Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EP03
Wirkungsmechanismus
Savolitinib ist eine potente, hoch selektive, das zentrale Nervensystem (ZNS) penetrierende niedermolekulare Verbindung, die die MET-Kinase auf Enzym- und Zellebene hemmt. Die MET-Hemmung resultiert in der Suppression wesentlicher Signalübertragungswege, einschliesslich der an Zellproliferation, -überleben und -migration beteiligten RAS/MAPK- und PI3K/AKT-Signalwege, was in vitro zu einer Hemmung der Zelllinien mit MET-Überexpression oder -Amplifikation führt. Die MET-Hemmung sensibilisiert ausserdem Zellen mit MET-Überexpression oder -Amplifikation/EGFRm+ für die EGFR-Hemmung.
In nicht klinischen Studien hat Savolitinib als Einzelwirkstoff Antitumorwirkung gegen Tumoren mit konstitutiver MET-Aktivierung gezeigt. Darüber hinaus zeigte ein MET-amplifiziertes und gegen Osimertinib resistentes von Patienten gewonnenes Xenograft-Modell, dass die Kombination von Savolitinib und Osimertinib zu Tumorregressionen führte, während Savolitinib als Monotherapie lediglich eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums bewirkte.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Der Effekt von Savolitinib auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer TQT-Studie an gesunden Probanden untersucht, die Savolitinib in der Dosis 600 mg erhielten. Auf der Grundlage der gewonnenen Daten betrug bei 600 mg Savolitinib die obere Grenze des zweiseitigen 90%- Konfidenzintervalls für das maximale mittlere ΔQTcF 12,18 ms.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von ORPATHYS in Kombination mit Osimertinib wurde in der SAVANNAH-Studie untersucht, einer multizentrischen Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten, an der Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR mutiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) teilnahmen, deren Tumor eine MET-Überexpression und/oder -Amplifikation aufwies und deren Erkrankung unter oder nach einer Behandlung mit Osimertinib fortgeschritten war.
Eine Voraussetzung war, dass die Patienten an einem NSCLC mit MET-Überexpression und/oder MET-Amplifikation litten, was im Zentrallabor anhand von Tumorproben nachgewiesen wurde, und eine Krankheitsprogression während oder nach der Osimertinib-Therapie vorlag. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten bestand die Wirksamkeitspopulation aus 80 Patienten mit NSCLC mit MET-Überexpression (≥90 % der Tumorzellen mit IHC 3+ Staining) und/oder MET-Amplifikation (≥10 MET-Genkopien in FISH), die mit 300 mg Savolitinib zweimal täglich in Kombination mit 80 mg Osimertinib einmal täglich behandelt wurden. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis der Prüfarzt nach Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 keinen klinischen Nutzen mehr sah. Die Bewertung des Tumorstatus wurde in den ersten 7 Monaten alle 6 Wochen vorgenommen und danach alle 8 Wochen oder bis zur Krankheitsprogression (je nachdem, was früher eintrat). Die Patienten in der Wirksamkeitspopulation mussten nach der Behandlung mit Osimertinib eine dokumentierte radiologische Krankheitsprogression aufweisen. Alle Patienten in der Wirksamkeitspopulation hatten eine vorausgehende Therapielinie mit Osimertinib erhalten. Patienten mit metastasierter Erkrankung, die zuvor mit einer Chemotherapie und/oder Immuntherapie behandelt worden waren, waren von der Wirksamkeitspopulation ausgenommen.
Die Wirksamkeitspopulation wies die folgenden Ausgangsmerkmale auf: medianes Alter 66 Jahre (Bereich 29 bis 83), 51 % im Alter ≥65, 14 % im Alter ≥75 Jahre, 70 % Frauen, 71 % weiss, 26 % asiatisch; 53 % hatten niemals geraucht, bei 95 % war der Tumor histologisch ein Adenokarzinom, 98 % hatten eine metastasierte Erkrankung, 40 % hatten einen Performance-Status gemäss WHO (Weltgesundheitsorganisation)/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 und 60 % hatten einen Performance-Status von 1 und bei 39 % wurden bei Aufnahme in die Studie ZNS-Metastasen festgestellt.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR; komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]), die vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 ermittelt wurde. Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (Blinded Independent Central Review, BICR), die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) gemäss Prüfarztbewertung und BICR sowie die Patientenselbstbeurteilungen (Patient-Reported Outcomes, PRO).
Die Wirksamkeitsergebnisse aus der SAVANNAH-Studie für die Wirksamkeitspopulation gemäss Prüfarztbewertung und verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung (BICR) sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse aus SAVANNAH gemäss Prüfarztbewertung und BICR

          Wirksamkeitsparameter                   300 mg Savolitinib zweimal täglich +
                                        80 mg Osimertinib(n = 80)
Prüfarztbewertung                       BICR
ORR
Anzahl Responder (n), Ansprechrate %    4556,3 (44,7, 67,3)                     4455,0 (43,5, 66,2)
(95%-KI)                                                                        
CR, n (%)                               1 (1,3)                                 1 (1,3)
PR, n (%)                               44 (55,0)                               43 (53,8)
DoR
Mediane DoR, Monate (95%-KI)            7,1 (5,6, 9,6)                          9,9 (6,0, 13,7)
Anteil der Patienten in Remission       62,1 (44,9, 75,3)                       74,5 (57,6, 85,5)
nach 6 Monaten, (%) (95%-KI)*                                                   
Anteil der Patienten in Remission       39,5 (23,9, 54,7)                       53,6 (36,0, 68,3)
nach 9 Monaten, (%) (95%-KI)*                                                   

BICR, verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (Blinded Independent Central Review); KI, Konfidenzintervall; CR, komplette Remission; DOR, Ansprechdauer (Duration of Response); ORR, objektive Ansprechrate (Objective Response Rate); PR, partielle Remission (Partial Response)
Das Ansprechen erfordert eine Bestätigung nach 4 Wochen.
* Mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet.
Wirksamkeitsergebnisse wurden konsistent in anderen vordefinierten Subgruppen festgestellt, darunter ethnische Herkunft (asiatisch, nicht asiatisch), Geschlecht (männlich, weiblich), Alter (< 65, ≥65) und Vorliegen von Hirnmetastasen bei Studieneintritt (ja, nein).
Eine BICR der Wirksamkeit im zentralen Nervensystem (ZNS) nach RECIST 1.1 wurde bei 14 Patienten vorgenommen, bei denen in einer zu Studienbeginn durchgeführten MRT-Untersuchung des Gehirns ZNS-Metastasen festgestellt worden waren. Es wurde eine ZNS-ORR von 43 % (6/14 Patienten; 95%-KI: 17,7, 71,1) ermittelt.