Propriétés/Effets

Code ATC
L01FF01
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).
Mécanisme d'action
OPDIVO sous-cutané contient le principe actif nivolumab responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament ainsi que de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des substances formulées conjointement lors d'une administration sous-cutanée.
Le nivolumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4, qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et inhibe son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des lymphocytes T impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Les ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène, les cellules tumorales et d'autres cellules du micro-environnement tumoral. La liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines. Le nivolumab inhibe la liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 et potentialise ainsi l'activité des lymphocytes T, y compris la réponse antitumorale. Dans des modèles syngéniques chez la souris, l'inhibition de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4), qui est plus importante que l'action de chaque anticorps isolé, renforce la fonction des cellules T. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
Pharmacodynamique
Aucune information.
Réponse atypique
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivie d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO sous-cutané ou OPDIVO intraveineux en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Immunogénicité
Formulation sous-cutanée
Sur les 202 patients traités par la solution injectable de nivolumab et chez lesquels la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être recherchée, environ 23 % (46/202) ont été testés positifs aux anticorps anti-nivolumab liés au traitement par un test d'électrochimiluminescence (ECL) et 1 % (2/202) présentaient des anticorps neutralisants contre le nivolumab. L'incidence des anticorps anti-hyaluronidase humaine recombinante PH20 (anti-rHuPH20) liés au traitement chez les patients traités par la solution injectable de nivolumab était de 8,8 % (19/215).
Influences des anticorps anti-médicaments
Lors de l'administration de nivolumab et d'hyaluronidase en tant que substance active unique, la clairance du nivolumab a augmenté d'environ 26 % en présence d'anticorps anti-nivolumab liés au traitement. Ces modifications pharmacocinétiques associées aux anticorps anti-médicaments ont été jugées cliniquement non significatives (voir "Pharmacocinétique – Élimination" ). Parmi les patients de l'étude Checkmate 67T traités par nivolumab et hyaluronidase et chez lesquels la présence d'anticorps anti-médicament a pu être recherchée, une proportion plus importante de patients ayant développé des anticorps anti-médicament contre le nivolumab ou la hyaluronidase humaine recombinante PH20 ont signalé des réactions locales au site d'injection; toutefois, tous les événements étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolus.
Aucune réaction systémique liée à l'injection n'a été observée. Les effets des anticorps anti-médicaments sur l'efficacité ne sont pas encore entièrement élucidés.
Formulation intraveineuse
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 3874 patients traités par nivolumab en monothérapie et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) était positif chez 373 patients (9,6 %). 21 patients (0,5 %) présentaient des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivis par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 25,7 % lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8 % lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivis par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 0,7 % lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6 % lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,4%.
Chez les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour, et chez qui la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 4,9 % et l'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab de 0,4 %.
Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité ou de modification du profil de toxicité en présence d'anticorps anti-nivolumab, tant en monothérapie qu'en combinaison.
Efficacité clinique
Des informations détaillées concernant les études cliniques évaluant l'administration de nivolumab par voie intraveineuse sont disponibles dans l'information professionnelle d'OPDIVO, solution à diluer pour perfusion.
Carcinome à cellules rénales (formulation sous-cutanée)
Étude de phase 3 randomisée en ouvert par comparaison avec le nivolumab intraveineux (CA20967T)
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la formulation sous-cutanée du nivolumab a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires (CCR) avancé ou métastatique (étude CA20967T). Les patients âgés de 18 ans et plus présentant un CCR avancé ou métastatique à cellules claires confirmé par examen histologique, y compris ceux présentant des caractéristiques sarcomatoïdes et n'ayant pas reçu plus de deux traitements systémiques antérieurs, ont été randomisés et ont reçu soit 1'200 mg de nivolumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée, soit 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC non traitées, des métastases leptoméningées, des tumeurs malignes concomitantes nécessitant un traitement ou des antécédents de tumeurs malignes au cours des deux dernières années, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou les patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de point de contrôle étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases asymptomatiques et stables du SNC ne nécessitant pas de traitement immédiat étaient admissibles s'ils ne présentaient aucun signe de progression de la maladie dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le poids (< 80 kg vs ≥80 kg) et la classification du risque selon l'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (risque favorable vs moyen vs défavorable).
L'objectif principal de l'étude était de démontrer la non-infériorité du nivolumab Cavgd28 et Cminss dans le sérum pour l'administration sous-cutanée du nivolumab par rapport à l'administration intraveineuse de nivolumab (voir "Pharmacocinétique" ). L'objectif secondaire de l'étude était de démontrer la non-infériorité de l'ORR pour l'administration sous-cutanée de nivolumab par rapport à l'administration intraveineuse de nivolumab, telle que déterminée par un examen central indépendant en aveugle (BICR).
Au total, 495 patients ont été randomisés et ont reçu soit du nivolumab par voie sous-cutanée (n = 248), soit du nivolumab par voie intraveineuse (n = 247). L'âge médian était de 65 ans (plage: 20 à 93 ans), 51 % des patients étant âgés de ≥65 ans et 14 % de ≥75 ans. 85 % des patients étaient d'origine caucasienne, 0,8 % asiatiques, 0,4 % noirs et 68 % étaient des hommes. 57 % des patients pesaient < 80 kg et 43 % pesaient ≥80 kg. L'indice de performance de Karnofsky au début de l'étude était de 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) ou 100 (39 %). La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était de 21 % favorable, 62 % modérée et 17 % défavorable.
L'étude a démontré la non-infériorité du nivolumab à la dose de 1'200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par rapport au nivolumab à la dose de 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le taux de réponse global était de 24 % (60/248) dans le groupe traité par nivolumab sous-cutané et de 18 % (45/247) dans le groupe traité par nivolumab intraveineux (estimation du rapport de risque de réponse objective: 1,33 (0,94; 1,88). Pour des données complémentaires sur l'efficacité, voir le tableau 6.

          Tableau 6: Résumé des analyses relatives à           
l'efficacité                                         
                                                     Nivolumab s.c. (n =     Nivolumab i.v. (n =
                                                     248)                    247)
SSP selon BICR (définition principale) a                                     
Nombre d'événements, n (%)                           169/248 (68,1 %)        166/247 (67,2 %)
Médiane, mois (IC à 95 %)b                           6,34 (5,13, 7,49)       5,65 (5,19, 7,39)
HR (IC à 95 %) c                                     1,06 (0,85, 1,32)
SG d                                                                         
Nombre d'événements, n (%)                           117/248 (47,2 %)        115/247 (46,6 %)
Médiane, mois (IC à 95 %) b                          26,45 (21,72, 32,30)    28,22 (23,49, N.A.)
HR (IC à 95 %) c                                     1,08 (0,83, 1,39)

a Suivi d'au moins 14,9 mois
b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier
c Modèle de risques proportionnels de Cox, stratifié par catégorie de poids et groupe de risque IMDC. Le rapport de risque est en faveur du nivolumab s.c. par rapport au nivolumab i.v.
d Suivi d'au moins 21,4 mois