klinischen Studien mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Patienten sind auf pulmonale Anzeichen und Symptome, die auf eine ILD hinweisen, zu überwachen. Wenn neue oder sich verschlimmernde pulmonale Anzeichen oder Symptome beobachtet werden, die auf eine ILD hindeuten, sollte die Behandlung mit ORPATHYS und Osimertinib ausgesetzt und eine vollständige diagnostische Abklärung durchgeführt werden. Wenn eine ILD/Pneumonitis bestätigt wird, sollte die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.
Kardiale Ereignisse
Kardiale Ereignisse (definiert als Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, erniedrigte Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz) sind in klinischen Studien mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib aufgetreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
Bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, die ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib erhalten, sollte ein kardiales Monitoring, einschliesslich einer Beurteilung der LVEF vor und während der Behandlung, durchgeführt werden.
Bei Patienten, die während der Behandlung relevante kardiale Anzeichen oder Symptome entwickeln, ist die LVEF zu beurteilen. Bei symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz sind ORPATHYS und Osimertinib dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Schwangerschaftstest
Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlungseinleitung ein Schwangerschaftstest durchzuführen (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
InteraktionenWirkungen anderer Arzneimittel auf ORPATHYS
Basierend auf in vitro Lebermikrosomen, Hepatozyten und S9-Inkubationen wird Savolitinib überwiegend durch CYP450-Enzyme (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) sowie durch Nicht-CYP450-Enzyme (Aldehydoxidase) metabolisiert (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
In vitro wurde gezeigt, dass Savolitinib ein Substrat sowohl von P-Glykoprotein (Pgp) als auch vom Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) ist, jedoch nicht als Substrat der organischen Anionentransporter-Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3. Eine klinisch relevante Arzneimittelinteraktion mit Inhibitoren von P-gp und BCRP ist unwahrscheinlich.
Tabelle 3. Arzneimittelinteraktionen mit ORPATHYS, die Savolitinib beeinflussen
Starke CYP3A4-Indukt
oren
Klinische Auswirkung -Starke CYP3A4-Induktoren können die Exposition von ORPATHYS reduzieren, was
den klinischen Nutzen mindern kann.
Prävention oder -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren vermeiden.
Management
Daten -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
Kombination mit Rifampicin zu beurteilen. Das Verhältnis der geometrischen
Mittelwerte (GMR) (90%-KI) für Savolitinib in Kombination mit Rifampicin im
Vergleich zu Savolitinib allein betrug 0,45 (0,41, 0,50) bzw. 0,39 (0,34,
0,43) für die Cmax und AUC von Savolitinib. -Die PBPK-Modellierung deutet
darauf hin, dass moderate CYP3A-Induktoren die Savolitinib-Exposition bei
gleichzeitiger Verabreichung nicht verändern.
Starke CYP1A2-Inhibi
toren
Klinische Auswirkung -ORPATHYS ist ein Substrat von CYP1A2. Starke CYP1A2-Inhibitoren erhöhen die
Exposition von Savolitinib, was das Risiko für Nebenwirkungen durch ORPATHYS
erhöhen kann.
Prävention oder -Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren vermeiden. -Wenn sich
Management eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die Dosis von
ORPATHYS auf 100 mg zweimal täglich zu reduzieren und die Patienten sind auf
Nebenwirkungen zu überwachen.
Daten -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
Kombination mit Fluvoxamin zu beurteilen. Das GMR (90%-KI) von Cmax und
AUCinf für Savolitinib in Kombination mit Fluvoxamin im Vergleich zu
Savolitinib allein betrug 1,95 (1,67, 2,28) bzw. 3,25 (2,87, 3,68).
Moderate CYP1A2-Inhi
bitoren
Klinische Auswirkung -ORPATHYS ist ein Substrat von CYP1A2. Moderate CYP1A2-Inhibitoren erhöhen
die Exposition von Savolitinib, was das Risiko für Nebenwirkungen durch
ORPATHYS erhöhen kann.
Prävention oder -Gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP1A2-Inhibitoren vermeiden. -Wenn
Management sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die Dosis von
ORPATHYS auf 200 mg zweimal täglich zu reduzieren und die Patienten sind auf
Nebenwirkungen zu überwachen.
Daten -Die PBPK-Modellierung prognostizierte ein GMR (90%-KI) von Cmax und AUCinf
für Savolitinib in Kombination mit Ciprofloxacin im Vergleich zu Savolitinib
allein von 1,31 (1,29, 1,34) bzw. 1,57 (1,54, 1,61).
Starke CYP3A4-Inhibi
toren
Daten -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
Kombination mit Itraconazol zu beurteilen. Das GMR (90%-KI) von Cmax und AUC
für Savolitinib in Kombination mit Itraconazol im Vergleich zu Savolitinib
allein betrug 1,05 (0,88, 1,26) bzw. 1,08 (0,96, 1,22). Diese
Studienergebnisse zeigen, dass der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol keinen
Effekt auf die Savolitinib-Exposition hatte.
Moderate CYP1A2-Indu
ktoren
Daten -Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten
Einfluss des Raucherstatus auf die Pharmakokinetik von Savolitinib. Die
dosisnormalisierte AUCss war bei ehemaligen und aktuellen Rauchern im
Vergleich zu Nichtrauchern um 6 % bzw. 7 % reduziert.
Magensäure-pH-veränd
ernde Wirkstoffe
Daten -Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die
Pharmakokinetik von Savolitinib bei alleiniger Verabreichung und in
Kombination mit Famotidin 40 mg (2 Stunden zuvor verabreicht) zu beurteilen.
Das GMR (90%-KI) für Savolitinib in Kombination mit Famotidin 40 mg (2
Stunden vorher) im Vergleich zu Savolitinib allein betrug 0,79 (0,68, 0,92)
bzw. 0,87 (0,81, 0,94) was auf keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die
Pharmakokinetik von Savolitinib hindeutet.
Wirkungen von ORPATHYS auf andere Arzneimittel
In vitro wurde das Potenzial von Savolitinib zur Hemmung arzneimittelmetabolisierender CYP-Enzyme bis zu einer Konzentration von 300 µM untersucht. Unter diesen Bedingungen ist Savolitinib ein in vitro Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Es ist kein Inhibitor (IC50-Werte >300 µM) von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2E1. Der Hauptmetabolit von Savolitinib (M8) ist ein in vitro Inhibitor von CYP2C8 und CYP2D6, jedoch kein Inhibitor aller getesteten CYPs. In vitro ist M44 (ein zirkulierender Hauptmetabolit von Savolitinib) kein Inhibitor der getesteten CYPs.
Klinische Daten zeigen, dass Savolitinib CYP3A4 nicht hemmt, und ein CYP3A4-Substrat kann gemeinsam verabreicht werden (Tabelle 4). Es liegen keine klinischen Daten zur durch Savolitinib vermittelten potenziellen Hemmung anderer getesteter Enzyme vor; die gleichzeitige Gabe von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2D6-Substraten sollte vermieden werden.
In vitro wurde das Potenzial von Savolitinib zur Hemmung von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 bis zu einer Konzentration von 300 µM untersucht. Unter diesen Bedingungen ist Savolitinib ein schwacher Inhibitor von UGT1A1 und UGT2B15. Eine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung mit UGT1A1- und UGT2B15-Substraten ist unwahrscheinlich. M8 ist kein Inhibitor von UGT1A1 oder UGT2B7, andere UGTs wurden nicht untersucht. Das Potential zur Hemmung von UGT durch M44 wurde nicht untersucht.
Savolitinib ist ein in vitro-Induktor der mRNA von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 in humanen Hepatozyten. Das in vitro CYP-Induktionspotenzial von M8 und M44 wurde nicht getestet. Es liegen keine klinischen Daten zur durch Savolitinib vermittelten CYP-Induktion vor.
Savolitinib ist ein in vitro Inhibitor von Pgp, BCRP, OATPB1, OATPB3, MATE1 und MATE2-K, jedoch kein Inhibitor von OAT1, OAT3, BSEP und OCT2 bei klinisch relevanten Konzentrationen. M8 ist ein in vitro Inhibitor von MATE1 und OCT2, jedoch nicht von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, OAT1 und OAT3 bei klinisch relevanten Konzentrationen. M44 ist kein in vitro Inhibitor von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 und OCT2 bei klinisch relevanten Konzentrationen.
Basierend auf in vitro Daten können klinisch relevante Wechselwirkungen mit Substraten, deren Disposition von Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2-K abhängt, nicht ausgeschlossen werden (Tabelle 4).
Es wurden keine Interaktionsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Tabelle 4 Arzneimittelinteraktionen mit ORPATHYS, die andere Arzneimittel beeinflussen können
Substrate von
MATE1/2K und OCT2
Klinische Auswirkung ORPATHYS ist ein schwacher Inhibitor von MATE1/2K und/oder OCT2. Die
Exposition von Substraten von MATE1/2K und OCT2 kann sich bei gleichzeitiger
Verabreichung mit ORPATHYS erhöhen.
Prävention oder Vorsicht ist geboten, wenn ORPATHYS gleichzeitig mit Substraten von MATE1/2K
Management und OCT2 verabreicht wird.
Daten Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Metformin
(Substrat von OCT2 und MATE1/2K) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
Metformin in Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Metformin allein
betrug 1,58 (1,49, 1,68) bzw. 1,43 (1,35, 1,51).
Substrate von CYP3A4
Daten Es wurde eine Studie an gesunden Probanden durchgeführt, um die Auswirkungen
von einer Einzeldosis Savolitinib auf die Pharmakokinetik von oral
verabreichtem Midazolam (einem sensitiven CYP3A4-Testsubstrat) zu
untersuchen. Das GMR (90%-KI) für die Cmax und AUC bei Verabreichung in
Kombination mit Savolitinib oder allein betrug 0,84 (0,70, 1,01) bzw. 0,97
(0,92, 1,01). Dieses Studienergebnis zeigt, dass Savolitinib bei
gleichzeitiger Verabreichung keinen inhibierenden Effekt auf die
Pharmakokinetik von Midazolam (CYP3A4-Substrat) hatte.
Substrate von P-gp
Daten Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Digoxin
(Substrat von P-gp) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
Digoxin bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Digoxin allein betrug
1,23 (1,07, 1,40) bzw. 0,96 (0,89, 1,04), was darauf hindeutet, dass
Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
Pharmakokinetik des P-pg-Substrats (Digoxin) hatte.
Substrate von
OATP1B1/3 und BCRP
Daten Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Rosuvastatin
(Substrat von OATP1B1/3 und BCRP) wurden bei gesunden Probanden als Teil
eines Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf
von Rosuvastatin bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Rosuvastatin
allein betrug 1,30 (1,18, 1,43) bzw. 1,25 (1,16, 1,35), was darauf hindeutet,
dass Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
Pharmakokinetik des OATP1B1/3- und BCRP-Substrats (Rosuvastatin) hatte.
Substrate von OAT1/3
Daten Die Auswirkungen von Savolitinib auf die Pharmakokinetik von Furosemid
(Substrat von OAT1/3) wurden bei gesunden Probanden als Teil eines
Arzneimittelcocktails untersucht. Das GMR (90%-KI) der Cmax und AUCinf von
Furosemid bei Kombination mit Savolitinib im Vergleich zu Furosemid allein
betrug 1,01 (0,95, 1,07) bzw. 1,04 (0,98, 1,09), was darauf hindeutet, dass
Savolitinib bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Effekt auf die
Pharmakokinetik des OAT1/3-Substrats (Furosemid) hatte.
QT Intervall
Da Savolitinib das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder von Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden.
Schwangerschaft, StillzeitFrauen im gebärfähigen Alter
Frauen, die schwanger werden können, sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung mit ORPATHYS eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlungseinleitung ein Schwangerschaftstest durchzuführen, der negativ ausfallen muss. Während der gesamten Behandlung sind regelmässig Schwangerschaftstests vorzunehmen.
Kontrazeption bei Männern und Frauen
Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit ORPATHYS und für die Dauer von mindestens 1 Woche nach Ende der Behandlung hochwirksame nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Savolitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von ORPATHYS während der Schwangerschaft und bei Frauen, die schwanger werden können und nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Savolitinib oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des potenziellen Risikos für das gestillte Kind ist Müttern anzuraten, während der Behandlung mit ORPATHYS möglichst nicht zu stillen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ORPATHYS auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien haben ergeben, dass Savolitinib Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane hat und die Fertilität beeinträchtigen könnte (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sofern nicht anders angegeben, spiegelt die in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschriebene Sicherheitspopulation die Exposition von ORPATHYS bei 1'171 Patienten wider, die ORPATHYS als Monotherapie (n = 574) oder in Kombination mit Osimertinib (n = 597) bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und anderen Tumorarten nach unterschiedlichen Dosierungsschemata erhalten hatten.
In Tabelle 5 unten ist das Sicherheitsprofil von 597 Patienten mit NSCLC dargestellt, die in der Studie SAVANNAH mit verschiedenen täglichen Dosierungsschemata behandelt wurden, einschliesslich ORPATHYS 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich. Bei den Patienten in der Kombinationstherapie hatten 48 % die Behandlung mindestens 6 Monate lang erhalten und 24 % länger als ein Jahr.
Das vorliegende Sicherheitsprofil kann auf ORPATHYS, Osimertinib oder beide Arzneimittel zurückzuführen sein und stellt das Sicherheitsprofil für die Kombinationstherapie dar.
Für mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib behandelte Patienten (n = 597) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥20 %) peripheres Ödem (47 %), Übelkeit (43 %), Fatigue (34 %), Hautausschlag (29 %), Erbrechen (25 %), Diarrhö (24 %), verminderter Appetit (23 %) und Paronychie (23 %).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 16 % der Patienten berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten auftraten, waren Venöse thromboembolische Ereignisse (6 %), Pyrexie (3 %), interstitielle Lungenerkrankung (2 %), und Erbrechen (1 %).
Bei 17 % der Patienten wurden Dosisreduktionen von ORPATHYS aufgrund von unerwünschten Wirkungen berichtet. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zur Dosisreduktion von ORPATHYS führte, war peripheres Ödem (6 %), Übelkeit (3 %) und Fatigue (2 %).
Bei 12 % der Patienten wurde das dauerhafte Absetzen von ORPATHYS aufgrund von unerwünschten Wirkungen berichtet. Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer berichteten Häufigkeit von ≥2 %), die zum Therapieabbruch führte, war interstitielle Lungenerkrankung (2 %) und Pyrexie (2 %).
Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) geordnet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 5. Unerwünschte Wirkungen (Savolitinib (mehrere Dosierungsschemata) 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich) (n = 597))
MedDRA-Systemorganklasse MedDRA-Term* Alle Grade (%) ≥ Grad 3 (%)
Infektionen und parasitäre Paronychiea Sehr häufig (23) Häufig
Erkrankungen
Erkrankungen des Blutes und Thrombozytopeniea Sehr häufig (13) Häufig
des Lymphsystems
Neutrophilenzahl erniedrigta Sehr Häufig (13) Häufig
Anämie Sehr Häufig (11) Häufig
Lymphozytenzahl erniedrigt Häufig Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungss Hypoalbuminämie Sehr häufig (10) Häufig
törungen
Verminderter Appetit Sehr häufig (23) Häufig
Hypokalzämie Häufig Gelegentlich
Hypokaliämie Häufig Häufig
Gefässerkrankungen Venöse Thromboemboliea Sehr häufig (16) Häufig
Erkrankungen der Atemwege, Interstitielle Lungenerkr Häufig Häufig
des Brustraums und ankunga
Mediastinums
Epistaxis Häufig 0
Erkrankungen des Gastrointest Übelkeit Sehr häufig (43) Häufig
inaltrakts
Diarrhoe Sehr häufig (24) Häufig
Erbrechen Sehr häufig (25) Häufig
Stomatitisa Sehr häufig (14) Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen Alanin-Aminotransferase Sehr häufig (11) Häufig
erhöht
Aspartat-Aminotransferase Sehr Häufig (11) Häufig
erhöht
Alkalische Phosphatase im Häufig Häufig
Blut erhöht
Gammaglutamyltransferase Häufig Häufig
erhöht
Leberwerte erhöhta Häufig Gelegentlich
Arzneimittelinduzierte Gelegentlich Gelegentlich
Leberschädigung
Bilirubin im Blut erhöht Gelegentlich Gelegentlich
Erkrankungen der Haut und Ausschlaga Sehr häufig (29) Häufig
des Unterhautzellgewebes
Pruritus Sehr häufig (13) Gelegentlich
Trockene Hauta Häufig Gelegentlich
Alopezie Häufig 0
Allgemeine Erkrankungen und Ödem periphera Sehr häufig (47) Häufig
Beschwerden am Verabreichungs
ort
Fatiguea Sehr häufig (34) Häufig
Pyrexiea Sehr häufig (18) Gelegentlich
Untersuchungen Amylase erhöht Häufig Gelegentlich
Kreatinin im Blut erhöht Häufig Gelegentlich
Herzerkrankungen QT-Intervall im EKG Häufig Gelegentlich
verlängert
Herzinsuffizienz Gelegentlich 0
Diastolische Dysfunktion Gelegentlich 0
Ejektionsfraktion erniedrigt Häufig Gelegentlich
Rechtsherzinsuffizienz Gelegentlich Gelegentlich
a.Amylase erhöht umfasst die PTs Amylase erhöht und Hyperamylasämie.Kreatinin im Blut erhöht umfasst die PTs Kreatinin im Blut erhöht und Hyperkreatininämie.Trockene Haut umfasst die PTs trockene Haut und Hautrisse.Fatigue umfasst die PTs Fatigue, Unwohlsein und Asthenie.Interstitielle Lungenerkrankung umfasst die PTs interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis und organisierende Pneumonie.Leberwerte umfasst die PTs Leberwerte erhöht und Hypertransaminasämie.Neutrophilenzahl erniedrigt umfasst die PTs Neutrophilenzahl erniedrigt und Neutropenie.Ödem peripher umfasst die PTs Ödem, Ödem peripher, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung, schwellendes Gesicht, Skrotalödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem und Ödem genital.Paronychie umfasst die PTs Paronychie, Nagelerkrankung, Nageldystrophie und Nagelinfektion.Pyrexie umfasst die PTs Pyrexie und Hyperpyrexie.Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration und Schleimhautentzündung.Hautausschlag umfasst die PTs Hautausschlag, Hautausschlag erythematös, Hautausschlag makulös, Hautausschlag makulopapulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Hauttoxizität, Follikulitis, Erythem, Dermatitis und bullös.Thrombozytopenie umfasst die PTs Thrombozytenzahl erniedrigt und Thrombozytopenie.Venöse Thromboembolie umfasst die PTs tiefe Venenthrombose, Embolie, Achselvenenthrombose, Jugularvenenthrombose, oberflächliche Venenthrombose, Lungenembolie.
Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen (SAVANNAH-Studie: Savolitinib 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Osimertinib 80 mg einmal täglich)
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung
In der SAVANNAH-Studie führte eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung bei 1 % der Patienten zum Therapieabbruch. Transaminase-Erhöhungen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 6 Behandlungswochen auf. Es wurden keine tödlichen Fälle von Leberschädigung berichtet. Die Patienten sollten auf Hepatotoxizität überwacht und gegebenenfalls behandelt werden, wie in den Abschnitten "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" empfohlen.
Überempfindlichkeit/allergische Reaktionen
In der SAVANNAH-Studie gab es keinen Therapieabbruch aufgrund von Überempfindlichkeit. Es wurden keine tödlichen Fälle einer Überempfindlichkeit in der SAVANNAH-Studie berichtet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
QTc-Verlängerung
In der SAVANNAH-Studie führte eine QTc-Verlängerung bei 1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von ORPATHYS (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)
Die Inzidenz von VTE betrug in der SAVANNAH-Studie 25 % (n = 101), in Savolitinib-Monotherapie-Studien 6 % (n = 574) und in klinischen Studien mit ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib 15,9 % (n = 597).
In der SAVANNAH-Studie traten bei 7 % der Patienten VTE-Ereignisse des Grades ≥3 auf, und ein tödliches VTE-Ereignis trat bei einem Patienten (1 %) auf. 1 % der Patienten hatten VTE, die zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
ILD/Pneumonitis
In der SAVANNAH-Studie wurden Patienten mit früherer oder aktiver ILD/Pneumonitis ausgeschlossen.
ILD/Pneumonitis führte bei 2 % der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit ORPATHYS und bei 2 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS. Es traten keine tödlichen ILD/Pneumonitis-Ereignisse auf (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Kardiale Ereignisse (einschliesslich Herzinsuffizienz, diastolischer Dysfunktion, erniedrigter Ejektionsfraktion und Rechtsherzinsuffizienz)
Im Studienarm ORPATHYS 300 mg BID + Osimertinib der SAVANNAH-Studie wurden Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grad 2) ausgeschlossen. Kardiale Ereignisse führten bei keinem Patienten zur Unterbrechung der Behandlung mit ORPATHYS und bei 1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von ORPATHYS. Bei 1 % der Patienten kam es zu tödlichen kardialen Ereignissen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von ORPATHYS. Ärzte sollten den Patienten beobachten, allgemeine unterstützende Massnahmen ergreifen und allfällige Symptome behandeln.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EP03
Wirkungsmechanismus
Savolitinib ist eine potente, hoch selektive, das zentrale Nervensystem (ZNS) penetrierende niedermolekulare Verbindung, die die MET-Kinase auf Enzym- und Zellebene hemmt. Die MET-Hemmung resultiert in der Suppression wesentlicher Signalübertragungswege, einschliesslich der an Zellproliferation, -überleben und -migration beteiligten RAS/MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege, was in vitro zu einer Hemmung der Zelllinien mit MET-Überexpression oder -Amplifikation führt. Die MET-Hemmung sensibilisiert ausserdem Zellen mit MET-Überexpression oder -Amplifikation/EGFRm+ für die EGFR-Hemmung.
In nicht klinischen Studien hat Savolitinib als Einzelwirkstoff Antitumorwirkung gegen Tumoren mit konstitutiver MET-Aktivierung gezeigt. Darüber hinaus zeigte ein MET-amplifiziertes und gegen Osimertinib resistentes von Patienten gewonnenes Xenograft-Modell, dass die Kombination von Savolitinib und Osimertinib zu Tumorregressionen führte, während Savolitinib als Monotherapie lediglich eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums bewirkte.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Savolitinib auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer TQT-Studie an gesunden Probanden untersucht, die Savolitinib in der Dosis 600 mg erhielten. Auf der Grundlage der gewonnenen Daten betrug bei 600 mg Savolitinib die obere Grenze des zweiseitigen 90%- Konfidenzintervalls für das maximale mittlere ΔQTcF 12,18 ms.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib wurde in der SAVANNAH-Studie untersucht, einer multizentrischen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten, an der Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) teilnahmen, deren Tumor eine MET-Überexpression und/oder -Amplifikation aufwies und deren Erkrankung unter oder nach einer Behandlung mit Osimertinib fortgeschritten war.
Eine Voraussetzung war, dass die Patienten an einem NSCLC mit MET-Überexpression und/oder MET-Amplifikation litten, was im Zentrallabor anhand von Tumorproben nachgewiesen wurde, und eine Krankheitsprogression während oder nach der Osimertinib-Therapie vorlag. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten bestand die Wirksamkeitspopulation aus 80 Patienten mit NSCLC mit MET-Überexpression (≥90 % der Tumorzellen mit IHC 3+ Staining) und/oder MET-Amplifikation (≥10 MET-Genkopien in FISH), die mit 300 mg Savolitinib zweimal täglich in Kombination mit 80 mg Osimertinib einmal täglich behandelt wurden. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis der Prüfarzt nach Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 keinen klinischen Nutzen mehr sah. Die Bewertung des Tumorstatus wurde in den ersten 7 Monaten alle 6 Wochen vorgenommen und danach alle 8 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression (je nachdem, was früher eintrat). Die Patienten in der Wirksamkeitspopulation mussten nach der Behandlung mit Osimertinib eine dokumentierte radiologische Krankheitsprogression aufweisen. Alle Patienten in der Wirksamkeitspopulation hatten eine vorausgehende Therapielinie mit Osimertinib erhalten. Patienten mit metastasierter Erkrankung, die zuvor mit einer Chemotherapie und/oder Immuntherapie behandelt worden waren, waren von der Wirksamkeitspopulation ausgenommen.
Die Wirksamkeitspopulation wies die folgenden Ausgangsmerkmale auf: medianes Alter 66 Jahre (Bereich 29 bis 83), 51 % im Alter ≥65, 14 % im Alter ≥75 Jahre, 70 % Frauen, 71 % weiss, 26 % asiatisch; 53 % hatten niemals geraucht, bei 95 % war der Tumor histologisch ein Adenokarzinom, 98 % hatten eine metastasierte Erkrankung, 40 % hatten einen Performance-Status gemäss WHO (Weltgesundheitsorganisation)/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 und 60 % hatten einen Performance-Status von 1 und bei 39 % wurden bei Aufnahme in die Studie ZNS-Metastasen festgestellt.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR; komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]), die vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 ermittelt wurde. Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (Blinded Independent Central Review, BICR), die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) gemäss Prüfarztbewertung und BICR sowie die Patientenselbstbeurteilungen (Patient-Reported Outcomes, PRO).
Die Wirksamkeitsergebnisse aus der SAVANNAH-Studie für die Wirksamkeitspopulation gemäss Prüfarztbewertung und verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR) sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus SAVANNAH gemäss Prüfarztbewertung und BICR
Wirksamkeitsparameter 300 mg Savolitinib zweimal täglich +
80 mg Osimertinib(n = 80)
Prüfarztbewertung BICR
ORR
Anzahl Responder (n), Ansprechrate % 4556,3 (44,7, 67,3) 4455,0 (43,5, 66,2)
(95%-KI)
CR, n (%) 1 (1,3) 1 (1,3)
PR, n (%) 44 (55,0) 43 (53,8)
DoR
Mediane DoR, Monate (95%-KI) 7,1 (5,6, 9,6) 9,9 (6,0, 13,7)
Anteil der Patienten in Remission 62,1 (44,9, 75,3) 74,5 (57,6, 85,5)
nach 6 Monaten, (%) (95%-KI)*
Anteil der Patienten in Remission 39,5 (23,9, 54,7) 53,6 (36,0, 68,3)
nach 9 Monaten, (%) (95%-KI)*
BICR, verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (Blinded Independent Central Review); KI, Konfidenzintervall; CR, komplette Remission; DOR, Ansprechdauer (Duration of Response); ORR, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate); PR, partielle Remission (Partial Response)
Das Ansprechen erfordert eine Bestätigung nach 4 Wochen.
* Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet.
Wirksamkeitsergebnisse wurden konsistent in anderen vordefinierten Subgruppen festgestellt, darunter ethnische Herkunft (asiatisch, nicht asiatisch), Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 65, ≥65) und Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (ja, nein).
Eine BICR der Wirksamkeit im zentralen Nervensystem (ZNS) nach RECIST 1.1 wurde bei 14 Patienten vorgenommen, bei denen in einer zu Studienbeginn durchgeführten MRT-Untersuchung des Gehirns ZNS-Metastasen festgestellt worden waren. Es wurde eine ZNS-ORR von 43 % (6/14 Patienten; 95%-KI: 17,7, 71,1) ermittelt.
PharmakokinetikAbsorption
Nach einer Einzeldosis im Dosisbereich von 100 bis 1000 mg wurde Savolitinib in allen Dosen rasch resorbiert, wobei das geometrische Mittel (Minimum bis Maximum) Tmax in allen Regimes im Bereich von 0,95 bis 4 Stunden lag (0,5 bis 8).
Die mittleren Werte für Cmax und AUC waren im Vergleich zum Nüchternzustand um 3 % bzw. 17 % erhöht, wenn innerhalb von 30 Minuten nach der Gabe von 600 mg Savolitinib eine fettreiche Mahlzeit (Fettanteil ≥50 % bei insgesamt 800–1000 kcal) verzehrt wurde.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Savolitinib beträgt 69%.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Savolitinib in vitro betrug beim Menschen 71,3 % und war nicht konzentrationsabhängig. Der mittels populationspharmakokinetischen -Modell geschätzte typische Wert des Verteilungsvolumens beträgt 173 L.
29 % des freien Savolitinib im Plasma und 0,80 % der verabreichten Dosis gelangten bei gesunden Probanden ins Gehirn.
Metabolismus
Basierend auf Studien zu Lebermikrosomen und S9-Fraktionen in vitro wird Savolitinib von mehreren Stoffwechselenzymen metabolisiert, einschliesslich beider CYP450-Enzyme (vor allem CYP1A2) und einiger Nicht-CYP-Enzyme (Aldehydoxidase, UDP-Glucuronosyltransferasen). Im humanen Plasma stellte Savolitinib 22,4 % des wirkstoffbezogenen Materials und die Metaboliten M8 (Demethylierung und Glucuronidierung) und M44 (Monooxidation am Pyrazinring und Glucuronidierung) stellten im Mittel 36 % bzw. 13 % der wirkstoffbezogenen AUC. Acht weitere Metaboliten stellten zusammen die restlichen 29 % des wirkstoffbezogenen Materials, wobei jeder < 10 % ausmachte. Basierend auf hADME-Ergebnissen wird Savolitinib wahrscheinlich eliminiert, nachdem es hauptsächlich durch CYP1A2 (fm~32,3 %) und in geringerem Ausmass über andere Stoffwechselwege wie CYP2C19 (fm~13,5 %), CYP2D6 (fm~7,6 %), CYP3A4 (fm~9,1 %) und AO (fm~18.4 %) metabolisiert wurde.
Elimination
Die Savolitinib-Konzentrationen im Plasma nahmen mit der Zeit ab. Die anhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte mittlere Halbwertszeit von Savolitinib lag bei etwa 4 Stunden und die orale Clearance (CL/F) betrug 31,7 (L/h).
Mehr als die Hälfte des verabreichten Savolitinib wurde über den Urin eliminiert (55,7 %) und ein etwas geringerer Teil über die Fäzes (38,4 %). Unverändertes Savolitinib war ein geringfügiger Bestandteil und machte im Mittel 4 % der ausgeschiedenen Dosis aus.
Linearität/Nichtlinearität
Über die Dosisbereiche von 100 mg bis 1000 mg einmal täglich erhöhte sich die Exposition von Savolitinib in dosisproportionaler Weise. Nach mehrfachen Dosen mit zweimal täglichem Therapieschema (300 mg bis 500 mg) stieg die Exposition gegenüber Savolitinib etwas stärker als dosisproportional an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Effekte von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Körpergewicht, Albumin-Ausgangswert und Raucherstatus:
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischer Analyse wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Savolitinib basierend auf Alter (das mediane (Minimum-Maximum) Alter betrug 63 (23-92) Jahre), Geschlecht (weiblich (n = 514), männlich (n = 484)), ethnischer Herkunft (weiss (n = 404), asiatisch (n = 556), schwarz oder afroamerikanisch (n = 14) und andere (n = 24)), Körpergewicht (mediane (Minimum-Maximum) Körpergewicht betrug 62,3 (36-177) kg), Albumin-Ausgangswert (mediane (Minimum-Maximum) Albumin-Ausgangswert (g/L) betrug 39,6 (19,0-54,0), Raucherstatus (aktuelle Raucher = 42, frühere Raucher = 267, niemals Raucher = 457, Status nicht bekannt = 232) festgestellt.
Effekte der Nierenfunktion: Basierend auf einer populationspharmakokinetischer -Analyse der Daten von 437 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis < 90 mL/min), 223 Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis < 60 mL/min), 7 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis < 30 mL/min) und 331 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 mL/min) war die scheinbare Clearance (und Exposition) von Savolitinib ähnlich; die maximale Abnahme der CL/F betrug 22 % in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zur normalen Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Savolitinib bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (CLcr < 15 mL/min) ist nicht bekannt.
Effekte der Leberfunktion: Die populationspharamkokinetische Analyse unter Verwendung der NCI-ODWG-Kriterien zeigte keine signifikante Veränderung der Exposition gegenüber Savolitinib bei leichter ((Gesamtbilirubin ≥ ULN bis 1,5 x ULN und AST > ULN, n = 113) oder moderater (Gesamtbilirubin zwischen 1,5 bis 3 x ULN und beliebiger AST-Wert, n = 4) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 881) (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Savolitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 3 bis 10 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist unbekannt.
Präklinische DatenToxizität bei wiederholter Gabe
Entzündung des Myokards/Epikards (Ratten) und Myokarddegeneration (Ratten und Hunde) wurden bei gesamten Plasmaexpositionen (AUC) vom 33-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt. Chronische progrediente Kardiomyopathie wurde nach längerer Verabreichung an Ratten bei einer Exposition vom 3-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Veränderungen in den Nieren (reversible Dilatation der Nierentubuli, urotheliale Hyperplasie, epitheliale Hypertrophie der Sammelrohre und Atrophie der Tubuli) und dem Harntrakt (epitheliale Hyperplasie [mit oder ohne Infiltration inflammatorischer Zellen] in der Harnblase und den Harnleitern, in Verbindung mit Blasensteinen) wurden nach chronischer Exposition bei Ratten bei einer gesamten Plasmaexposition vom 10-fachen und mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Mutagenität und Kanzerogenität
Savolitinib wurde weder in vitro noch in vivo für genotoxisch befunden.Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Embryofetale Toxizität/Entwicklungstoxizität
Embryofetale Entwicklungsstudien mit Savolitinib bei oraler Gabe an Ratten und Kaninchen ergaben Auswirkungen auf das Gewicht des Muttertiers, ein reduziertes fetales Gewicht und fetales Überleben und eine Zunahme von Fehlbildungen und/oder Varianten bei gesamten Plasmaexpositionen vom 5-fachen (Kaninchen) bzw. 0,7-fachen (Ratten) der beim Menschen mit einer klinischen Dosis erreichten Plasmaexposition.
Fertilität
Degeneration der Hodenkanälchen/Zellrückstände in der Epididymis wurden bei Hunden bei gesamten Plasmaexpositionen vom 3-fachen oder mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt. Veränderungen der Fortpflanzungsorgane bei Ratten (Atrophie des Prostata-, Uterus-, Zervix- und Vaginalepithels und markante Follikelatresie der Eierstöcke) wurden bei gesamten Plasmaexpositionen vom 33-fachen oder mehr der vorgesehenen klinischen Dosis festgestellt.
Eine kombinierte Toxizitätsstudie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen Embryonalentwicklung mit oraler Gabe an Ratten ergab eine reduzierte Fertilität und eine geringere Anzahl lebender Feten bei gesamten Plasmaexpositionen des Muttertiers vom etwa 18-fachen der vorgesehenen klinischen Dosis. Bei separater Untersuchung bei 17-facher Plasmaexposition männlicher Tiere ergab sich kein Effekt auf die männliche Fertilität.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wird die Anwendung von ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib in Erwägung gezogen, sollte die MET-Überexpression oder -Amplifikation in Tumorproben anhand einer validierten Testmethode bestimmt werden (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer70151 (Swissmedic)
PackungenORPATHYS 100 mg Filmtabletten: Flasche mit 180 Filmtabletten [A].
ZulassungsinhaberinAstraZeneca AG, 6340 Baar
Stand der InformationOktober 2025
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