Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX81
Wirkungsmechanismus
Nirogacestat ist ein reversibler und nicht-kompetitiver Inhibitor der Gamma-Sekretase, der die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blockiert.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkungen der Nirogacestat-Konzentration auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden mit einer modellbasierten Analyse vorhergesagt. Die 90%-Konfidenzintervalle für die vorhergesagte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls bei der erwarteten Cmax bei supratherapeutischen Dosen lagen unter 10 ms. Somit ist keine klinisch bedeutsame Verlängerung des QTcF-Intervalls mit Ogsiveo in der therapeutischen Dosierung assoziiert.
Klinische Wirksamkeit
Die DeFi-Studie war eine internationale, multizentrische, 1:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren. Eingeschlossen wurden Patienten mit histologisch bestätigten Desmoidtumoren, welche innerhalb der 12 Monate vor dem Screening um ≥20% (gemessen nach RECIST v1.1) fortgeschritten waren und bei denen eine weitere Progression kein unmittelbares signifikantes Risiko für den Patienten darstellte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lokalisation des Zieltumors (intraabdominell oder extraabdominell). Patienten mit mehreren Zieltumoren, welche teils intraabdominell, teils extraabdominell lokalisiert waren, wurden der Gruppe mit intraabdominellen Tumoren zugeordnet. Die Patienten erhielten in 28-Tages-Zyklen zweimal täglich oral 150 mg Nirogacestat oder Placebo bis zum Eintreten von Progression, Tod oder inakzeptabler Toxizität. Die primäre Wirksamkeitsmessgrösse war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression-free survival). Die Feststellung einer Progression erfolgte radiologisch nach RECIST v1.1 durch eine verblindete, unabhängige zentrale Bildgebungsprüfung oder durch klinische Beurteilung des Prüfarztes und Qualifizierung durch eine verblindete, unabhängige zentrale Prüfung oder anhand des Todes des Patienten, unabhängig von der Todesursache. Weitere Wirksamkeitsmessgrössen umfassten die objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate) und die Veränderung der Schmerzen gegenüber Baseline in Zyklus 10. Die Schmerzen wurden anhand des 7-Tage-Durchschnitts von Item 3 (stärkste Schmerzen) aus dem Brief Pain Inventory (BPI) in der Kurzform (Short Form, SF) beurteilt.
Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert; 70 in die Nirogacestat-Gruppe und 72 in die Placebogruppe. Das globale mediane Alter betrug 34 Jahre (Bereich: 18 bis 76 Jahre); 4% waren 65 Jahre oder älter; 65% waren weiblich; die ethnische Herkunft war bei 83% weiss, 6% schwarz, 3% asiatisch und 8% andere; der ECOG-Leistungsstatus (PS; performance status) war bei 73% der Patienten 0, 27% hatten einen ECOG-PS von 1 und <1% einen ECOG-PS von 2. Bei 23% der Patienten war die Erkrankung intraabdominell oder sowohl intra- als auch extraabdominell, und bei 77% lag eine rein extraabdominelle Erkrankung vor. 41% der Patienten hatten eine multifokale Erkrankung, 59% einen einzigen Tumorherd. Von 105 Patienten, bei denen somatische Mutationen des Tumors bekannt waren, hatten 81% eine CTNNB1-Mutation und 21% eine APC-Mutation. Bei 17% der Patienten lag familiäre adenomatöse Polypose (FAP) in der Familienanamnese vor. 23% der Patienten hatten keine vorherige Therapie erhalten, und 44% hatten bereits ≥3 Therapielinien erhalten. Zu den vorherigen Therapien zählten systemische Therapien (61%), Operationen (53%) und Strahlentherapien (23%). 36% der Patienten waren mit Chemotherapie und 33% mit einem Tyrosinkinasehemmer vorbehandelt. 50% hatten bei Baseline bei Item 3 des BPI-SF (stärkste Schmerzen) einen Score von ≥2.
Die Wirksamkeitsergebnisse in der ITT-Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, sind unten dargestellt. Die Verbesserungen von PFS und ORR fielen zugunsten von Nirogacestat aus, und zwar unabhängig von den Baseline-Merkmalen einschliesslich Tumorlokalisation und Art der vorherigen Therapien.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren gemäss RECIST 1.1

                                                                       NirogacestatN = 70    PlaceboN = 72
Progressionsfreies Überleben
Anzahl (%) der Patienten mit einem Ereignis             12 (17)               37 (51)
Radiologische Progressiona                              11 (16)               30 (42)
Klinische Progressiona                                  1 (1)                 6 (8)
Tod                                                     0                     1 (1)
Median (Monate) (95%-KI)b                               n. e. (n. e.; n. e.)  15,1 (8,4; n. e.)
Hazard Ratio (95%-KI)                                   0,29 (0,15; 0,55)
p-Wertc                                                 <0,001
Objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate)a
ORR, n (%)                                              29 (41)               6 (8)
95%-KId                                                 (29,8; 53,8)          (3,1; 17,3)
CR                                                      5 (7)                 0
PR                                                      24 (34)               6 (8)
p-Werte                                                 <0,001

Abkürzungen: CR: complete response (vollständiges Ansprechen); KI: Konfidenzintervall; n. e.: nicht erreicht: ORR: objective response rate (objektive Ansprechrate); PR: partial response (partielles Ansprechen)
a Durch verblindete, unabhängige zentrale Prüfung beurteilt.
b Mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
c p-Wert anhand eines einseitigen stratifizierten Log-Rank-Tests ermittelt.
d Bestimmt mit der exakten Methode auf Basis von Binomialverteilung.
e p-Wert anhand eines zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests ermittelt.
Behandlungsergebnisse aus Patientenperspektive
Untermauert wurden die PFS-Ergebnisse durch die von den Patienten berichtete Veränderung der stärksten Schmerzen gegenüber Baseline in Zyklus 10 zugunsten des Nirogacestat-Arms (-1,6 vs. -0,2; Differenz Least-Squares-Mittelwert: -1,3; 95%-Konfidenzintervall: -2,1 bis -0,6; p <0,001).