Pharmakokinetik

Absorption
Die Spitzenkonzentrationen von Nirogacestat werden etwa 1,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nirogacestat nach oraler Gabe beträgt etwa 19,2% (Bereich: 16,2% bis 24,3%).
Distribution
Der Blut-Plasma-Quotient für Nirogacestat wird beim Menschen auf etwa 0,5 geschätzt. Die Serum-Proteinbindung beträgt in vitro etwa 99,6%. Nirogacestat bindet stark sowohl an humanes Serumalbumin als auch an saures α-1-Glykoprotein, wobei die Affinität für saures α-1-Glykoprotein noch grösser ist. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das scheinbare orale Verteilungsvolumen von Nirogacestat bei Patienten mit Desmoidtumoren auf 1430 Liter geschätzt.
Metabolismus
Nirogacestat wird umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4. Das Wissen über in vivo vorkommende wichtige oder aktive Metaboliten ist aufgrund der Einschränkungen bei der Erkennung von nicht radiomarkierten Metaboliten begrenzt. Zahlreiche Metaboliten mit geringerem Anteil wurden in der Zirkulation und in Ausscheidungen festgestellt.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von radiomarkiertem Nirogacestat bei gesunden Probanden fanden sich etwa 65% der Dosis innerhalb von 13 Tagen nach der Gabe wieder; 38% werden mit den Fäzes eliminiert, 17% mit dem Urin eliminiert, und 10% der Markierung fanden sich in der Ausatemluft wieder. Von einer verabreichten Dosis Nirogacestat fanden sich im Urin weniger als 0,01% und im Stuhl weniger als 0,5% in unveränderter Form wieder.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse wird die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit in der Population mit Desmoidtumoren auf etwa 23 Stunden geschätzt. Die scheinbare orale systemische Clearance beträgt etwa 45 l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition gegenüber Nirogacestat steigt mit eskalierenden Einzel- und Wiederholungsdosen, wobei der Anstieg im Dosisbereich von 50 bis 150 mg proportional ist.
Steady-State-Bedingungen werden nach wiederholter Gabe nach etwa 7 Tagen erreicht. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Akkumulationsverhältnis bei Patienten mit Desmoidtumor etwa 1,5.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Nirogacestat wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung laut Child-Pugh-Klassifikation untersucht. Die Nirogacestat-Gesamtexposition (AUC) wurde durch eine mittelschwere Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst, doch die Spitzenexposition (Cmax) wurde um 28% verringert, das Verteilungsvolumen war höher und die Halbwertszeit länger.
Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Nirogacestat sind nicht gezielt in einer klinischen Studie untersucht worden. In einem populationspharmakokinetischen (PopPK-)Modell wurde kein klinisch bedeutsamer Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Pharmakokinetik von Nirogacestat beobachtet. Von den 335 in die PopPK-Analyse einbezogenen Studienteilnehmern hatte einer eine leichte und einer eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung. In die PopPK-Analyse wurden keine Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eingeschlossen.