Zusammensetzung
Wirkstoff
Tofersen.
Tofersen ist ein chimäres MOE-Gapmer-Mixed-Backbone-Antisense-Oligonukleotid (ASO), das die menschliche SOD1-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) hemmt. Tofersen ist ein Oligonukleotid mit 20 Basen (20-mer), das 15 Phosphorothioat-Diester- und 4 Phosphat-Diester-Bindungen enthält.
Hilfsstoffe
Natriummonohydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Calciumchlorid-Dihydrat, Magnesiumchlorid-Hexahydrat, Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke.
Qalsody enthält 52,35 mg Natrium und 1,76 mg Kalium pro Durchstechflasche (15 ml).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung zur intrathekalen Anwendung.
Eine Durchstechflasche (15 ml) enthält 100 mg Tofersen (6,7 mg/ml).
Die Injektionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich mit einem pH von ungefähr 7,2 (Bereich: 6,7-7,7).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Qalsody ist indiziert für die Behandlung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) im Zusammenhang mit einer Mutation im Superoxiddismutase-1-Gen (SOD1).
Dosierung/Anwendung
Qalsody wird intrathekal mittels Lumbalpunktion durch medizinisches Fachpersonal, das in der Durchführung von Lumbalpunktionen erfahren ist, oder unter dessen Anleitung verabreicht.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 100 mg/15 ml (6,7 mg/ml) Qalsody pro Behandlung.
Die Behandlung mit Qalsody ist mit drei (3) Aufsättigungsdosen, jeweils im Abstand von 14 Tagen verabreicht, einzuleiten.
Danach wird alle 28 Tage eine Erhaltungsdosis verabreicht.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Qalsody wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Qalsody wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht.
Ältere Patienten
Insgesamt waren 13,3 % (22/166) der ALS-Patienten bei Beginn der Behandlung in den klinischen Studien mindestens 65 Jahre alt und 1,2 % (2/166) der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei der Verabreichung von Qalsody eine besondere Dosierung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Ausgelassene oder verspätete Dosen
Wenn die zweite Aufsättigungsdosis verspätet angewendet oder ausgelassen wird, sollte die Anwendung von Qalsody so bald wie möglich nachgeholt werden. Die dritte Aufsättigungsdosis ist dann nach Ablauf von 14 Tagen zu verabreichen.
Wird die dritte Aufsättigungsdosis verspätet angewendet oder ausgelassen, sollte die Anwendung von Qalsody so bald wie möglich nachgeholt werden. Die erste Erhaltungsdosis ist dann nach Ablauf von 28 Tagen zu verabreichen.
Wenn eine Erhaltungsdosis von Qalsody verspätet angewendet oder ausgelassen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen. Nachfolgende Erhaltungsdosen sollten jeweils 28 Tage nach der vorgängigen Dosis verabreicht werden.
Art der Anwendung
Bei der Vorbereitung und intrathekalen Verabreichung von Qalsody ist eine aseptische Technik anzuwenden.
Informationen zur Zubereitung und Verabreichung von Qalsody sind im Abschnitt "Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung" enthalten.
Kontraindikationen
Keine.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Lumbalpunktion
Es besteht ein Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen bei der Lumbalpunktion (wie z.B. Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Post-Lumbalpunktion-Syndrom, Infektion).
Myelitis und/oder Radikulitis
Bei Patienten, die mit Qalsody behandelt wurden, wurde über schwerwiegende Fälle von Myelitis und Radikulitis berichtet. Wenn Symptome auftreten, die auf diese unerwünschten Ereignisse hindeuten, sind eine diagnostische Abklärung und Behandlung im Einklang mit der Standardversorgung einzuleiten.
Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem
Bei Patienten, die mit Qalsody behandelt wurden, wurde über schwerwiegende Fälle von erhöhtem intrakraniellen Druck und/oder Papillenödem berichtet. Treten Symptome auf, die auf ein diese unerwünschten Wirkungen hindeuten, sind eine diagnostische Abklärung und Behandlung im Einklang mit der Standardversorgung einzuleiten.
Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen
Nach der Gabe von anderen subkutan oder intravenös angewendeten Antisense-Oligonukleotiden wurden Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen, einschliesslich akuter schwerer Thrombozytopenie, beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird empfohlen, vor der Anwendung von Tofersen die Thrombozyten und die Blutgerinnung anhand von Labortests zu bestimmen.
Renale Toxizität
Nach Gabe anderer subkutan und intravenös angewendeter Antisense-Oligonukleotide wurde eine renale Toxizität beobachtet. Wenn es klinisch angezeigt ist, wird eine Urinuntersuchung auf Protein (vorzugsweise mit einer Probe des ersten Morgenurins) empfohlen. Bei einem anhaltend erhöhten Proteingehalt des Urins sollte eine weitere Abklärung erwogen werden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 52 mg Natrium pro 15 ml Injektionslösung, entsprechend 3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Kalium
Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro 15 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu "kaliumfrei" .
Interaktionen
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Qalsody kein Induktor oder Inhibitor des CYP450-vermittelten oxidativen Stoffwechsels war; daher sollten keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln auftreten, die mit diesen Stoffwechselwegen interagieren.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit von Interaktionen mit Tofersen aufgrund der Konkurrenz mit oder der Hemmung von Transportern gering ist. In-vitro-Studien haben auch gezeigt, dass Tofersen kein Substrat von BCRP- und MDR1-Efflux-Transportern oder von MATE1-, MATE2-K-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1- oder OCT2/SLC-Transportern war, noch ist es ein Inhibitor von MATE1-, MATE2-K-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2/SLC-, BCRP-, BSEP- und MDR1-Transportern.
Die gleichzeitige Anwendung anderer intrathekaler Arzneimittel mit Qalsody wurde nicht untersucht, und die Sicherheit solcher Kombinationen ist nicht bekannt.
Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Qalsody während der Schwangerschaft vor. Bei Frauen im gebärfähigen Alter oder bei Frauen, die während der Therapie schwanger werden, ist der Nutzen der Behandlung mit Qalsody gegen mögliche Risiken abzuwägen.
Die mikroskopische Untersuchung von Fortpflanzungsgewebe männlicher und weiblicher Tiere in den 13- und 39-wöchigen toxikologischen Studien an nicht-menschlichen Primaten (NHP) zeigte keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsgewebe. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung. Der NOAEL-Wert für allgemeine Toxizität und Reproduktions-/Entwicklungstoxizität bei weiblichen Tieren betrug 30 mg/kg/Dosis (höchste geprüfte Dosis, siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Qalsody während der Stillzeit vor. Es ist nicht bekannt, ob Tofersen oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Qalsody zu beenden/zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Tofersen wurde bei Mäusen in Proben der Milch aller mit Tofersen behandelter Tiere nachgewiesen. Weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen traten tofersenbedingte Auswirkungen auf.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die möglichen Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor. In Toxizitätsstudien an männlichen und weiblichen Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Qalsody wurden nicht durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Die Sicherheit von Qalsody 100 mg wurde bei 147 SOD1-ALS-Patienten untersucht. Die mediane Behandlungsdauer betrug 148.4 Wochen (Bereich: 4 bis 245 Wochen). Qalsody wurde in der placebokontrollierten Studie 1 und in der Open-Label-Extension-Studie 2 untersucht. Von diesen Patienten waren etwa 44,2 % weiblich, 55,8 % männlich, 59,9 % weiss und 6,8 % asiatisch. Das mittlere Alter bei der Aufnahme in die Studie betrug 49,8 Jahre (Bereich: 23 bis 78 Jahre).
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (≥10 %) nach bevorzugter Bezeichnung (preferred term, PT), die bei mit Qalsody behandelten Patienten gemeldet wurden, waren Schmerz, Myalgie, Arthralgie, Ermüdung (Fatigue), Leukozytenzahl im Liquor erhöht, Protein im Liquor erhöht und Fieber.
Die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) basiert auf der folgenden Konvention: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). UAWs sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC), Häufigkeit und UAW angegeben.
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei mit Qalsody behandelten Patienten in Studie 1 und Studie 2
Systemorganklasse Preferred Term Studie 1 Teil C Studie 1 und Studie (SOC) 2 Placebo (n = 36) Qalsody100 mg(n = Qalsody 100 mg (n = Häufigkeit n/N (%) 72) n/N (%) 147) n/N (%) Erkrankungen des Leukozytenzahl im 0/36 (0) 10/72 (13,9) 39/147 (26,5) Sehr häufig Nervensystems Liquor erhöht* Protein im Liquor 1/36 (2,8) 6/72 (8,3) 39/147 (26,5) Sehr häufig erhöht Papillenödem‡ 0 0 7/147 (4,8) Häufig Neuralgie 0/36 (0) 4/72 (5,6) 7/147 (4,8) Häufig aseptische Meningiti 0/36 (0) 1/72 (1,4) 6/147 (4,1) Häufig s†† Radikulitis† 0/36 (0) 1/72 (1,4) 4/147 (2,7) Häufig Myelitis§ 0/36 (0) 2/72 (2,8) 4/147 (2,7) Häufig Skelettmuskulatur-, Arthralgie 2/36 (5,6) 10/72 (13,9) 50/147 (34,0) Sehr häufig Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie 2/36 (5,6) 10/72 (13,9) 28/147 (19,0) Sehr häufig Muskuloskelettale 0/36 (0) 4/72 (5,6) 10/147 (6,8) Häufig Steifigkeit Allgemeine Erkrankun Schmerz‡‡ 8/36 (22,2) 30/72 (41,7) 97/147 (66,0) Sehr häufig gen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung (Fatigue) 2/36 (5,6) 12/72 (16,7) 42/147 (28,6) Sehr häufig Fieber 1/36 (2,8) 3/72 (4,2) 27/147 (18,4) Sehr häufig
* Leukozytenzahl im Liquor erhöht umfasst die 'preferred terms' Leukozytenzahl im Liquor erhöht und Pleozytose.
† Radikulitis umfasst die 'preferred terms' Radikulopathie und Radikulopathie der Lendenwirbel.
‡ Papillenödem umfasst die 'preferred terms' Papillenödem und intrakranieller Druck erhöht. Für nähere Informationen siehe die Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse (UEs).
§ Myelitis umfasst die 'preferred terms' Myelitis, Myelitis transversa und Neurosarkoidose. Für nähere Informationen siehe die Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse.
†† Aseptische Meningitis umfasst die 'preferred terms' Meningitis durch chemische Substanzen und aseptische Meningitis. Für nähere Informationen siehe die Beschreibung ausgewählter unerwünschter Ereignisse.
‡‡ Schmerz umfasst die 'preferred terms' Schmerz, Rückenschmerzen und Schmerz in einer Extremität.
Anmerkung: In Tabelle 1 sind Fälle von schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden UAWs angegeben.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Myelitis und/oder Radikulitis
Bei sechs mit Qalsody behandelten Personen traten während der Behandlung mit Qalsody 100 mg in den klinischen Studien Myelitis oder Radikulitis als schwerwiegende Ereignisse auf. Zwei Patienten brachen die Behandlung ab, und beide Ereignisse klangen ab. Bei den anderen 4 Patienten führten die Ereignisse nicht zum Abbruch der Behandlung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erhöhter intrakranieller Druck und/oder Papillenödem
In Studie 2 wurden bei mit Qalsody behandelten Patienten insgesamt 4 schwerwiegende Ereignisse mit erhöhtem intrakraniellem Druck und/oder Papillenödem berichtet. Keines der Ereignisse führte zum Absetzen von Qalsody, und alle waren mit der Standardbehandlung beherrschbar (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Aseptische Meningitis oder Meningitis durch chemische Substanzen
Bei einem Patienten trat ein schwerwiegendes Ereignis in Form einer Meningitis durch chemische Substanzen auf, das zum Absetzen von Qalsody führte. Ein weiteres schwerwiegendes Ereignis in Form einer aseptischen Meningitis trat in Studie 2 auf und führte nicht zum Absetzen von Qalsody. Bei Anwendung von Qalsody wurde auch über nicht schwerwiegende UAWs wie Leukozytenzahl im Liquor erhöht und Protein im Liquor erhöht berichtet.
Immunogenität
Wie bei allen Antisense-Oligonukleotiden besteht ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Ausserdem kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) bei einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden. Dazu gehören Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und zugrundeliegende Erkrankungen.
Die immunogene Reaktion auf Qalsody wurde bei 166 Patienten in nach der Baseline gewonnenen Plasmaproben anhand von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) untersucht. Insgesamt entwickelten 97 mit Qalsody behandelte Patienten (58,4 %) behandlungsbedingte ADAs (davon bei 14 vorübergehend und bei 83 persistierend). Obwohl die Datenlage begrenzt ist, wurden keine erkennbaren Auswirkungen von ADAs auf die Wirksamkeit oder Sicherheit (Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen einschliesslich Überempfindlichkeit, anaphylaktischer Reaktionen und Angioödem) beobachtet. Die medizinische Überprüfung einzelner Fälle schwerwiegender neurologischer Ereignisse ergab ebenfalls keinen Zusammenhang mit dem ADA-Status (siehe "Pharmakokinetik" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung im Zusammenhang mit Qalsody berichtet.
Bei Verdacht auf Überdosierung sollten medizinische Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Konsultation einer medizinischen Fachperson und der intensiven Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N07XX22
SOD1-ALS
SOD1-ALS ist eine primär autosomal-dominante Erkrankung, die etwa 2 % der ALS-Population ausmacht. Bei diesen Patienten führen Mutationen im SOD1-Gen zur Akkumulation einer toxischen Form des SOD1-Proteins. Über 200 einzelne SOD1-Mutationen, die mit ALS assoziiert sind, wurden identifiziert. Der natürliche Verlauf von SOD1-ALS ist daher sehr variabel.
Wirkmechanismus
Tofersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das komplementär zu einem Abschnitt der 3′ untranslatierten Region (3′UTR) der mRNA für humane SOD1 ist und durch Watson-Crick-Basenpaarung (Hybridisierung) an die mRNA bindet. Diese Hybridisierung von Tofersen mit der entsprechenden mRNA führt zu einem RNase-H-vermittelten Abbau der mRNA für SOD1, wodurch die SOD1-Proteinsynthese reduziert wird.
Pharmakodynamik
SOD1-Protein im Liquor
Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor, ein indirekter Indikator für die Target-Bindung, wurde in Studie 1 Teil C untersucht.
Nach 28 Wochen wurde eine Verringerung der Gesamtmenge an SOD1-Protein im Liquor um 35 % (geometrisches Mittel im Verhältnis zum Ausgangswert) in der mit Qalsody behandelten Gruppe gegenüber einer Verringerung um 2 % gegenüber dem Ausgangswert bei den entsprechenden Placebo-Patienten in der ITT-Population beobachtet (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte für Qalsody zu Placebo: 34 %; 95% KI: 23%, 43%). Die Gesamtmenge an SOD1 im Liquor ging ungefähr bis zur Woche 8 zurück und war danach konstant.
Plasma-NfL (neurofilament light chain) Biomarker
Plasma-NfL, ein blutbasierter Biomarker für axonale Schädigung und Neurodegeneration, wurde in Studie 1 Teil C untersucht.
In Woche 28 von Studie 1 Teil C waren die mittleren Plasma-NfL-Werte bei den mit Qalsody behandelten Patienten (ITT) um 55 % reduziert (geometrisches Mittel im Verhältnis zum Baseline-Wert), verglichen mit einem Anstieg um 12 % in der Placebo-Gruppe (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte für Qalsody zu Placebo: 60 %; 95% KI: 51%, 67%). Die Plasma-NfL-Werte gingen ungefähr bis zur Woche 16 zurück und waren danach konstant. Die Verringerung der phosphorylierten pNfH (neurofilament heavy chain) war im Vergleich zu NfL konsistent, ebenso wie die Verringerung im Liquor im Vergleich zu Plasma.
Abbildung 1: Studie 1 Teil C: bereinigtes geometrisches Mittel von Plasma-NfL im Verhältnis zum Baseline-Wert nach Studienwoche in der ITT-Population
Abkürzungen: NfL = neurofilament light chain; ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei Werten unterhalb der Bestimmungsgrenze (BLQ) wird bei Berechnungen der halbe Wert der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, 4,9 pg/ml) verwendet. Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation verwendet.
Anmerkung 3: Die Analyse basiert auf dem ANCOVA-Modell mit natürlich log-transformierten Daten. Das Modell enthält Kovariaten für den entsprechenden Ausgangswert, d.h. den logarithmischen Wert, die zur Baseline festgestellte Krankheitsdauer seit Symptombeginn und die Anwendung von Riluzol oder Edaravon. Die Analyse basiert auf den kombinierten MI-Datensätzen aus der mITT- und der Nicht-mITT-Population.
Anmerkung 4: Die Tabelle darunter zeigt die Anzahl der Patienten mit vorhandenen Daten bei jedem Besuch.
Kardiale Elektrophysiologie
Die EKG-Messungen und die Werte in der mit Qalsody 100 mg behandelten Gruppe (n = 41) waren in Studie 1 Teil C ähnlich wie in der Placebo-Gruppe (n = 34). Die Häufigkeit von Anomalien bei den EKG-Messungen war in der Qalsody-Gruppe etwas höher als in der Placebo-Gruppe, wobei 8 Patienten (11,3 %) in der Qalsody-Gruppe eine maximale Verlängerung des QTcF-Werts (Fridericia-Formel) auf > 30 bis 60 ms gegenüber Baseline aufwiesen, verglichen mit 2 Patienten (5,6 %) in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in der Qalsody- oder Placebo-Gruppe wies einen Anstieg des QTcF > 60 ms gegenüber Baseline auf, und keiner der Patienten wies ein maximales QTcF > 480 ms nach Baseline auf.
Eine konzentrationsabhängigen Analyse der QTcF-Verlängerung weist darauf hin, dass die Qalsody-Konzentration kein klinisch relevanter Prädiktor des QTcF-Intervalls ist und nicht zu erwarten ist, dass Qalsody das QTcF-Intervall verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Qalsody wurde in einer 28-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Studie 1, Teil C) bei Patienten im Alter von 23 bis 78 Jahren mit ALS-bedingter Schwäche und einer im Zentrallabor bestätigten SOD1-Mutation untersucht. Einhundertacht (108) Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um 24 Wochen lang entweder Qalsody 100 mg oder ein Placebo zu erhalten (3 Aufsättigungsdosen, gefolgt von 5 Erhaltungsdosen). Es wurden 42 individuelle SOD1-Mutationen untersucht, die häufigsten waren p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) und p.His47Arg (n = 5). Die gleichzeitige Anwendung von Riluzol und/oder Edaravon war bei Patienten, die mindestens 30 bzw. 60 Tage vor Studienbeginn auf eine stabile Dosis eingestellt waren, zulässig.
Die vorab definierte primäre Analysepopulation (n = 60, modified Intent-to-treat [mITT]) hatte in Studie 1 beim Screening eine SVC ≥65 % des Sollwerts, bereinigt um Geschlecht, Alter und Körpergrösse (im Sitzen), und erfüllte die Kriterien für eine Selektion nach dem "Prognostic Enrichment" -Prinzip für ein schnelles Fortschreiten der Krankheit, was auf der Grundlage des zeitlichen Verlaufs der Verschlechterung auf der ALS-Funktionsskala (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) und des SOD1-Mutationstyps wie folgt definiert war:
-Eine der folgenden SOD1-Mutationen und eine Verschlechterung auf der ALSFRS-R vor der Randomisierung um ≥0,2 Punkte pro Monat (berechnet als [48 minus ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline]/Zeit seit Symptombeginn):p.Ala5Val, p.Ala5Thr, p.Leu39Val, p.Gly42Ser, p.His44Arg, p.Leu85Val, p.Gly94Ala, p.Leu107Val und p.Val149GlyODER
andere SOD1-Mutationen als die oben genannten mit einer Verschlechterung auf der ALSFRS-R vor der Randomisierung um ≥0,9 Punkte pro Monat (berechnet als [48 minus ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline]/Zeit seit Symptombeginn)
Die Nicht-mITT-Population (n = 48) hatte beim Screening eine SVC ≥50 % des Sollwerts, bereinigt um Geschlecht, Alter und Körpergrösse (im Sitzen).
Die Baseline-Merkmale der Krankheit in der Intenttotreat (ITT)-Gesamtpopulation waren bei den mit Qalsody behandelten Patienten und den mit dem Placebo behandelten Patienten im Allgemeinen ähnlich, wobei in der Qalsody-Gruppe bei Studienbeginn die Zeit seit Symptombeginn etwas kürzer und der Plasma-NfL-Wert höher war (Tabelle 2).
Tabelle 2: Baseline- und Krankheitsmerkmale in Studie 1, Teil C
Baseline- und Krankheitsmerkmale* ITT(n = 108)
Placebo(n = 36) Qalsody 100 mg(n =
72)
Manifestationsstelle n (%) Bulbär Untere Gliedmassen 3 (8) 26 (72) 7 3 (4) 46 (64) 20
Obere Gliedmassen Atemwege Mehrere Stellen (19) 0 0 (28) 1 (1) 2 (3)
Anwendung von Riluzol‡ Ja, n (%) 22 (61) 45 (63)
Anwendung von Edaravon†,‡ Ja, n (%) 3 (8) 6 (8)
Zeit seit Symptombeginn (Monate): Median (min, max) 14,6 (2,4; 103,2) 11,4 (1,7; 145,7)
ALSFRS-R Gesamtscore zu Studienbeginn: Mittelwert (SD) 37,3 (5,81) 24, 47 36,9 (5,91) 15, 48
Bereich: min, max
SVC als % des Sollwerts zu Studienbeginn: Mittelwert 85,1 (16,53) 54,8; 82,1 (16,59) 46,7;
(SD) Bereich: min, max 120,4 134,7
Plasma-NfL zu Studienbeginn (pg/ml) Mittelwert (SD) 89,7 (86,5) 56,6 8, 100,4 (82,8) 66,6
Geometrisches Mittel Bereich: min, max 370 5, 329
ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised; SVC = Slow Vital Capacity (langsame Vitalkapazität); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette)
* Häufigste Mutationen, d.h. bei N > 4 Patienten: Insgesamt wurden 42 SOD1-Mutationen bei 108 Patienten untersucht, die häufigsten waren p.Ile114Thr (N = 20), p.Ala5Val (N = 17), p.Gly94Cys (N = 6) und p.His47Arg (N = 5).
† Alle Patienten, die Edaravon erhielten, erhielten auch Riluzol.
‡ Die gleichzeitige Anwendung von Riluzol und/oder Edaravon war zulässig, sofern die betreffende Person mindestens 30 bzw. 60 Tage vor Tag 1 auf eine stabile Dosis eingestellt war und diese voraussichtlich bis zum Ende der Studie beibehalten würde. Die Randomisierung war innerhalb jeder der Untergruppen hinsichtlich des Fortschreitens der Krankheit auf der Grundlage der Anwendung von Edaravon und Riluzol zur Baseline stratifiziert, um ein Gleichgewicht zwischen den Behandlungsarmen herzustellen.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse war die Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores in der mITT-Population zwischen Baseline und Woche 28, analysiert unter Verwendung des Joint-Rank-Tests zur Berücksichtigung der Mortalität in Verbindung mit multipler Imputation (MI) zur Berücksichtigung fehlender Daten für Austritte aus der Studie ausser wegen Tod. Die Ergebnisse fielen numerisch zugunsten von Qalsody aus, waren aber statistisch nicht signifikant (bereinigte mittlere Differenz zwischen Qalsody und Placebo [95-%-KI]: 1,2 [–3,2; 5,5]).
Während der 28wöchigen Nachbeobachtungsdauer war die mediane Zeit bis zum Tod und/oder bis zu dauerhafter Beatmung in der ITT-Population aufgrund der begrenzten Anzahl der beobachteten Ereignisse nicht abschätzbar. In der Qalsody-Gruppe verstarben 1,4 % der Patienten gegenüber 0,0 % in der Placebo-Gruppe. In der Qalsody- und in der Placebo-Gruppe verstarben 5,6 % der Patienten oder mussten permanent beatmet werden.
In Post-hoc-Analysen in der ITT-Population wurden bei den Messungen der klinischen Funktion (ALSFRS-R), der Atmungsfunktion (SVC) und der Kraft (Mega-Score der Handdynamometrie [handheld dynamometry, HHD]) über 28 Wochen Trends zugunsten von Qalsody gegenüber dem Placebo festgestellt (Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirkung von Qalsody in Studie 1, Teil C gegenüber Baseline in der ITT-Population
Endpunkt Studie 1 Teil C* Veränderung
zwischen Baseline und Woche 28
Qalsody (n = 72) vs. Placebo (n
= 36)
Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores gegenüber Baseline –4,1; –6,2 2,1 (–0,3; 4,5) 0,0904
Bereinigte Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo:
bereinigte mittlere Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert
(ANCOVA + MI)
Veränderung der SVC als % des Sollwerts gegenüber Baseline –7,3; –15,8 8,5 (1,8; 15,2)
Bereinigte Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo: 0,0128
bereinigte mittlere Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert
(ANCOVA + MI)
Veränderung des HHD-Mega-Scores gegenüber Baseline Bereinigte –0,23; –0,32 0,10 (–0,04; 0,23)
Mittelwerte: Tof; Placebo Qalsody-Placebo: bereinigte mittlere 0,1547
Differenz (95-%-KI) Nominaler p-Wert (ANCOVA + MI)
* Post-hoc-Analysen mit Berichtigung hinsichtlich des Plasma-NfL-Werts zur Baseline
Anmerkungen:
Eine negative Veränderung gegenüber Baseline bedeutet eine Funktionsverschlechterung. Die Interpretation dieser Ergebnisse ist aufgrund der kurzen Behandlungsdauer und der geringen Anzahl von Patienten eingeschränkt. Es sind nominale p-Werte angegeben.
Bei ITT-Analysen, die um den Plasma-NfL-Wert zur Baseline bereinigt wurden, basiert das Modell der multiplen Imputation (MI) auf allen Patienten in der ITT-Population und umfasst den Plasma-NfL-Wert zur Baseline, die Behandlung, die Anwendung von Riluzol oder Edaravon, den relevanten Baseline-Wert und relevante Werte nach Baseline.
Die bereinigten Mittelwerte, die Behandlungsdifferenz und die entsprechenden 95-%-KIs sowie die nominalen p-Werte wurden mit dem ANCOVA-Modell in Bezug auf die Veränderung gegenüber Baseline in Verbindung mit multipler Imputation ermittelt. Die ANCOVA-Modelle schliessen die Behandlung als festen Effekt sowie eine Bereinigung um die folgenden Kovariaten ein: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, relevanter Baseline-Wert und die Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Integrierte Ergebnisse von Studie 1 Teil C und Studie 2
Um eine langfristige Nachbeobachtung dieser Patienten zu ermöglichen, wurden am Ende von Studie 1 Teil C 88 % der Patienten (95/108) (Qalsody 100 mg: n = 63; Placebo: n = 32) in Studie 2 aufgenommen, eine offene Verlängerungsstudie mit einer Phase mit verblindeter Aufsättigungsdosis bei Patienten, die zuvor an Studie 1 Teil C teilgenommen hatten. In Studie 2 erhielten alle Patienten Qalsody 100 mg. Zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung mit Qalsody hatten die Patienten in der Placebo/delayed-start-Gruppe einen mittleren SVC-Wert als Prozent des Sollwerts von 68,7 (SD: 25,8; Bereich: 21,6 bis 113,7) und einen ALSFRS-R-Gesamtscore von 30,9 (SD: 9,2; Bereich: 12 bis 44).
Die mediane Nachbeobachtungsdauer über die 2 Studien hinweg betrug zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse bei den Patienten, die an Studie 1 Teil C teilgenommen hatten, 1,7 Jahre (Bereich: 0,08 bis 2,82 Jahre). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse nahmen noch 62 % (67/108) der Patienten an der Studie 2 teil. Tabelle 4 enthält eine Übersicht über die Verteilung der teilnehmenden Patienten.
Tabelle 4: Verteilung der teilnehmenden Patienten in der integrierten Analyse von Studie 1 Teil C und Studie 2 in der ITT-Population
Teilnehmende Early-startQalsody Placebo/delayed-start
100 mg(n = 72) Qalsody 100 mg(n = 36)
Erhalt der Behandlung in Studie 1 Teil C, n (%) 72 (100) 36 (100)
Erhalt der Behandlung in Studie 2*, n (%) 63 (88) 32 (89)
Studie 1 Teil C abgeschlossen, aber keine Aufnahme 1 (1) 1 (3)
in Studie 2, n (%)
Noch teilnehmend an Studie 2*, n (%) 49 (68) 18 (50)
Während der Studienteilnahme verstorben, n (%) 8 (11) 6 (17)
Aus der Studie ausgeschieden, n (%) UE 22 (31) 2 (3) 4 (6) 17 (47) 0 4 (11) 6 (17)
Einwilligung widerrufen Tod Krankheitsprogression 8 (11) 8 (11) 7 (19)
* Zwischenanalyse für Studie 2
Zum Zeitpunkt der kombinierten Zwischenanalyse von Studie 1 Teil C und Studie 2 waren 12 (16,7 %) Patienten, die in der ITT-Population in Studie 1 Teil C mit Qalsody 100 mg begonnen hatten (early-start [ES]-Gruppe), und 8 (22,2 %) Patienten, die in Studie 2 mit Qalsody 100 mg begannen (Placebo/delayed-start [DS]-Gruppe), entweder verstorben oder wurden dauerhaft beatmet. Ein früherer Beginn der Behandlung mit Qalsody (ES-Gruppe) war mit einer offensichtlichen Verringerung des Risikos von Tod oder dauerhafter Beatmung (HR [95 %-KI]: 0,36 [0,14; 0,94]) und des Sterberisikos (HR [95 %-KI]: 0,27 [0,08; 0,89]) verbunden. Die mediane Zeit bis zum Ereignis war nicht abschätzbar.
Ein früherer Beginn der Behandlung mit Qalsody (ES-Gruppe) war gegenüber Placebo/einem späteren Beginn der Behandlung mit Qalsody (DS-Gruppe) mit einer Verringerung der Verschlechterung in der ALSFRS-R, des SVC-Werts als Prozent des Sollwerts und des HHD-Mega-Scores über 52 Wochen ab Beginn von Studie 1 Teil C verbunden; siehe Tabelle 5, Abbildung 2, Abbildung 3 und Abbildung 4.
Tabelle 5: Analysen klinischer Outcome-Indikatoren für integrierte Daten aus Studie 1 Teil C und Studie 2* in Woche 52 in der ITT-Population
Endpunkt Studie 1 Teil C und
Studie 2†
Early-startQalsody 100 Placebo/delayed-start Differenz der bereinigte
mg (n = 72) Bereinigter Qalsody 100 mg (n = 36) n Mittelwerte (95-%-KI)
Mittelwert Bereinigter Mittelwert Nominaler p-Wert
ALSFRS-R-Gesamtscore, –6,0 –9,5 3,5 (0,4; 6,7)
Veränderung zwischen 0,0272
Baseline von Studie 1
Teil C und Woche 52
SVC als % des Sollwerts, –9,4 –18,6 9,2 (1,7; 16,6)
Veränderung zwischen 0,0159
Baseline von Studie 1
Teil C und Woche 52
HHD-Mega-Score,Veränderun –0,17 –0,45 0,28 (0,05; 0,52)
g zwischen Baseline von 0,0186
Studie 1 Teil C und
Woche 52
* Zwischenanalyse für Studie 2
† Die bereinigten Mittelwerte, die Behandlungsdifferenz und die entsprechenden 95-%-KIs sowie die nominalen p-Werte wurden mit dem ANCOVA-Modell in Bezug auf die Veränderung gegenüber Baseline in Verbindung mit multipler Imputation ermittelt. Das ANCOVA-Modell schliesst die Behandlung als festen Effekt sowie eine Bereinigung um die folgenden Kovariaten ein: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, relevanter Baseline-Wert und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkungen: Baseline ist unter Heranziehung der Baseline von Studie 1 Teil C definiert. Bei den ITT-Analysen basiert das Modell der multiplen Imputation auf allen Patienten in der ITT-Population und umfasst den Plasma-NfL-Wert zur Baseline, die Behandlung, die Anwendung von Riluzol oder Edaravon, den relevanten Baseline-Wert und relevante Werte nach Baseline.
Abbildung 2: Bereinigte mittlere Veränderung des ALSFRS-R-Gesamtscores gegenüber Baseline ± Standardfehler (Standard Error; SE) im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised; NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt.
Anmerkung 3: Bei nicht-japanischen Patienten wird die Global ALSFRS-R verwendet. Bei japanischen Patienten wird die japanische (Ohashi) ALSFRS-R verwendet, mit Ausnahme von Q5a und Q11, bei denen die japanische Übersetzung der Global ALSFRS-R verwendet wird. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, ALSFRS-R-Gesamtscore zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
Abbildung 3: Bereinigte mittlere Veränderung des SVC-Werts als % des Sollwerts gegenüber Baseline ± SE im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: SVC = Slow Vital Capacity (langsame Vitalkapazität); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat); ATS = American Thoracic Society.
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt. Messwerte mit dem ATS-Best-Kriterium F (nicht erfüllt) werden als fehlend betrachtet und mittels MI imputiert.
Anmerkung 3: Für die Analyse wird der maximale (beste) akzeptable Messwert verwendet. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, SVC-Wert als Prozent des Sollwerts zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
Abbildung 4: Bereinigte mittlere Veränderung des HHD-Mega-Scores gegenüber Baseline ± SE im Zeitverlauf – ANCOVA + MI (ITT)
Abkürzungen: HHD = handheld dynamometry (Handdynamometrie); NfL = neurofilament light chain (Neurofilament-Leichtkette); ANCOVA = Kovarianzanalyse; MI = Multiple Imputation; LS = Least Square (kleinstes Quadrat).
Anmerkung 1: Baseline ist definiert als der Wert an Tag 1 vor der Gabe des Prüfmedikaments und ist als Tag 1 dargestellt. Bei fehlendem Wert an Tag 1 wird derjenige Wert als Baseline-Wert verwendet, der so zeitnah wie möglich vor der ersten Dosis erhalten wurde (einschliesslich des Werts aus dem Screening-Besuch).
Anmerkung 2: Bei fehlenden Daten wird eine multiple Imputation mit Berücksichtigung der Behandlungsgruppe, der Anwendung von Riluzol oder Edaravon, des Plasma-NfL-Werts zur Baseline und der relevanten Baseline-Werte und Werte nach Baseline für den Endpunkt durchgeführt.
Anmerkung 3: Der Gesamt-Mega-Score wird als Durchschnitt der normalisierten Z-Scores für die 16 Muskeln berechnet. Eine positive Veränderung bedeutet eine Verbesserung.
Anmerkung 4: Die LS-Mittelwerte stammen aus dem ANCOVA-Modell, in dem die Behandlung als fester Effekt enthalten ist und das um die folgenden Kovariaten bereinigt wurde: Plasma-NfL-Wert zur Baseline, HDD-Mega-Score insgesamt zur Baseline und Anwendung von Riluzol oder Edaravon.
Anmerkung 5: Patienten, die in Studie 1 Teil C in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und mit Studie 2 fortfuhren, erhielten nach Woche 28 Qalsody.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Tofersen nach intrathekaler Injektion von Einzel- und Mehrfachdosen wurde in Plasma und Liquor von erwachsenen ALS-Patienten mit einer SOD1-Mutation und in Autopsiegewebe von verstorbenen Teilnehmenden aus klinischen Studien charakterisiert. PK-Analysen zeigen, dass Tofersen nach intrathekaler Anwendung weit im ZNS-Gewebe verteilt wird und schnell vom Liquor in den systemischen Kreislauf gelangt.
Absorption
Im Liquor war die Talkonzentration bei der letzten Dosis in der Aufsättigungsphase am Höchsten. Nach der Aufsättigungsphase kam es bei monatlicher Gabe zu einer lediglich geringen oder zu gar keiner Akkumulation; das Akkumulationsverhältnis scheint weniger als 2-fach zu sein. Tofersen wird schnell aus dem Liquor in den systemischen Kreislauf überführt, wobei nach intrathekaler Verabreichung die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) im Plasma bei 2 bis 6 Stunden liegt. Nach Gabe der monatlichen Erhaltungsdosis kam es zu keiner Akkumulation der Plasma-Expositionswerte (Cmax und AUC).
Distribution
Untersuchungen von Autopsiegeweben von mit Tofersen behandelten Patienten (n = 3) sowie pharmakokinetische Analysen zeigten, dass intrathekal verabreichtes Tofersen umfassend im ZNS verteilt wurde und in den Zielgeweben des Rückenmarks therapeutische Konzentrationen erreichte.
Die mediane Plasma-AUC bei 100 mg (Daten von Studie 101 Teil C) betrug nach der ersten Dosis 13'973,1 ng/ml*h; die mediane maximale Plasmakonzentration (Cmax) lag bei 824,3 ng/ml und trat 4-6 Stunden nach der Gabe auf. Das mediane Verteilungsvolumen im Plasma wurde in den Studien 101 und 102 auf 50,9 l (119 % CV) geschätzt.
Plasmaproteinbindung
Tofersen ist bei klinisch relevanten oder höheren Plasmakonzentrationen (0,1 und 3 µg/ml) in hohem Masse an menschliche Plasmaproteine gebunden (≥98 %), was die glomeruläre Filtration einschränkt und die Ausscheidung des Arzneimittels im Urin verringert. Die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Kompetition mit der Plasmaproteinbindung ist sehr gering.
Metabolismus
Tofersen wird vorwiegend durch Exonuklease (3' und 5')-vermittelte Hydrolyse verstoffwechselt und ist kein Substrat von CYP450-Enzymen.
Elimination
Die Elimination von unverändertem Tofersen und seinen Metaboliten erfolgt primär über den Urin. Die Halbwertszeit in ZNS-Gewebe kann beim Menschen nicht gemessen werden. Messungen im ZNS-Gewebe von Cynomolgus-Affen ergaben jedoch eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 31 bis 40 Tagen. Die effektive Halbwertszeit im Liquor von etwa 4 Wochen spricht für ein monatliches Intervall zur Erhaltungsdosierung.
Immunogenität
Das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) verringerte die Plasmaclearance um 32 %. Es ist nicht zu erwarten, dass das Auftreten von ADAs nennenswerte Auswirkungen auf die PK im Liquor hat. ADAs hatten keinen relevanten Einfluss auf das gemessene SOD1-Protein noch auf NfL.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Tofersen bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Von den 166 Patienten, die Qalsody in klinischen Studien erhielten, waren insgesamt 22 Patienten mindestens 65 Jahre alt, darunter waren 2 Patienten, die 75 Jahre oder älter waren. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der klinischen PK zwischen diesen Patienten beobachtet, die Datenlage ist jedoch begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Tofersen ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden.
Geschlecht
Populationsbasierte pharmakokinetische Analysen ergaben, dass das Geschlecht des Patienten die Pharmakokinetik von Tofersen nicht beeinflusst.
Körperoberfläche
Die Körperoberfläche wurde als Kovariate der Plasma-Clearance von Tofersen identifiziert, hat jedoch keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Tofersen im Liquor (CSF). Daher wird der Effekt der Körperoberfläche als klinisch nicht relevant bewertet.
Präklinische Daten
In den nichtklinischen toxikologischen Studien zu Tofersen wurden keine Anzeichen von Myelitis beobachtet. Allerdings wurden mit Tofersen ebenso wie bei anderen ASO-Therapeutika eine Vakuolisierung von Neuronen in Gehirn und Rückenmark sowie mononukleare Zellinfiltrate im Rückenmark/in Nervenwurzeln beobachtet. Keine dieser Beobachtungen wurde mit degenerativen Veränderungen im Gehirn oder Rückenmark in Verbindung gebracht.
Tofersen zeigte ein sehr geringes Potenzial zur Hemmung des kardialen IKr-Kanals (hERG-Kanal) (IC50 > 34 μM) und hatte bei nichtmenschlichen Primaten bei der höchsten getesteten Dosis (35 mg) keine unerwünschten Wirkungen in Bezug auf kardiovaskuläre sicherheitspharmakologische Endpunkte.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In einer toxikologischen Studie mit wiederholter Verabreichung (9 Monate) wurde die intrathekale Verabreichung von Tofersen an erwachsene Cynomolgus-Affen im Allgemeinen gut vertragen. Die Ausnahme war ein weibliches Tier in der Hochdosisgruppe (35 mg; entspricht 350 mg pro i.t. Injektion beim Menschen), bei dem nach der Gabe der i.t. Dosis Muskelkrämpfe, Dorsalflexion des Kopfes/Nackens und Opisthotonus-artige Rückenkrümmung auftraten. Das Elektroenzephalogramm (EEG) wies keine Anzeichen eines Krampfgeschehens auf. Die NOAEL-Werte (No Observed Adverse Effect Levels) in den Studien zur Langzeittoxikologie bei wiederholter Dosisgabe betrugen 150 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an Mäuse und 12 mg bei intrathekaler Verabreichung an 9 Monate alte nichtmenschliche Primaten. Legt man nichtmenschliche Primaten als die empfindlichste Spezies zugrunde, so entspricht eine Dosis von 12 mg einer HED (human equivalent dose) von 120 mg (basierend auf der Skalierung des Liquorvolumens vom Affen zum Menschen). Die Sicherheitsspanne (1,2fach) für die i.t. Dosen bei Affen im Vergleich zu den i.t. Dosen beim Menschen basiert auf der umgerechneten HED unter Berücksichtigung des Volumenunterschieds in der Liquorflüssigkeit (etwa das 10-Fache zwischen Affe und Mensch). Daher wurden bei Dosen, die 120 mg beim Menschen entsprechen, keine toxischen Wirkungen festgestellt.
Genotoxizität
Tofersen ergab in nicht-klinischen Genotoxizitätsstudien (in vitro Ames-Test auf Mutagenität bei Bakterien, in vitro Chromosomenaberrationstest und in vivo Maus-Mikronukleus-Tests) keine Hinweise auf Mutagenität.
Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Tofersen durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxikologie wurde Tofersen subkutan an Mäuse und Kaninchen verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität, die embryofötale Entwicklung oder die prä- und postnatale Entwicklung beobachtet. Männliche Mäuse in der Hochdosisgruppe mit 30 mg/kg (entspricht mehr als dem 50-Fachen der Exposition beim Menschen [AUC] nach Gabe von 100 mg Tofersen) wiesen eine minimale bis leichte Degeneration der Hodenkanälchen, Dilatation der Hodenkanälchen, Spermatidenretention, Apoptose von Epithelzellen, vermehrten zellulären Detritus in den Hoden und Hypospermie in den Nebenhoden auf. Es gab jedoch keine tofersenbedingten unerwünschten Wirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität oder auf Spermienparameter. Bei weiblichen Mäusen kam es zu keiner tofersenbedingten Mortalität und zu keinen Frühgeburten und es gab keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie bei Mäusen traten bei der höchsten untersuchten Dosis (30 mg/kg) keine unerwünschten Wirkungen auf die weiblichen F0-Tiere oder auf das Wachstum und die Entwicklung der F1-Nachkommen auf. Die Übertragung der an Mäusen gewonnenen Fertilitätsdaten auf den Menschen ist aufgrund der nicht vorhandenen Kreuzreaktivität von Tofersen gegenüber SOD1 bei Nagern begrenzt.
Tofersen wurde in Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Tieren untersucht und ergab keine Hinweise auf Teratogenität.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Die Durchstechflasche mit Qalsody in der Originalpackung (zum Schutz vor Licht) kann bis zu 14 Tage bei nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen mit Qalsody können aus dem Kühlschrank entnommen und wieder darin zurückgestellt werden, falls dies erforderlich ist. Ungeöffnete Durchstechflaschen können aus der Originalpackung entnommen und für maximal 6 Stunden pro Tag und für maximal 6 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Anweisungen zur Vorbereitung der Durchstechflasche:
-Die gekühlte Durchstechflasche sollte vor der Anwendung des Arzneimittels ohne Einwirkung externer Wärmequellen Raumtemperatur (25 °C) annehmen.
-Die Durchstechflasche mit Qalsody nicht schütteln.
-Die Lösung sollte vor der Entnahme von Qalsody aus der Durchstechflasche einer Sichtprüfung unterzogen werden. Die Lösung sollte im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung darf nur injiziert werden, wenn sie klar und farblos bis leicht gelblich ist. Ist dies nicht der Fall, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
Hinweise für die Vorbereitung der Injektion
-Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann eine Sedierung in Betracht gezogen werden.
-Wenn es der klinische Zustand des Patienten erfordert, kann in Betracht gezogen werden, die intrathekale Injektion von Qalsody unter Zuhilfenahme von Bildgebung durchzuführen.
-Bevor der Deckel der Durchstechflasche an der Aluminium-Verschlusskappe entfernt wird, ist zu bestätigen, dass der Patient für die Injektion bereit ist. Die ungeöffnete Durchstechflasche kann wieder zurück in den Kühlschrank gestellt werden (für Angaben zu der zulässigen Gesamtdauer der Lagerung siehe Besondere Lagerungshinweise).
-Die Patienten sollten vor und nach der intrathekalen Injektion auf das Vorhandensein möglicher Beschwerden im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion untersucht werden, um schwerwiegende behandlungsbedingte Komplikationen zu vermeiden.
Anwendung
-Unmittelbar vor der Anwendung den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche entfernen und eine nichtspinale Anästhesiekanüle auf die Spritze aufsetzen, um Qalsody aus der Durchstechflasche zu entnehmen. Die Spritzenkanüle mittig durch den Verschluss hindurch in die Durchstechflasche einführen, um die erforderliche Dosis von 15 ml (entspricht 100 mg) aus der Durchstechflasche zu entnehmen.
-Qalsody darf nicht verdünnt werden.
-Externe Filter sind nicht erforderlich.
-Es wird empfohlen, vor der Gabe von Qalsody mit einer Kanüle zur Lumbalpunktion ca. 10 ml Liquor zu entnehmen.
-Qalsody wird als intrathekale Bolusinjektion mit einer Lumbalpunktionskanüle über einen Zeitraum von 1 bis 3 Minuten injiziert.
-Qalsody enthält keine Konservierungsstoffe. Nach dem Aufziehen in die Spritze sollte die Lösung sofort (innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme aus dem Kühlschrank) bei Raumtemperatur injiziert werden; andernfalls ist sie zu verwerfen.
-Nicht verwendete Restmengen in der Einzeldosis-Durchstechflasche sind zu verwerfen.
-Verschüttetes Qalsody ist mit Desinfektionsmittel zu inaktivieren.
-Entleerte Durchstechflaschen sowie Verbrauchsmaterial, welches mit Qalsody in Kontakt gekommen ist, müssen als kontaminierter medizinischer Abfall entsorgt werden.
Nach der Injektion werden abgesehen von den Standardmassnahmen zur Versorgung nach einer Lumbalpunktion keine weiteren Überwachungsmassnahmen empfohlen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder das Abfallmaterial sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
68577 (Swissmedic).
Packungen
Packung mit 1 Durchstechflasche. A
15 ml Lösung zur intrathekalen Injektion in einer 20-ml-Durchstechflasche aus neutralem Borosilikat-Klarglas (Typ I) mit latexfreiem Chlorobutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumversiegelung mit flip-off-Kunststoffkappe.
Das Produkt im Behälterverschlusssystem ist steril und nicht-pyrogen.
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Zulassungsinhaberin
Biogen Switzerland AG, 6340 Baar
Stand der Information
Dezember 2025