Interaktionen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Nirogacestat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp).
Substanzen, die die Serumkonzentration von Nirogacestat erhöhen können
Wirkung von mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren
In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor) die Cmax von Nirogacestat um das 2,5-Fache und die AUC um das 8,2-Fache. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Gabe mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren auch zu klinisch relevanten Expositionsanstiegen führt.
Die gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Clarithromycin, orales Ketoconazol, Itraconazol) und mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Erythromycin und Fluconazol) ist daher zu vermeiden.
Hier sind andere Arzneimittel zur gleichzeitigen Anwendung zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur minimal hemmen. Falls keine solchen therapeutischen Alternativen verfügbar sind, ist die Behandlung mit Ogsiveo für die gesamte Dauer der Anwendung des starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitors auszusetzen.
Die Patienten sollen während der Behandlung mit Ogsiveo auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft verzichten, da diese CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Substanzen, die die Serumkonzentration von Nirogacestat herabsetzen können
Wirkung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren
Die Wirkungen von CYP3A4-Induktoren auf die Nirogacestat-Exposition sind nicht in Studien untersucht worden. Es ist zu erwarten, dass mittelstarke und starke Induktoren klinisch relevante Verringerungen der Nirogacestat-Exposition zur Folge haben, die zu einer verminderten Wirksamkeit führen könnten. Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Efavirenz und Etravirin) ist daher zu vermeiden. Bei Patienten, für die CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind therapeutische Alternativen mit geringerem Enzyminduktionspotenzial auszuwählen.
Wirkung von säurehemmenden Wirkstoffen
Die Löslichkeit von Nirogacestat ist pH-abhängig und nimmt bei pH-Werten über 6,0 erheblich ab. Die Wirkungen von säurehemmenden Wirkstoffen (d.h. H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmern und Antiazida) auf die Nirogacestat-Expositionen sind nicht in Studien untersucht worden, jedoch kann die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel die Bioverfügbarkeit von Nirogacestat reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ogsiveo mit Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen. Falls jedoch die gleichzeitige Anwendung mit säurehemmenden Wirkstoffen nicht vermeidbar ist, können Ogsiveo und Antianzida zeitlich versetzt angewendet werden, wobei Ogsiveo 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Antiazidum eingenommen wird.
Einfluss von Nirogacestat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
CYP-Substrate
Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden Probanden, in der die Wirkungen der wiederholten Gabe von Nirogacestat in einer Dosis von 95 mg einmal täglich auf die Exposition gegenüber dem sensitiven CYP3A4-Substrat Midazolam untersucht wurden, ergab einen 1,3-fachen Anstieg der Cmax und einen 1,6-fachen Anstieg der AUC von Midazolam. Die Wirkung der klinischen Dosis Nirogacestat (150 mg zweimal täglich) auf die Midazolam-Exposition ist nicht untersucht worden und kann hiervon abweichen. Ogsiveo ist nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Index anzuwenden (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Digitoxin, Warfarin, Carbamazepin).
Da keine Studien zur Wirkung von Nirogacestat auf die Exposition gegenüber systemischen steroidalen Kontrazeptiva durchgeführt worden ist, ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringert. Gebärfähige Frauen müssen hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nirogacestat ein Induktor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 sein kann und insofern die Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme verringern könnte. Wenn Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 gleichzeitig mit Ogsiveo angewendet werden, ist zu untersuchen, ob die Wirksamkeit des Substrats herabgesetzt ist; zur Aufrechterhaltung einer optimalen Plasmakonzentration ist möglicherweise eine Dosisanpassung des Substrats erforderlich.
Arzneistofftransportersysteme
Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit einer Einzeldosis ergab, dass Nirogacestat die Exposition des P-gp-Substrats Dabigatran nicht beeinflusste, was dafür spricht, dass Nirogacestat keine klinisch relevante P-gp-Inhibition bewirkt.