AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Chlorpropamidum, Metformini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Calcii hydrogenophosphas anhydricus, Polyvidonum, Ethylcellulosum, Talcum, Carbopol 934 USP, Magnesii stearas, Natrii laurilsulfas, Hypromellosum 2910, Propylengycolum, Titanii dioxidum (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Jede Tablette enthält 125 mg Chlorpropamid, 500 mg Metforminhydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Wenn eine Hyperglykämie durch Diät alleine nicht kontrolliert werden kann, ist Diabiformin bei Patienten mit einem nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM, Typ II Diabetes, früher bekannt als Diabetes, der bei älteren Patienten auftritt) indiziert, um zusammen mit der Diät allein oder Diät und einen Sulfonylharnstoff den Blutzucker zu senken. Diabiformin kann sich auch bei Patienten als wirksam erweisen, die auf andere Sulfonylharnstoffe entweder ungenügend bzw. mit primärem oder sekundärem Nicht-Ansprechen reagiert haben.
Bei Patienten, die von anderen oralen Antidiabetika hohe Dosen oder häufige Verabreichungen benötigen, kann die Umstellung auf Diabiformin die Behandlung vereinfachen.
Zur Frage der Anwendung von Diabiformin bei asymptomatischen Patienten sollte man sich bewusst sein, dass die Senkung des Blutzuckers beim nicht insulinabhängigen Diabetes die langfristigen kardiovaskulären oder neurologischen Komplikationen des Diabetes nicht mit Sicherheit verhütet; zumindest wurde dies bisher nicht bewiesen.

Auswahl der Patienten
Patienten mit einem stabilen, nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus NIDDM-Typ, der unter Diät alleine nicht kontrollierbar ist, sind am geeignetsten für eine Diabiformintherapie. Ein Status nach diabetischem Koma schliesst eine erfolgreiche Blutzuckereinstellung mit Diabiformin nicht unbedingt aus.
Eine Versuchsperiode kann bei gewissen Patienten angezeigt sein. Es handelt sich dabei um Patienten, von denen erwartet wird, dass sie auf diese Art von Medikamenten ansprechen, die jedoch bei früheren Untersuchungen nicht angesprochen haben, oder um Patienten, die von anderen oralen Sulfonylharnstoffen umgestellt werden, oder um Patienten, deren Blutzucker bisher unter solchen Medikamenten nicht befriedigend eingestellt werden konnte. Die Wirksamkeit von Diabiformin kann nachgewiesen und der Diabetes besser kontrolliert werden.
Um das therapeutische Ansprechen der Patienten, die sich als Kandidaten für Diabiformin qualifizierten, endgültig zu evaluieren, braucht es eine mindestens siebentägige therapeutische Versuchsperiode.
Wenn während der Untersuchungsperiode keine Ketonurie auftritt und der Blutzucker befriedigend eingestellt werden kann, deutet dies darauf hin, dass der Patient auf das Arzneimittel anspricht und der Diabetes mit diesem Arzneimittel kontrolliert werden kann. Wenn hingegen innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen von Insulin eine Ketonurie auftritt, deutet dies im Allgemeinen auf ein schlechtes Ansprechen hin.
Sulfonylharnstoffe, einschliesslich Diabiformin, wirken bei einigen Patienten initial nicht (primäres Therapieversagen) oder verlieren ihre Wirksamkeit nach und nach während der Therapie (sekundäres Therapieversagen). Andererseits kann Diabiformin bei einigen Patienten, bei denen andere Sulfonylharnstoffe nicht wirkten oder aufgehört haben zu wirken, wirksam sein.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von Diabiformin muss individuell angepasst werden, um eine optimale Kontrolle der Glykämie und der Glykosurie zu erreichen.
Metformin hat eine progressive und kumulative Wirkung, und ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie kann mehrere Wochen dauern.

Initialdosis
Mit 1 Tabl./Tag beginnen.

Dosisanpassung
Diese Dosis kann alle 5–7 Tage um 1 Tablette erhöht werden, bis ein Maximum von 4 Tabl./Tag erreicht ist.

Erhaltungsdosis
2–4 Tabl./Tag, aufgeteilt in mehrere Einzelgaben. Einige Patienten werden mit 1 Tabl./Tag ausreichend unter Kontrolle gebracht.
In der Phase der Erhaltungstherapie sollte die Behandlung mit Diabiformin abgebrochen werden, sobald der Blutzucker nicht mehr zufriedenstellend gesenkt werden kann. Die Beurteilung sollte auf regelmässigen klinischen Untersuchungen und Laboruntersuchungen basieren.
Die Tabletten sind jeweils mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diabiformin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Kontraindikationen

Diabiformin ist kontraindiziert
bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen (Sulfonylharnstoffe oder Biguanide) oder den Hilfsstoffen von Diabiformin;
bei Patienten mit Ketoazidose, mit oder ohne Koma (in dieser Situation sollte mit Insulin behandelt werden);
bei Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM, früher jugendlicher Diabetes);
bei Patienten mit schwerer Funktionsstörung der Nieren, Leber oder Schilddrüse;
bei Patienten mit Stoffwechselentgleisung während einer Infektion, operativen Eingriffen oder beim Vorhandensein von anderen Stressfaktoren;
bei schwerer oder unstabiler «brittle» Diabetes;
bei Untersuchungen mittels intravaskulärer Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel (i.v.-Urographie, Angiographie usw.). Wenn dennoch eine solche Untersuchung erforderlich ist, ist die Behandlung mit Diabiformin zu Beginn des Verfahrens oder zuvor zu unterbrechen und erst wieder aufzunehmen wenn eine Nierenfunktionsüberprüfung normale Werte ergeben hat. Eine Angiographie mit Fluorescein erfordert keinen Behandlungsabbruch;
bei akuten Zuständen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhoe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie, Pneumopathie) und schwere Harnwegsinfekte;
bei akuter Alkoholintoxikation, Alkoholismus;
bei Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Der erste Schritt bei der Behandlung eines nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus sollte die Durchführung einer Diät sein. Die Kalorien Restriktion sowie der Gewichtsverlust sind bei adipösen Diabetikern wichtig. Das genaue Einhalten der Diätvorschriften kann schon alleine den Blutzucker und die Symptome der Hyperglykämie wirksam kontrollieren. Zudem sollte auf die Wichtigkeit einer regelmässigen körperlichen Aktivität hingewiesen werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten erkannt und wenn möglich korrigiert werden.
Die Therapie mit Diabiformin muss von beiden, vom Arzt und vom Patienten, als ergänzende Massnahme zur Diät verstanden werden und nicht als Diätersatz oder als angenehme Möglichkeit, um diätischen Einschränkungen ausweichen zu können.
Im weiteren kann die Blutzuckerentgleisung unter alleiniger Diät von kurzer Dauer sein, so dass die Diabiformin Therapie nur während kurzer Zeit notwendig ist.

Laktatazidose
Laktatazidose ist eine Stoffwechselstörung, die durch erhöhte Laktatspiegel, einen erhöhten Laktat/Pyruvat-Quotient und einen erniedrigten pH des Blutes charakterisiert ist.
Über Laktatazidose im Zusammenhang mit der Verabreichung von Biguaniden wurde wiederholt berichtet, in der Mehrzahl der Fälle nach Einnahme von Phenformin. Da Metformin ebenfalls ein Biguanid ist und die Laktatazidose eine potentiell letale Stoffwechselstörung darstellt, sollten bei Verabreichung von Diabiformin die nachfolgenden Vorsichtsmassnahmen beachtet werden:
– Anwendung nur beim symptomatischen NIDDM (nicht insulinabhängiger Diabetes, Typ II).
– Zuerst Diät und Gewichtsabnahme versuchen, bei ungenügender Wirkung zusätzlich Insulin oder ein Sulfonylharnstoff Präparat. Falls immer noch ungenügende Kontrolle durch Insulin oder Sulfonylharnstoff, Diabiformin anwenden.
– Nicht bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Laktatazidose (siehe unten) anwenden.
– Der Patient soll die Medikation abbrechen und den Arzt benachrichtigen, wenn Übelkeit, Erbrechen, Hyperventilation, Unwohlsein oder Bauchschmerzen auftreten.
– Den Patienten häufig auf das Vorhandensein Laktatazidose fördernder Faktoren untersuchen.
Zur Verhütung einer Lakatatazidose bei Diabetikern unter Metformin sollten die nachstehend prädisponierenden bzw. fördernden Faktoren ermittelt und die Patienten regelmässig auf deren Fehlen untersucht werden.
– Jede Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Deshalb sollten vor und öfters im Verlauf einer Biguanid-Therapie Nierenfunktionstests vorgenommen werden.
– Kreislaufkollaps, Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere Zustände, bei denen eine Hypoxämie auftritt, können mit Laktatazidose einhergehen und auch eine extrarenale Urämie verursachen.
– Gastrointestinalen Störungen und anderen Zuständen, die zu Dehydratation mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, ist Aufmerksamkeit zu schenken.
– Die Patienten sollten vor Alkohol im Verlauf einer Biguanid-Therapie gewarnt werden, da Alkohol und Biguanide sich in ihrer Tendenz zur Erhöhung des Laktatspiegels gegenseitig potenzieren.
Die einer Laktatazidose vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symtome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Diabiformin abgesetzt werden und der Patient hospitalisiert werden. Am effektivsten werden Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert.

Nierenfunktion
Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
– Einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
– Nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der oberen Limite oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte.

Iodhaltige Kontrastmittel
Weil die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie) zu einem Nierenversagen führen kann, sollte Diabiformin vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden und frühestens 48 Stunden nach Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.

Hypoglykämie
Sämtliche Sulfonylharnstoffe einschliesslich Diabiformin können schwere Hypoglykämien verursachen, die zu Koma führen und eine Hospitalisierung notwendig machen können. Patienten mit schwerer Hypoglykämie sollen einer angemessenen Glukosetherapie unterzogen werden und mindestens 24 bis 48 Stunden unter ärzticher Beobachtung stehen.
Zweckmässige Auswahl der Patienten, richtige Dosierung und adäquate Patienteninstruktionen sind wesentlich zur Vermeidung hypoglykämischer Zwischenfälle. Nieren oder Leberinsuffizienz können erhöhte Chlorpropamid-Spiegel verursachen, und die Letztere kann die Fähigkeit zur Glukoneogenese vermindern; beide Faktoren erhöhen die Gefahr ernsthafter hypoglykämischer Reaktionen. Ältere, geschwächte oder schlecht ernährte Patienten, und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sprechen besonders empfindlich auf die hypoglykämische Wirkung der blutzuckersenkenden Arzneimittel an. Bei älteren Patienten und bei Behandlung mit Sympatholytika (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) ist eine Hypoglykämie oft schwer zu erkennen.
Regelmässige, pünktliche Kohlenhydratzufuhr ist wichtig. Zu einer Hypoglykämie kommt es häufiger bei ungenügender Kalorienzufuhr, nach stärkeren und länger dauernden körperlichen Anstrengungen, nach Alkoholgenuss und bei Anwendung von mehr als einem blutzuckersenkenden Medikament und bei Funktionsstörungen der Nieren, Nebennieren, Leber, Schilddrüse oder des Hypophysenvorderlappens.
Bei Patienten, die unter Diabiformin hypoglykämisch werden, muss die Dosierung und die häufige Nahrungszufuhr, aufgrund der langen Halbwertszeit von Chlorpropamid während mindestens 3–5 Tagen sorgfältig überwacht werden. Eine Hospitalisation und intravenöse Glucosegabe kann notwendig werden.

Non Responder/Nachlassen der Wirkung auf den Blutzucker
Ein Patient gilt bei unzureichender Blutzuckersenkung, bei fehlender objektiver oder subjektiver Besserung der Klinik oder beim Auftreten einer Ketonurie bzw. einer Glukosurie als «Non Responder». Bei diesen Patienten ist eine Insulintherapie angezeigt.
Der Blutzucker eines Patienten, der mit irgendeiner Antidiabetika-Therapie gut eingestellt ist, kann unter Stress, wie z.B. Fieber, Trauma, Infektion oder einem chirurgischen Eingriff ausser Kontrolle geraten und die Notwendigkeit eintreten, Diabiformin vorübergehend abzusetzen und Insulin zu verabreichen.
Wenn der Blutzucker unter höchsten Dosen von Diabiformin nicht mehr angemessen gesenkt werden kann, kann versucht werden, Diabiformin durch ein anderes Antidiabetikum zu ersetzen.
Bei einer Gastroenteritis – insbesondere bei älteren Patienten – oder bei anderen Situationen mit ungenügender Kalorienzufuhr, sollte die Dosierung von Diabiformin reduziert werden.
Bei vielen Patienten kann die Wirksamkeit von irgend einem oralen Antidiabetikum, einschliesslich Diabiformin, den Blutzucker auf einen gewünschten Spiegel zu senken, im Laufe der Zeit abnehmen. Dies kann auf die progressive Zunahme des Schweregrades des Diabetes oder auf ein nachlassendes Ansprechen auf das Arzneimittel zurückzuführen sein. Diese Erscheinung wird als sekundäres Versagen bezeichnet, im Unterschied zum primären Versagen, bei welchem das Arzneimittel bereits bei der ersten Verabreichung wirkungslos ist.
Dosiseinstellung und Einhaltung der verordneten Diätmassnahmen sollten überprüft werden, bevor ein sekundäres Versagen diagnostiziert wird.

Vitamin B12 Malabsorption
Nach mehr als zweijähriger Verabreichung von Metformin wurde bei Diabetikern eine ungewöhnlich niedrige Resorption von Vitamin Bbeobachtet; auch die Hämoglobinwerte lagen bei diesen Patienten signifikant tiefer. Nach Absetzen von Metformin normalisierte sich die Resorption. Ein Patient unter Metformin litt infolge Malabsorption von Vitamin Ban einer megaloblastischen Anämie. Bei Diabetikern, die Metformin während längerer Zeiträume einnehmen, sollten deshalb Vitamin-B-Bestimmungen vorgenommen werden.

Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Chlorpropamid gehört zu den Sulfonylharnstoffen und sollte deshalb bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht angewendet werden. Eine Behandlung mit Sulfonylharnstoffen von Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann zu hämolytischer Anämie führen. Deshalb sollte eine Behandlung ohne Sulfonylharnstoff in Betracht gezogen werden.

Andere Risikofaktoren
Beim Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen) ist Vorsicht geboten.
Bei nachgewiesener Allergie gegenüber Arzneimitteln, die Sulfonamidgruppen enthalten (andere Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide, Diuretika vom Benzothiadiazintyp, gewisse Schleifendiuretika, wie z.B. Furosemid), ist auf eine mögliche Kreuzallergie zu achten.

Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Diabiformin bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden.

Operationen
Bei chirurgischen Eingriffen sollte die Verabreichung von Insulin in Erwägung gezogen werden. Metformin sollte 48 h vor einer geplanten grösseren Operation abgesetzt und frühestens 48 h danach wieder eingenommen werden.

Laborkontrollen
Der Blutzucker sowie der Zucker im Urin sollten regelmässig untersucht werden. Die Bestimmung des glykosyierten Hämoglobins kann nützlich sein.
Da unter Sulfonylharnstoff Antidiabetika Leukopenien oder Thrombozytopenien auftreten können, sind periodische Blutuntersuchungen angezeigt.

Information der Patienten
Die Patienten sollen über die möglichen Risiken und Vorteile der Diabiformin Therapie und der alternativen Therapiemöglichkeiten informiert werden. Sie sollen auch auf die Bedeutung der Einhaltung von Diätvorschriften, der Durchführung von regelmässigen Übungsprogrammen und der regelmässigen Urin- und/oder Blutzucker-Kontrollen aufmerksam gemacht werden.
Die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome, ihre Therapiemöglichkeiten und die Bedingungen, die eine hypoglykämische Reaktion begünstigen, sollten den Patienten sowie den verantwortlichen Familienmitgliedern erklärt werden. Zudem sollte das primäre und das sekundäre Therapieversagen erklärt werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, sofort Ihren Arzt aufzusuchen, wenn Sie Symptome einer Hypoglykämie oder andere Nebenwirkungen verspüren.

Interaktionen

Eine potentielle Interaktion zwischen oralem Miconazol und einigen Sulfonylharnstoffen, die zu einer schweren Hypoglykämie führt, wurde beschrieben.
Ob diese Interaktionen auch mit intravenös, topisch oder vaginal verabreichtem Miconazol auftreten, ist nicht bekannt.

Fluconazol
Erhöhung der Halbwertszeit des Sulfonylharnstoffes, dadurch möglicherweise Symptome einer Hypoglykämie.
Erhält ein Patient Diabiformin zusammen mit einem dieser Arzneimittel, sollte der Patient in bezug auf eine Hypoglykämie engmaschig überwacht werden.
Wenn eines dieser Arzneimittel bei einem Patienten, der Diabiformin einnimmt, abgesetzt wird, sollte der Patient in Bezug auf eine Blutzuckerentgleisung engmaschig überwacht werden (siehe «Gefahr der Hyperglykämie»).
Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen kann verstärkt werden durch die gleichzeitige Verabreichung von MAO-Hemmern, ACE-Hemmern, Salicylaten, Betablockern, Disopyramid, Arzneimitteln mit hoher Eiweissbindung wie bestimmte nicht steroidale Entzündungshemmer, Sulfonamiden, Chinolonen, Tetrazyklinen, Chloramphenicol, Probenecid, Kumarinen, anabolen Steroiden, Bezafibrat, Clofibrat, anderen oralen Antidiabetika, Fenfluramin, Fluoxetin, Guanethidin, Zytostatika vom Typ des Cyclophosphamids und H-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin).
Wirkstoffe, welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (z.B. Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig überwacht werden.

Sympatholytika
Sympatholytika (z.B. alle Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) können einige Symptome einer Hypoglykämie maskieren, z.B. Palpitationen und Tachykardie.

Gefahr der Hyperglykämie
Gewisse Arzneimittel können eine Hyperglykämie, die zu einer Blutzuckerentgleisung führen kann, auslösen. Zu diesen Arzneimitteln gehören Thiazide und andere Diuretika, Kortikosteroide, Phenothiazine, Danazol, Thyreoideapräparate, Oestrogene, Gestagene, orale Kontrazeptiva, Nikotinsäure, Sympathomimetika, Ca-Antagonisten, Isoniazid, Tetracosactid, Acetazolamid, Diazoxid, Glucagon, in Einzelfällen auch trizyklische Antidepressiva und Induktoren von CYP2C9 (Barbiturate, Phenytoin, Rifampicin).
Erhält ein Patient Diabiformin zusammen mit einem dieser Arzneimittel, sollte der Patient in Bezug auf eine Blutzuckerentgleisung engmaschig überwacht werden.
Wenn eines dieser Arzneimittel bei einem Patienten, der Diabiformin einnimmt, abgesetzt wird, sollte der Patient in Bezug auf eine Hypoglykämie engmaschig überwacht werden (siehe «Gefahr der Hypoglykämie»).

Alkohol
Alkohol kann die blutzuckersenkende Wirkung von Diabiformin verstärken (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei einigen Patienten kann die gleichzeitige Einnahme von Diabiformin und Alkohol eine Disulfiram-ähnliche Reaktion hervorrufen.

Iodhaltige Kontrastmittel
Siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft/Stillzeit

Diabiformin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei schwangeren Frauen sollte der Diabetes mit Insulin und nicht mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden. Daten weisen darauf hin, dass Hyperglykämien während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Inzidenz von kongenitalen Anomalien einhergehen.

Teratogene Wirkungen
Es wurden keine Fortpflanzungsstudien am Tier mit Diabiformin durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Diabiformin, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, den Fötus schädigen kann oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann.

Chlorpropamid
In-vitro teratologische Untersuchungen an ganzen Embryo Mauskulturen zeigten Missbildungen und Wachstumsverzögerung bei Dosierungen in humantherapeutischen Konzentrationen.

Metformin
Metformin erwies sich in Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag bei Ratten und Kaninchen als nicht teratogen.

Nicht teratogene Wirkungen
Bei Neugeborenen, deren Mütter zur Zeit der Geburt ein Sulfonylharnstoff Präparat einnahmen, wurden langanhaltende (4–10 Tage), schwere Hypoglykämien beobachtet, und zwar häufiger nach Anwendung von Substanzen mit langer Halbwertszeit. Bei Anwendung während der Schwangerschaft sollte Diabiformin mindestens einen Monat vor dem erwarteten Geburtstermin abgesetzt werden.
Da Chlorpropamid (wie andere Sulfonylharnstoffe) die Placenta passieren kann und beim Fötus möglicherweise eine unerwünschte Pankreas Stimulierung (Hyperplasie der Beta-Zellen, fetale Hypoglykämie, Übergewicht des Fötus oder des Neugeborenen) verursachen kann, sollten schwangere Frauen mit einem Diabetes Typ II auf Insulin umgestellt werden.

Stillzeit
Die Mischung von zwei Muttermilchproben, die jeweils fünf Stunden nach Einnahme von 500 mg Chlorpropamid von einer Patientin entnommen wurden, ist analysiert worden. Die Chlorpropamidkonzentration lag dabei bei 5 mcg/ml. Die normale maximale Blutkonzentration als Referenzwert liegt nach einer einmaligen Einnahme von 250 mg Chlorpropamid bei 30 mcg/ml.
Da beim gestillten Säugling eine unerwünschte Stimulierung des Pankreas und eine Hypoglykämie auftreten könnten, ist auch während der Stillzeit auf Insulin umzustellen oder abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Als Folge von Hypo- oder Hyperglykämie kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dies kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Mehrzahl der Nebenwirkungen ist dosisabhängig und von kurzer Dauer und verschwindet nach Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels. Immerhin können – wie bei anderen Sulfonylharnstoffen – schwere Fälle von Überempfindlichkeit mit gelegentlich letalem Ausgang vorkommen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet (sehr häufig >1/10, häufig >1/100 und <1/10, gelegentlich >1/1000 und <1/100 und selten <1/1000).

Blut und lymphatisches System
Selten: Leukopenie, Agranulozytosis, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, aplastischer Anämie und Panzytopenie.

Endokrine Störungen
In seltenen Fällen verursachte Chlorpropamid Erscheinungen, die dem SchwartzBartter’ Syndrom (inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons) entsprachen. Die Erscheinungen dieses Syndroms beruhen auf exzessiver Wasserretention und umfassen Hyponatriämie sowie niedrige Serum- und hohe Urin Osmolalität. Zu derartigen Reaktionen kam es auch nach anderen Sulfonylharnstoffen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie.
Gelegentlich: Disulfiram ähnliche Reaktionen.
Selten: Hyponatriämie.
Sehr selten: hepatische Porphyrie, Porphyria cutanea tarda, Laktatazidose.
Nach Langzeitanwendung von Metformin wurde eine Verminderung der Resorption von Vitamin Bmit erniedrigtem Blutspiegel beobachtet. Diese Veränderung ist in der Regel ohne klinische Relevanz.

Nervensystem
Häufig: Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Schwäche, Parästhesie.

Gastrointestinale Störungen
Gastrointestinale Störungen werden am häufigsten beobachtet. Sie sind meist dosisabhängig und verschwinden nach Dosisreduktion.
Die Verabreichung der gesamten Tagesdosis in 2 statt einer Gabe kann manchmal ausreichend sein, um die Symptome einer gastrointestinalen Unverträglichkeit zum Verschwinden zu bringen.
Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, -beschwerden oder -blähungen, Appetitlosigkeit, epigastrale Beschwerden.
Gelegentlich: Verstopfung.

Hepatobiliäre Störungen
Selten: cholestatischer Ikterus. Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden.
Leberwerte (SGOT, SGPT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) können erhöht sein.

Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz.
Gelegentlich: Urtikaria, makulopapulöser Ausschlag.
Selten: phototoxische Reaktionen.
Sehr selten: In Erythema multiforme und exfoliative Dermatitis übergehende Hautreaktionen.
Diese Hautreaktionen können vorübergehend sein und verschwinden oft trotz Fortsetzen der Therapie. Halten Hautreaktionen längere Zeit an, dann sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Überdosierung

Überdosierung von oralen Antidiabetika, einschliesslich Diabiformin, kann eine Hypoglykämie verursachen. Schwere Hypoglykämien können selten ein Koma, Krämpfe oder andere neurologische Störungen verursachen. Überdosierung mit Metformin kann gastrointestinale Nebenwirkungen und Anzeichen einer Laktazidose verstärken.

Therapie der Überdosierung
Leichte hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollen intensiv mit oraler Glukosezufuhr und Anpassung der Dosierung und/oder des Mahlzeiten Schemas behandelt werden. Die strenge Überwachung wird solange weitergeführt, bis der Arzt sicher ist, dass sich der Patient ausser Gefahr befindet. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma und Krämpfen oder anderen neurologischen Phänomenen sind selten, stellen jedoch eine Notfallsituation dar und erfordern sofortige Hospitalisierung. Wird ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet, dann wird dem Patienten konzentrierte (50%) Glukoselösung rasch i.v. injiziert. Darauf erfolgt die Infusion einer weniger konzentrierten (10%) Glukoselösung, die den Blutzucker auf einem Niveau oberhalb von 100 mg/dl hält. Der Patient soll mindestens 24 bis 48 Stunden lang streng überwacht werden, da eine Hypoglykämie nach scheinbarer klinischer Erholung erneut auftreten kann.
Wegen der ausgeprägten Proteinbindung von Chlorpropamid dürfte eine Dialyse kaum Nutzen bringen.
Eine intensive unterstützende Behandlung ist zur Therapie der Laktatzidose angezeigt und erfordert normalerweise eine Hospitalisierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD02
Diabiformin vereinigt in fixer Kombination zwei oral wirksame blutzuckersenkende Substanzen: Chlorpropamid ist eine oral hypoglykämisch wirkende Substanz aus der Sulfonylharnstoffklasse. Metformin ist eine oral hypoglykämisch wirkende Substanz aus der Biguanidgruppe.
Chlorpropamid ist ein oral stark wirksames blutzuckersenkendes Arzneimittel, welches für die Therapie von ausgewählten Diabetes-Patienten indiziert ist. Es wird im allgemeinen in Form einer Monotherapie bei leichtem bis mittelschwerem, nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus eingesetzt. Obwohl Chlorpropamid ein Sulfonamid-Derivat ist, wirkt es nicht antibakteriell.
Die hypoglykämische Wirkung von Chlorpropamid tritt bei gesunden Personen innerhalb einer Stunde auf und erreicht ihr Maximum nach 3–6 Stunden. Die Wirkung hält mindestens 24 Stunden an.
Der genaue Wirkungsmechanismus von Chlorpropamid ist nicht vollständig bekannt. Es ist jedoch kein orales Insulin. Man nimmt an, dass Chlorpropamid über eine Stimulierung der endogenen Insulin Synthese und Freisetzung wirkt. Diese Wirkung ist auf funktionsfähige Betazellen im Pankreas angewiesen.
Bei Langzeittherapie mit Chlorpropamid können extrapankreatische Wirkungen der oralen Sulfonylharnstoffe eine Rolle spielen.
Chlorpropamid ist ungefähr sechsmal wirksamer als Tolbutamid. Einige Studien Resultate deuten darauf hin, dass die stärkere Wirksamkeit von Chlorpropamid auf seine langsamere Ausscheidung und auf das Fehlen eines signifikanten Aktivitätsverlustes zurückzuführen ist.
Metformin ist eine oral hypoglykämisch wirkende Substanz der Biguanid-Gruppe. Die Biguanide unterscheiden sich in ihrer blutzuckersenkenden Wirkung grundsätzlich von den alten Sulfonylharnstoffen. Der genaue Wirkungsmechanismus der Biguanide ist nicht geklärt, doch senkt Metformin den Blutzucker unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Betazellen im Pankreas.
Metformin fördert die Insulinsekretion des Pankreas nicht; bei gesunden Personen kommt es nicht ohne weiteres zu einer Senkung des Blutzuckers, die Insulinkonzentration im Plasma wird nicht erhöht, und die Betazellen bleiben strukturell unverändert.
Metformin entfaltet eine progressive und kumulative Wirkung, und ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie kann mehrere Wochen in Anspruch nehmen.
Es gibt Hinweise dafür, dass unter langdauernder Diabiformintherapie die Funktion der Betazellen im Pankreas und dadurch die Glukosetoleranz verbessert werden kann. Demzufolge kann sich die Glukosetoleranz bei Patienten mit asymptomatischem Diabetes mellitus, der sich hauptsächlich durch eine abnormale Glukosetoleranz manifestiert hatte, unter fortgesetzter Diabiformintherapie «normalisieren».

Pharmakokinetik

Chlorpropamid wird rasch aus dem Magendarm Trakt resorbiert. Die durchschnittliche Absorptionshalbwertszeit beträgt 0,5 Stunden. Innerhalb einer Stunde nach Einnahme einer Einzeldosis ist Chlorpropamid bereits im Blut nachweisbar. Maximale Plasma-Spiegel werden nach 2–4 Stunden erreicht und betragen nach einmaliger Einnahme von 250 mg durchschnittlich 28,5 µg/ml. Es gibt jedoch keine allgemein gültige Konzentrations-Wirkungs-Beziehung.
Metformin wird aus dem Magendarmtrakt rasch, jedoch unvollständig resorbiert (Bioverfügbarkeit: 50–60%).

Distribution
Chlorpropamid ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden.
Wenn Chlorpropamid nahe dem Geburtstermin verabreicht wird, passiert es die Plazentarschranke.
Chlorpropamid tritt in die Muttermilch über.

Metabolismus/Elimination
Beim Menschen wird Chlorpropamid metabolisiert und im Urin unverändert oder in Form von hydroxylierten oder hydrolysierten Metaboliten ausgeschieden. Die biologische Halbwertzeit von Chlorpropamid beträgt durchschnittlich 36 Stunden. Innerhalb von 96 Stunden werden 80–90% einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden.
Während einer Langzeittherapie mit therapeutischen Dosen kommt es jedoch nicht zu einer übermässigen Konzentrationssteigerung im Blut, da die Resorptions und Ausscheidungsrate nach ungefähr 5–7 Tagen im Gleichgewicht sind.
Die Metaboliten haben eine gewisse hypoglykämische Wirksamkeit.
Metformin wird im Urin vorwiegend unverändert ausgeschieden. Im Stuhl sind nur ganz geringe Mengen nachweisbar. Seine Halbwertszeit beträgt 2 bis 2½ Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die renale Ausscheidungsrate von Chlorpropamid scheint, vom Urin-pH abhängig zu sein. Eine pH-Verschiebung kann auf diese Weise die hypoglykämische Wirkung beeinflussen.
Die Ausscheidung von Chlorpropamid ist in alkalischem Urin beschleunigt und in saurem Urin verlangsamt.

Präklinische Daten

Es wurden keine Standard-Karzinogenitätsstudien mit Chlorpropamid durchgeführt.

Mutagenität
Es gibt keine eindeutige Hinweise für ein mutagenes Potential (Micronucleus Test).

Reproduktionstoxizität
Studien bei Ratten zeigten nach Verabreichung hoher Chlorpromamid-Dosen verschiedenartig ausgeprägte Spermatogeneseunterdrückung.

Metformin
Metformin ist bei Ratten und Mäusen von bis zu 900 mg/kg/Tag bzw. 1500 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Mutagenizität
Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten keine mutagene Wirkung von Metformin.

Reproduktionstoxizität
Die Fertilität weiblicher oder männlicher Ratten blieb bis Dosen von 600 mg/kg/Tag unbeeinflusst.

Sonstige Hinweise

Chlorpropamid beeinträchtigt die üblichen Tests zum Nachweis von Eiweiss im Urin nicht.

Haltbarkeit
Diabiformin soll nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp» angegebenem Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.

Zulassungsnummer

36416 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Juni 2008.