Information for professionals Duavive® Pfizer AG ZusammensetzungWirkstoffe: 0.45 mg bzw. 0.625 mg konjugierte Estrogene (CE), 22.6 mg Bazedoxifen-Acetat, entsprechend 20 mg freie Base Bazedoxifen.
Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Hypromellose 2208, Hypromellose 2910, Magnesiumstearat, Sucrose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Macrogol 400, Sucrose-Palmitinsäureester, Ascorbinsäure, Povidon, Polydextrose, Maltitol-Lösung, Poloxamer 188, tribasisches Calciumphosphat, Color.: E171, E172.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTabletten mit modifizierter Wirkstofffreigabe mit 0.45 bzw. 0.625 mg konjugierten Estrogenen und 20 mg Bazedoxifen.
Rosafarbene, ovale Tablette mit dem Aufdruck «0.45/20» auf einer Seite.
Braunfarbene, ovale Tablette mit dem Aufdruck «0.625/20» auf einer Seite.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der Symptome eines Estrogenmangels bei postmenopausalen Frauen mit gesicherter Menopause und erhaltenem Uterus. Die Behandlungsdauer ist auf maximal 24 Monate beschränkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich vulvovaginale Symptome vorliegen, sollte eine topische Behandlung erfolgen.
Wenn bei einer postmenopausalen Frau die Entscheidung zwischen Duavive und anderen Therapiemöglichkeiten getroffen werden soll, sind klimakterische Beschwerden, Auswirkungen auf das Brust- und Uterusgewebe sowie kardiovaskuläre Risiken zu berücksichtigen.
Dosierung/AnwendungFrauen, die Duavive einnehmen, sollten keine Gestagene, zusätzlichen Estrogene oder selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) einnehmen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Duavive wurde in klinischen Studien über eine Zeitdauer von bis zu 2 Jahren untersucht.
Duavive sollte in der niedrigsten wirksamen Dosierung und über eine Dauer angewendet werden, die mit den Behandlungszielen und dem Nutzen-Risiko-Verhältnis für die einzelne Patientin im Einklang stehen.
Duavive kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollten jeweils möglichst zur selben Tageszeit als Ganzes geschluckt werden.
Die empfohlene Dosis beträgt 0.45 mg konjugierte Estrogene/20 mg Bazedoxifen einmal täglich oral eingenommen. Eine Dosiserhöhung auf 0.625 mg konjugierte Estrogene/20 mg Bazedoxifen einmal täglich sollte nur bei unzureichender Wirksamkeit erfolgen.
Verhalten bei vergessener Einnahme
Falls die Patientin die Einnahme vergessen hat, sollte dies nachgeholt werden, sobald das Vergessen bemerkt wird, und die Behandlung dann wie zuvor fortgesetzt werden. Wurde mehr als eine Tablette vergessen, sollte nur die letzte Tablette eingenommen werden. Die Patientin sollte die übliche Dosis nicht verdoppeln, um vergessene Tabletten auszugleichen.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patientinnen
Eine Dosisanpassung entsprechend dem Alter der Patientin ist nicht erforderlich. Bei Frauen über 75 Jahren wurde Duavive nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Duavive ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Sicherheit und Wirksamkeit von Duavive wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Eine Anwendung bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Sicherheit und Wirksamkeit von Duavive wurden bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Eine Anwendung bei dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen. Bei schwerer Leberinsuffizienz sind Estrogene kontraindiziert.
Kontraindikationen·Frauen, bei welchen der postmenopausale Status nicht gesichert ist (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
·Bestehendes, vorausgegangenes oder vermutetes Mammakarzinom.
·Bestehende, vorausgegangene oder vermutete estrogenabhängige prämaligne oder maligne Tumoren (z.B. Endometriumkarzinom).
·Unbehandelte Endometriumhyperplasie.
·Nicht abgeklärte Genitalblutungen.
·Bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder retinale Venenthrombose).
·Bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfakt, Schlaganfall).
·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse, z.B. bekannte thrombophile Störungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel).
·Akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die Leberwerte nicht normalisiert haben.
·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren.
·Porphyrie.
·Schwere Hypertriglyzeridämie.
·Schwangerschaft und Stillzeit.
·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirk- oder Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBazedoxifen hat sich im Tierversuch als potentiell fetotoxisch gezeigt. Duavive sollte daher nur bei Frauen mit gesicherter Menopause eingesetzt werden (d.h. chirurgischer Menopause, anhand von Hormonbestimmungen gesicherter Menopause oder mindestens 12 Monate seit der letzten Menstruation).
Duavive sollte nur eingesetzt werden, wenn die Symptome die Lebensqualität nachteilig beeinflussen. In jedem Fall sollte mindestens in jährlichen Abständen eine individuelle und sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und die Behandlung nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen das Risiko überwiegt. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Vor Einleitung oder Wiederaufnahme einer Behandlung mit Duavive sollte eine vollständige Eigen- und Familienanamnese erhoben werden. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Beckenorganen und Brust) sollte an der Anamnese sowie an den Kontraindikationen und Warnhinweisen für die Anwendung ausgerichtet werden. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Häufigkeit und Umfang an die jeweilige Patientin angepasst werden sollten.
Daten zur Sicherheit einer Kombination aus konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen liegen bisher nur über einen Zeitraum von 2 Jahren vor. Eine längere Behandlungsdauer wird daher bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht empfohlen.
Gründe für einen sofortigen Abbruch der Behandlung
Falls während der Behandlung mit Duavive eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Therapie sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf.
·Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen.
·Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust.
·Plötzliche Hörstörungen.
·Signifikanter Anstieg des Blutdrucks.
·Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion.
·Schwangerschaft.
Erkrankungen, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn eine der folgenden Erkrankungen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer früheren Hormontherapie verschlimmert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Duavive erneut auftreten oder sich verschlimmern könnten, insbesondere:
·Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades.
·Benigne Brustveränderungen.
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese.
·Leiomyome des Uterus oder Endometriose.
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen.
·Hypertonie.
·Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen.
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung.
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom).
·Cholelithiasis.
·Systemischer Lupus erythematosus.
·Epilepsie.
·Asthma.
·Otosklerose.
Die nachfolgend angegebenen Risiken wurden überwiegend unter einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) mit Estrogenen beschrieben. Für die Kombination aus konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen liegen bisher nur limitierte Daten vor, und entsprechende Langzeiterfahrungen fehlen. Wo nicht anders angegeben, kann jedoch ein mit einer Estrogen-Monotherapie vergleichbares Risiko erwartet werden, wenn auch ein einer Estrogen-Gestagen-Kombination vergleichbares Risiko nicht ausgeschlossen werden kann.
Tumorerkrankungen
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist bei alleiniger Gabe von Estrogenen das Risiko für Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome erhöht und scheint von der Estrogendosis und der Behandlungsdauer abhängig zu sein. Duavive enthält Bazedoxifen, wodurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie reduziert wird, welche bei alleiniger Gabe von konjugierten Estrogenen auftreten kann. Die zusätzliche Gabe eines Gestagens ist weder erforderlich noch sinnvoll.
Während der Behandlung können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung. Wenn Durchbruch- oder Schmierblutungen erst einige Zeit nach Therapiebeginn auftreten, rezidivieren oder nach Beendigung der Behandlung bestehen bleiben, sollte die Ursache abgeklärt werden. Dies kann eine Endometriumbiopsie zwecks Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums einschliessen.
Frauen unter Duavive sollten keine zusätzlichen Estrogene einnehmen, da dies das Risiko einer Endometriumhyperplasie erhöhen kann.
Mammakarzinom
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer Estrogensubstitution sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Die Patientinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen ihrer Brust sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin berichten sollten.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt (sowohl bei einer Estrogen-Monotherapie als auch unter einer Estrogen/Gestagen-Kombination). Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
Die Women's Health Initiative (WHI) Studie (zu Details der Studien siehe Abschnitt «Koronare Herzkrankheit») zeigte unter einer Monotherapie mit konjugierten Estrogenen (CE) während einer Beobachtungsdauer von durchschnittlich 6.8 Jahren keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos (Hazard Ratio [HR] 0.77 [CI 0.59-1.01]). Unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zeigte sich nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe (HR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
Da noch keine ausreichenden Langzeitdaten vorliegen, ist derzeit nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. Unter einer Bazedoxifen-Monotherapie fanden sich keine Hinweise auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT (sowohl eine Estrogen-Monotherapie als auch eine kombinierte HRT) bei Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinomes einhergeht. Da noch keine ausreichenden Langzeitdaten vorliegen, ist derzeit nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit
Eine Hormonsubstitutionsbehandlung, einschliesslich einer Estrogen-Monotherapie, sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Randomisierte kontrollierte Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERSII Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
In der WHI Studie, einer grossen, prospektiven, Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie an insgesamt mehr als 27'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), war im Estrogen-Monotherapie-Arm kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Bei den mit einer kombinierten HRT aus oralen konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) behandelten Frauen fand sich nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 5.2 Jahren ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1.24 [95% CI 1.0-1.54]). Das Risiko nahm einerseits mit zunehmendem Abstand zur Menopause zu und war andererseits im ersten Jahr nach Beginn der kombinierten HRT am höchsten (RR 1.81 [95% CI 1.09-3.01]).
Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. Obwohl ausserdem unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung von Duavive berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Schlaganfall
Eine Behandlung mit Estrogenen ist mit einem bis zu 1.5-fachen Anstieg des Risikos eines ischämischen Schlaganfalls verbunden. In der WHI-Studie war das zerebrovaskuläre Risiko sowohl unter Estrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]) als auch unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]) erhöht. Unter der Estrogen-Monotherapie betrug die absolute Risikoerhöhung 3 zusätzliche Fälle pro 1'000 Anwenderinnen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Es ist derzeit nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. In den Phase III-Studien mit Duavive lag die Inzidenzrate von transienten ischämischen Attacken bei 0.25 pro 1'000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.17), jene manifester zerebrovaskulärer Insulte bei 0.43 pro 1'000 Frauenjahre (95% CI 0.00-1.50). Unter Placebo fanden sich während des zweijährigen Beobachtungszeitraums keine solchen zerebrovaskulären Ereignisse.
In klinischen Studien mit Bazedoxifen-Monotherapie (20 mg) wurde bei postmenopausalen Frauen kein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet.
Wenn ein Schlaganfall auftritt oder vermutet wird, sollte Duavive sofort abgesetzt werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Sowohl SERMs (einschliesslich Bazedoxifen) als auch Estrogene erhöhen bei alleiniger Gabe jeweils das Risiko für eine VTE.
In einer Studie mit Bazedoxifen (20 mg) zur Behandlung der Osteoporose wurde für die mit Bazedoxifen behandelten Frauen ein erhöhtes Risiko für eine VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und retinale Venenthrombose) gezeigt. Die höchste VTE-Rate wurde während des ersten Behandlungsjahres beobachtet: 4.64 in der Gruppe mit Bazedoxifen und 1.73 in der Placebogruppe (relatives Risiko 2.69). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 3 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.86 und in der Placebogruppe 1.76 (relatives Risiko 1.63). Die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre nach 5 Jahren betrug in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.34 und in der Placebogruppe 1.56 (relatives Risiko 1.50). Nach 7 Jahren betrug die VTE-Rate pro 1'000 Frauenjahre in der Gruppe mit 20 mg Bazedoxifen 2.06 und in der Placebogruppe 1.36 (relatives Risiko 1.51).
Auch eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2-3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell, aber statistisch nicht signifikant erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose betrug 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Hingegen betrug die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT (orale konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat [MPA]) behandelten Frauen 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
Wenn sich nach Beginn der Therapie eine VTE entwickelt oder dies vermutet wird, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, bei Bemerken potentieller Symptome eines thromboembolischen Ereignisses (z.B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlich auftretender Brustschmerz, Dyspnoe) sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu kontaktieren.
Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, erhebliches Übergewicht (Body Mass Index über 30 kg/m2), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Über die mögliche Rolle variköser Venen bei VTE besteht kein Konsens.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung von Duavive kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Duavive ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Duavive (4-6 Wochen vorher) in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies einige Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Bei Frauen, die bereits eine Dauertherapie mit Antikoagulantien erhalten, ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Hormonersatztherapie erforderlich.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Zudem wurden 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Für konjugierte Estrogene allein betrug das relative Risiko für wahrscheinliche Demenz gegenüber Placebo 1.49 (95% CI 0.83-2.66), das absolute Risiko 37 vs. 25 Fälle pro 10'000 Frauenjahre. Für die kombinierte HRT war das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]).
Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Befunde auf eine Kombinationstherapie mit konjugierten Estrogenen und Bazedoxifen übertragbar sind. Obwohl ausserdem unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer Therapie mit Duavive berücksichtigt werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
·Bazedoxifen wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht ausreichend untersucht. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Behandlung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen. Da darüber hinaus eine Niereninsuffizienz zu einer Erhöhung des Spiegels der Estrogenkomponente von Duavive führen kann, wird eine Anwendung von Duavive bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
·Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, weshalb Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen während der Behandlung mit Duavive sorgfältig überwacht werden sollten.
·Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der Anwendung von Duavive zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
·Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
·Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditäre Formen) sollten während einer Behandlung mit Estrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Estrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyceride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht. CE/Bazedoxifen wurde bei Frauen mit Baseline-Triglyceridspiegeln >300 mg/dl (>3.4 mmol/l) nicht untersucht. In klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwei Jahren kam es unter Duavive zu einem Anstieg der Serumtriglyzerid-Konzentration um etwa 16% nach 12 Monaten und ca. 20% nach 24 Monaten im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung.
·Estrogene werden bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt metabolisiert. Bei Frauen mit cholestatischem Ikterus im Zusammenhang mit einer Anwendung von Estrogenen oder während einer Schwangerschaft in der Anamnese ist Vorsicht geboten; bei erneutem Auftreten sollte Duavive abgesetzt werden. Nach dem Abklingen einer Virushepatitis sollte eine Normalisierung der Leberfunktionswerte abgewartet werden (ca. nach 6 Monaten), bevor Präparate wie Duavive angewendet werden.
·Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
·In den klinischen Studien mit CE/Bazedoxifen wurden Fälle einer Cholezystis (<1%) beobachtet.
·Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
·Uterine Myome können unter einer Estrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
·Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
·Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogen-haltigen Präparates (wie Duavive) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten der Therapie.
·Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer der Anwendung von Duavive nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Duavive enthält Lactosemonohydrat und Sucrose. Patientinnen mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Fructoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption und Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
InteraktionenBazedoxifen
Bazedoxifen wird durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Enzyme (UGT) im Intestinaltrakt und in der Leber metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die Metabolisierung von Bazedoxifen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermassen UGTs induzieren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Rifampicin. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Bazedoxifen führen. Eine reduzierte Bazedoxifen-Exposition kann möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für eine Endometriumhyperplasie verbunden sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bazedoxifen unterliegt keinem oder nur einem geringen durch Cytochrom P450 (CYP) vermittelten Metabolismus und zeigt keine relevante Induktion oder Hemmung der Aktivität der wichtigsten CYP-Isoenzyme. Eine Interaktion mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln über einen CYP-vermittelten Metabolismus ist daher unwahrscheinlich.
In einer klinischen Studie (mit Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg) hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, nur geringe (und klinisch vermutlich nicht relevante) Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen (Erhöhung der Exposition um 40%). Der Wirkmechanismus für diese Reaktion ist nicht bekannt.
In weiteren klinischen Interaktionsstudien wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Atorvastatin, Azithromycin, Ibuprofen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Aluminium und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazidums hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.
Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro wurde weder die Proteinbindung von Diazepam, Digoxin oder Warfarin durch Bazedoxifen verändert, noch hatten diese Substanzen einen Einfluss auf die Proteinbindung von Bazedoxifen. Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Digoxin oder Diazepam durch Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.
Da nicht untersucht wurde, ob Cholestyramin die Absorption und/oder den enterohepatischen Kreislauf von Bazodoxifen reduziert, ist eine gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin (oder anderen Anionenaustauscherharzen) und Duavive nicht empfohlen.
In einer publizierten in vitro-Studie fanden sich Hinweise auf eine Interaktion an den folgenden Transportern: p-Gp, BRCP, MRP und OATP. Die Inhibition wurde allerdings erst bei hohen Konzentrationen (d.h. deutlich höher als die therapeutischen Konzentrationen) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
Konjugierte Estrogene
Estrogene werden unter Beteiligung von Cytochrom P450-Enzymen (insbesondere CYP3A4) metabolisiert. Der Metabolismus von Estrogenen kann daher durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Estrogenen eine Abschwächung der Wirkung sowie Blutungsunregelmässigkeiten bewirken.
In einer klinischen Studie hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, bei Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg, nur minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von CE (Anstieg des Gesamt-Estrons um 9% und des Gesamt-Equilins um 5%).
Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können die Cyclosporinspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Sexualhormonen erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Duavive neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Duavive können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
Schwangerschaft/StillzeitDuavive ist bei schwangeren Frauen sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert. Es liegen keine Daten aus einer Anwendung von Duavive bei schwangeren Frauen vor. Tritt unter Anwendung von Duavive eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Präklinische Studien bei Tieren zeigen, dass Bazedoxifen den Foetus schädigen kann. Falls eine Patientin während der Einnahme von Duavive schwanger wird, sollte sie über die mögliche Gefahr für den Foetus informiert werden.
Duavive ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Bazedoxifen in die Muttermilch übertritt. In der Milch von Müttern, die mit konjugierten Estrogenen behandelt wurden, wurden nachweisbare Mengen an Estrogenen gefunden. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Estrogenen an stillende Mütter die Menge und Qualität der Muttermilch verringert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenStudien zu eventuellen Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt.
Unter Behandlung mit Bazedoxifen können Schläfrigkeit sowie visuelle Symptome wie Störungen der Sehschärfe oder Verschwommensehen auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, sollten die Patientinnen keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, bis die Symptome verschwunden sind oder Sicherheitsbedenken mittels medizinischer Abklärung ausgeräumt wurden.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer Hormonsubstitutionstherapie (basierend auf den Erfahrungen mit einer Estrogen-Monotherapie und mit einer Estrogen-Gestagen-Kombination) werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die Sicherheit von konjugierten Estrogenen (CE)/Bazedoxifen wurde in fünf randomisierten Phase-3-Studien an insgesamt 4'868 postmenopausalen Frauen untersucht. Von diesen Frauen wurden 1'585 mit Duavive 0.45 mg/20 mg, 1'583 mit Duavive 0.625 mg/20 mg und 1'241 mit Placebo behandelt. Die Langzeitexposition gegenüber CE/Bazedoxifen wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren untersucht; 3'322 Patientinnen waren mindestens 1 Jahr lang gegenüber CE/Bazedoxifen exponiert, 1'999 Patientinnen während 2 Jahren.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, die in placebokontrollierten klinischen Studien mit Duavive (n=3'168) beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Mykosen der Vulva und der Vagina.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypertriglyzeridämie.
Erkrankungen des Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
Häufig: Schwindel.
Herz- und Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Blutdruckanstieg.
Selten: Venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, Lungenembolie, retinale Venenthrombose).
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Bauchschmerzen (12%).
Häufig: Blähungen, Übelkeit, Diarrhoe.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht.
Gelegentlich: Cholezystitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Hauttrockenheit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelspasmen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Brustschmerzen oder gesteigerte Empfindlichkeit der Brust, Fluor vaginalis.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme.
Unter einer Monotherapie mit Bazedoxifen wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schläfrigkeit.
Augenerkrankungen
Sehr selten: Störungen der Sehschärfe, Verschwommensehen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hitzewallungen (14%).
Gelegentlich: venöse thromboembolische Ereignisse.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Beinkrämpfe (11%).
Unter einer HRT (Estrogen-Monotherapie oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie) wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
Grössenzunahme von Meningeomen, Vergrösserung hepatischer Hämangiome, Angioödem, Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme), reduzierte Glukosetoleranz, Nervosität, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Depression, Migräne, Kontaktlinsenunverträglichkeit, arterielle thromboembolische Ereignisse, Völlegefühl, Erbrechen, ischämische Colitis, Pankreatitis, Exazerbation einer Porphyrie, Gallenblasenerkrankungen, cholestatischer Ikterus, Chloasma/Melasma, Hirsutismus, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgien, Brustspannen, Grössenzunahme der Brust, fibrozystische Brustveränderungen, Galaktorrhoe, Leukorrhoe, Unterleibsschmerzen, Vaginitis, Durchbruch- und Schmierblutungen, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Endometriumshyperplasie. Exazerbation einer Epilepsie, Exazerbation einer Chorea, Exazerbation eines Asthma bronchiale.
ÜberdosierungSymptome einer Überdosierung estrogenhaltiger Produkte bei Erwachsenen und Kindern können Benommenheit/Erschöpfung, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Schwindel sowie vaginale Blutungen umfassen.
Für den Fall einer Überdosierung von Duavive ist kein spezifisches Antidot verfügbar; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03CC07
Wirkungsmechanismus
CE/Bazedoxifen vereint CE mit dem selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) Bazedoxifen. CE und Bazedoxifen wirken über Bindung und Aktivierung der beiden Estrogenrezeptoren (α und β). Die CE-Komponente setzt sich aus mehreren Estrogenen zusammen, die eine gewebeselektive agonistische Aktivität am Estrogenrezeptor aufweisen. Bazedoxifen zeigt - abhängig vom Zielgewebe - sowohl gewebeselektive agonistische als auch antagonistische Aktivität am Estrogenrezeptor. Die Kombination eines SERM mit einem oder mehreren Estrogenen (Bazedoxifen/CE) wirkt als gewebeselektiver Estrogenkomplex (TSEC).
Sicherheitspharmakodynamik
Einfluss auf das Endometrium
Die Wirkungen von CE/Bazedoxifen (0.45 mg/20 mg und 0.625 mg/20 mg) auf das Endometrium wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren bei postmenopausalen Frauen beurteilt (SMART 1 und SMART 5). Die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und malignen Veränderungen betrug in beiden Studien nach 12 Monaten <1% (obere Grenze des zweiseitigen 95% CI <2%). In SMART 1 wurde nach zweijähriger Behandlung in der Behandlungsgruppe mit 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen ein Fall eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
Einfluss auf die Brustdichte
Ein möglicher Einfluss von CE/Bazedoxifen auf die mammographische Dichte wurde in einer Studie an n=507 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die Veränderungen unter CE/Bazedoxifen waren jenen unter Placebo vergleichbar und ergaben insgesamt keinen Anhalt für eine Zunahme der Brustdichte.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von CE/Bazedoxifen wurden in insgesamt fünf multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten Phase-3-Studien evaluiert, die an nicht hysterektomierten postmenopausalen Frauen durchgeführt und als SMART-Studien (Selective Oestrogens, Menopause And Response to Therapy) bezeichnet wurden.
In die pivotale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, 2:2:1 randomisierte 12-wöchige Studie zur Wirksamkeit von CE/Bazedoxifen bei vasomotorischen Symptomen (SMART 2) wurden n=318 postmenopausale Frauen (mittleres Alter = 53 Jahre) eingeschlossen, welche mindestens 50 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche aufwiesen. Die Patientinnen erhielten 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen, 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen oder Placebo. Für beide Dosierungen konnte sowohl nach 4 Wochen als auch nach 12 Wochen eine signifikante Reduktion der Anzahl und der Stärke der Hitzewallungen im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (p<0.001). Nach 12 Wochen hatte die Zahl der Hitzewallungen unter 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen um durchschnittlich 7.63 pro Tag, unter 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen um 8.05 pro Tag abgenommen gegenüber einer Abnahme um 4.9 pro Tag unter Placebo.
Die Befunde der Dosisfindungsstudie (SMART 1), in welcher der Einfluss auf vasomotorische Symptome an einer Subgruppe von n=216 postmenopausalen Frauen untersucht wurde, zeigten ebenfalls einen signifikanten Vorteil beider CE/Bazedoxifen-Dosierungen gegenüber Placebo.
In der Studie SMART 3, einer 12-wöchigen Studie, wurde ausserdem die Wirksamkeit von Duavive zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Symptome einer vulvovaginalen Atrophie an insgesamt 652 postmenopausalen Frauen (mittleres Alter = 56 Jahre) untersucht. Die Patientinnen erhielten entweder Placebo (n=108), 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n=225), 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen (n=221) oder 20 mg Bazedoxifen (n=110). Die Studien zeigten hinsichtlich des Anteils der Oberflächen- und Parabasalzellen des vaginalen Reifeindex für beide Dosierungen von CE/Bazedoxifen statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo. Auch hier wurden die Befunde durch jene der Studie SMART 1 bestätigt.
Einfluss auf uterine Blutungen/Schmierblutungen
Der Effekt von CE/Bazedoxifen auf vaginale Blutungen einschliesslich Schmierblutungen wurde insbesondere in den beiden Studien SMART 1 und SMART 5 beurteilt. Unter beiden Dosierungen lag die kumulative Amenorrhoe-Rate nach 1 Jahr bei >80% und war jener unter Placebo (85%) vergleichbar. Während der ersten drei Behandlungsmonate wurden bei maximal 10% der Studienteilnehmerinnen Blutungen und/oder Schmierblutungen angegeben.
PharmakokinetikPharmakokinetische Studien mit CE/Bazedoxifen wurden an gesunden Frauen nach natürlicher oder chirurgischer Menopause durchgeführt.
Bazedoxifen
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen beträgt etwa 6%.
Nach Gabe einer einzelnen Dosis CE/Bazedoxifen wurden maximale Plasmakonzentrationen von 6.9 ng/ml mit einer tmax von rund 2 h erreicht. Steady-State-Konzentrationen wurden bei einmal täglicher Verabreichung in der zweiten Woche erreicht. Die AUC im Steady State betrug 71 ng*h/ml. Nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 0.625 mg CE/20 mg Bazedoxifen zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax von Bazedoxifen unverändert, die AUC jedoch um etwa 25% erhöht.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 3 mg Bazedoxifen allein beträgt das Verteilungsvolumen 14.7±3.9 l/kg. Bazedoxifen wird in vitro stark an Plasmaproteine gebunden (98%-99%), bindet aber nicht an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG).
Metabolismus
Bazedoxifen wird extensiv metabolisiert. Wichtigster Stoffwechselweg für Bazedoxifen ist die Glukuronidierung, wobei Bazedoxifen-5-Glukuronid den wichtigsten Metaboliten darstellt. Der Anteil von unverändertem Bazedoxifen an der Gesamtkonzentration von Muttersubstanz und Glucuronid-Metaboliten im Plasma beträgt nur etwa 10%. Es zeigte sich nur eine geringe durch Cytochrom-P450 vermittelte Metabolisierung.
Elimination
Die Elimination von Bazedoxifen erfolgt überwiegend über die Faezes, nur weniger als 1% werden mit dem Urin ausgeschieden. Die apparente orale Clearance von Bazedoxifen beträgt rund 4-5 l/h/kg. Nach Gabe einer Einzeldosis CE/Bazedoxifen wird Bazedoxifen mit einer Halbwertszeit von etwa 30 h eliminiert. Bazedoxifen unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.
Konjugierte Estrogene
Absorption
Konjugierte Estrogene sind wasserlöslich und werden nach Freisetzung aus der Arzneimittelformulierung gut aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, und es ist zu erwarten, dass sie einem First pass-Metabolismus unterliegen. Im Steady State wurden die maximalen Östron-Plasmaspiegel nach ca. 6.5 h erreicht und betrugen unter einer Dosierung von 0.45 mg CE/20 mg Bazedoxifen 2.6 ng/ml. Die AUC lag bei 35 ng*h/ml.
Nahrung hatte keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Exposition gegenüber konjugierten Estrogenen nach Applikation von CE/Bazedoxifen.
Distribution
Die Distribution exogener Estrogene ist jener der endogenen Estrogene vergleichbar. Estrogene werden im Körper weit verteilt und allgemein in den Zielorganen der Sexualhormone in höheren Konzentrationen gefunden. Estrogene zirkulieren im Blut grösstenteils gebunden an SHBG und Albumin.
Metabolismus
Exogene Estrogene werden überwiegend in der Leber auf die gleiche Weise metabolisiert wie endogene Estrogene. Zirkulierende Estrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Interkonversionen. 17β-Östradiol wird reversibel zu Östron umgewandelt, und beide Substanzen können zu Östriol, dem Hauptmetaboliten im Urin, umgewandelt werden. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein signifikanter Anteil der zirkulierenden Estrogene als Sulfatkonjugate, insbesondere Östronsulfat, vor, welches als ein zirkulierendes Reservoir für die Bildung stärker aktiver Estrogene dient.
Elimination
17β-Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa 17 h. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patientinnen
Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde in einer Studie an 26 gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Im Durchschnitt zeigten Frauen im Alter von 65 bis 74 Jahren (n=8) einen Anstieg der AUC auf das 1.5-Fache und Frauen über 75 Jahre (n=8) einen Anstieg der AUC auf das 2.3-Fache verglichen mit Frauen im Alter von 51 bis 64 Jahren (n=8). Diese Unterschiede sind wahrscheinlich auf altersbedingte Veränderungen der Leberfunktion zurückzuführen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von CE/Bazedoxifen wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Für eine Bazedoxifen-Monotherapie sind begrenzte klinische Daten (n=5) bei Frauen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <50 ml/min) verfügbar. Diesen Frauen wurde eine Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen verabreicht. Eine eingeschränkte Nierenfunktion zeigte keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von CE/Bazedoxifen wurde bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde zwischen Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A (n=6), B (n=6) und C (n=6)) und Frauen mit normaler Leberfunktion (n=18) verglichen. Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten im Durchschnitt eine Erhöhung der AUC auf das 4.3-Fache im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Body Mass Index (BMI)
In einer klinischen Studie (n=24) zeigte der BMI keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber CE oder Bazedoxifen.
Präklinische DatenStudien zur Karzinogenität, Mutagenität und Beeinträchtigung der Fertilität wurden mit CE/Bazedoxifen nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen aus Studien mit Bazedoxifen.
In einer sechsmonatigen Karzinogenitätsstudie an transgenen Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Granulosazelltumoren der Ovarien bei weiblichen Mäusen festgestellt, die eine Dosierung von 150 bzw. 500 mg/kg/Tag erhielten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen betrug in diesen Gruppen das 35- bzw. 69-Fache der Exposition von postmenopausalen Frauen unter Gabe von 20 mg/Tag während 14 Tagen.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde bei Nahrungskonzentrationen von 0.03% bzw. 0.1% Bazedoxifen eine erhöhte Inzidenz benigner Granulosazelltumoren der Ovarien weiblicher Ratten festgestellt. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Bazedoxifen betrug in diesen Gruppen das 2.6- bzw. 6.6-Fache der Exposition von postmenopausalen Frauen unter Gabe von 20 mg/Tag während 14 Tagen.
Die Beobachtung benigner Granulosazelltumoren der Ovarien von weiblichen Mäusen und Ratten unter Gabe von Bazedoxifen ist ein Klasseneffekt der SERM, bedingt durch deren Pharmakologie bei Nagetieren bei Behandlung während der reproduktiven Lebensphase, in welcher die Ovarien funktionsfähig sind und auf hormonelle Stimulation ansprechen.
Bazedoxifen verursachte kortikomedulläre Nephrokalzinosen und verstärkte spontane chronische progressive Nephropathien (CPN) bei männlichen Ratten. Urinparameter waren pathologisch verändert. In Langzeitstudien wurden unter allen getesteten Dosen Nierentumoren (Adenome und Karzinome) beobachtet, höchstwahrscheinlich als Folge dieser chronischen Nierenschädigung. Da chronisch progressive Nephropathien sowie kortikomedulläre Nephrokalzinosen höchstwahrscheinlich spezifische Nephropathien der Ratte darstellen, sind die Befunde vermutlich für den Menschen nicht relevant. In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie resultierte Bazedoxifen nach oraler Gabe über die Nahrung in Dosierungen von 0%, 0.003%, 0.01%, 0.03% oder 0.1% an Ratten in 0.05- bis 4fachen Expositionsverhältnissen bei männlichen bzw. 0.26- bis 6.61-fachen Expositionsverhältnissen bei weiblichen Tieren sowie in Dosisverhältnissen von ungefähr dem 0.6- bis 22-Fachen (männliche Tiere) bzw. ungefähr dem 1.0- bis 29-Fachen (weibliche Tiere) der klinischen Dosis von 20 mg bezogen auf die Körperoberfläche.
In einer 18-monatigen Studie zur Wirksamkeit auf die Knochen älterer ovarektomierter Cynomolgus-Affen wurden Nierenzellkarzinome beobachtet. Diese Tumoren werden als spontane Nierenzellkarzinome angesehen, die bekanntermassen bei älteren nicht-menschlichen Primaten auftreten und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant sind. Bazedoxifen resultierte nach oraler Verabreichung an Affen in den Dosierungen 0, 0.2, 0.5, 1, 5 oder 25 mg/kg/Tag in 0.5- bis 16.3-fachen Expositionsverhältnissen sowie in Dosisverhältnissen von ungefähr dem 0.2- bis 24-Fachen der klinischen Dosis von 20 mg bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2).
Bei einer Standard-Batterie von Mutagenesetests inklusive bakteriellem In-vitro-Rückmutationstest, In-vitro-Vorwärtsmutationstest an Säugetierzellen am Thymidinkinase-(TK+/-)-Locus in L5178Y-Lymphomzellen der Maus, In-vitro-Chromosomenaberrationstest an Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen sowie In-vivo-Micronucleus-Test an Mäusen, erwies sich Bazedoxifen als nicht genotoxisch oder mutagen.
Studien zur Reproduktionstoxizität und zur Beeinträchtigung der Fertilität wurden mit konjugierten Estrogenen/Bazedoxifen nicht durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen von Studien mit Bazedoxifen.
In Studien mit Bazedoxifen an Kaninchen traten unter maternal toxischen Dosen von ≥0.5 mg/kg/Tag (entspricht dem 1.5-Fachen der Exposition beim Menschen) Aborte sowie eine erhöhte Inzidenz von fötalen Anomalien des Herzens (Ventrikelseptumdefekt) und des Skelettsystems (verzögerte Ossifikation, deformierte oder falsch ausgerichtete Knochen, insbesondere an Wirbelsäule und Schädel) auf. Die Behandlung von Ratten mit Bazedoxifen in maternal toxischen Dosen ≥1 mg/kg/Tag (entspricht dem ≥0.4-Fachen der Exposition beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) resultierte in einer verminderten Anzahl lebender Föten und/oder vermindertem Körpergewicht der Föten. Fötale Entwicklungsanomalien wurden nicht beobachtet.
An weibliche Ratten wurden tägliche Dosen von 0.3 bis 30 mg/kg (entspricht dem 0.15- bis 14.6-Fachen der Dosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche (mg/m2) [die Dosis 20 mg/kg entspricht beim Menschen 12.3 mg/m2]) vor und während der Paarung mit unbehandelten männlichen Ratten verabreicht. Der Östruszyklus und die Fertilität wurden bei allen Gruppen mit weiblichen Ratten unter Bazedoxifen nachteilig beeinflusst.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Duavive darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C, in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nach dem Öffnen des Blisterbeutels innerhalb von 60 Tagen verbrauchen.
Zulassungsnummer63003 (Swissmedic).
Packungen0.45 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B].
0.625 mg/20 mg: Blisterpackungen zu 28 Tabletten [B].
ZulassungsinhaberinPfizer AG, Zürich.
Stand der InformationSeptember 2016.
LLD V012
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