Zusammensetzung

Wirkstoffe
Mirikizumab (aus Chinese Hamster Ovary [CHO] -Zellen hergestellter monoklonaler Antikörper)
Hilfsstoffe
Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäure, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Gesamtnatriumgehalt: 4 mg/ml.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Mirikizumab in 15 ml (20 mg/ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Colitis ulcerosa
Omvoh ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Morbus Crohn
Omvoh ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem Biologikum ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, oder nicht vertragen wurden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Omvoh sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn erfahrenen Arztes erfolgen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Colitis ulcerosa
Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab besteht aus 2 Teilen:
Therapieeinleitung
Die Induktionsdosis mit Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist 300 mg (1 Durchstechflasche) als intravenöse Infusion während mindestens 30 Minuten in Woche 0, 4 und 8.
Erhaltungstherapie
Die Erhaltungsdosis mit Omvoh 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen ist 200 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen mit Beginn in Woche 12, nach Abschluss der Induktionsdosierung.
Therapiedauer
Die Patienten sollten nach der 12-wöchigen Induktionsdosierung beurteilt werden und bei angemessenem therapeutischem Ansprechen auf die Erhaltungsdosierung umgestellt werden. Wenn Patienten mit Induktionsdosis in Woche 12 kein angemessenes Ansprechen zeigen, ist eine Fortsetzung der Dosierung mit 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion in Woche 12, 16 und 20 zu erwägen (verlängerte Therapieeinleitung). Wenn mit der zusätzlichen intravenösen Therapie ein therapeutischer Nutzen erzielt wird, können die Patienten ab Woche 24 mit einer subkutanen Erhaltungsdosis von Mirikizumab (200 mg) alle 4 Wochen beginnen.
Mirikizumab ist bei Patienten, die keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen nach einer erweiterten Induktionstherapie in Woche 24 zeigen, zu beenden.
Patienten mit Verlust des therapeutischen Ansprechens während der Erhaltungstherapie können 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion alle 4 Wochen für insgesamt 3 Dosen erhalten. Wird mit dieser zusätzlichen intravenösen Therapie ein klinischer Nutzen erreicht, kann die Behandlung wieder mit Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen fortgesetzt werden, falls nicht, ist die Therapie mit Mirikizumab abzubrechen.
Morbus Crohn
Das empfohlene Dosierungsschema für Mirikizumab besteht aus 2 Teilen:
Therapieeinleitung
Die Induktionsdosis mit Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist 900 mg (3 Durchstechflaschen) als intravenöse Infusion während mindestens 90 Minuten in Woche 0, 4 und 8.
Erhaltungstherapie
Die Erhaltungsdosis mit Omvoh Injektionslösung in einer Fertigspritze oder im Fertigpen ist 300 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen mit Beginn in Woche 12, nach Abschluss der Induktionsdosierung.
Therapiedauer
Mirikizumab ist bei Patienten, die keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen in Woche 12 zeigen, zu beenden.
Siehe Fachinformation zu Omvoh Injektionslösung in Fertigspritze / Fertigpen für weitere Informationen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Omvoh wurde in dieser Patientenpopulation nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
Ältere Patienten
Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
Es liegen nur begrenzte Informationen zu Personen im Alter von ≥75 Jahren vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omvoh bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.
Es gibt keine relevante Anwendung für Omvoh bei Kindern unter 2 Jahren in der Indikation Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
Art der Anwendung
Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll nur für intravenöse Dosen verwendet werden. Die Infusion soll bei Colitis ulcerosa über mindestens 30 Minuten und bei Morbus Crohn über mindestens 90 Minuten erfolgen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung" .

Kontraindikationen

Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, gemäss Zusammensetzung.
Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, können mit Mirikizumab auftreten. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss Mirikizumab umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Infektionen
Mirikizumab erhöht das Risiko für Infektionen. Mirikizumab darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit chronischer Infektion oder einer Vorgeschichte mit wiederkehrenden Infektionen sind Nutzen und Risiken der Behandlung vor Beginn der Anwendung von Mirikizumab abzuwägen. Patienten sind anzuweisen, bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Falls sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und Mirikizumab ist abzusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist. In den Colitis ulcerosa Studien traten vier COVID-19 Infektion-bedingte Todesfälle bei mit Mirikizumab behandelten Teilnehmern auf. In klinischen Studien mit Mirikizumab wurde über opportunistische Infektionen berichtet.
Vor Beginn der Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Mirikizumab darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose ist vor dem Beginn der Mirikizumab Behandlung eine antituberkulöse Therapie einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von Mirikizumab sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die Mirikizumab erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
Erhöhungen der Leberenzyme
Erhöhungen der Aminotransferasen wurden bei Patienten unter Mirikizumab berichtet. Die Leberenzyme sind wie klinisch indiziert zu bewerten. Bei Anstiegen von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) und vermuteter arzneimittelinduzierter Leberschädigung ist Mirikizumab bis zum Ausschluss dieser Diagnose abzusetzen.
Impfungen
Vor dem Einleiten der Therapie mit Mirikizumab sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen erfolgen. Bei mit Mirikizumab behandelten Patienten ist die Anwendung von Lebendimpfstoffen (z.B. Impfung gegen Gelbfieber) zu vermeiden. Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Lebendimpfstoffe oder Nicht-lebend-Impfstoffe, einschliesslich COVID-19-Impfstoffen, vor.
Maligne Tumorerkrankungen
Das Risiko für maligne Tumorerkrankungen ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel können das Risiko für maligne Tumorerkrankungen erhöhen.
In der placebokontrollierten Induktionsphase der klinischen Colitis-ulcerosa-Studien trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Tumorerkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate betrug 0.9 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Es wurden keine Fälle von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), weder bei den mit Placebo noch bei den mit Mirikizumab behandelten Patienten, berichtet.
In der randomisierten, placebokontrollierten Absetz-Erhaltungsphase der klinischen Studien zu Colitis ulcerosa trat bei keinem Patienten unter Placebo eine maligne Erkrankung (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) auf, und die Inzidenzrate maligner Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) betrug 0.3 pro 100 Beobachtungsjahre bei mit Mirikizumab behandelten Patienten. Die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.8 pro 100 Beobachtungsjahre bei Patienten die Placebo nach der Mirikizumab-Induktion erhielten, und keine Ereignisse wurden bei mit Mirikizumab sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase behandelten Patienten berichtet.
Unter allen mit Mirikizumab behandelten Patienten in den Colitis ulcerosa Phase 3 klinischen Studien betrug die Inzidenzrate von malignen Tumorerkrankungen (ohne Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) 0.5 pro 100 Beobachtungsjahre, und die Inzidenzrate von Nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) betrug 0.2 pro 100 Beobachtungsjahre.
Weitere Hinweise
Dieses Arzneimittel enthält 60 mg Natrium pro 300 mg Dosis bzw. 180 mg Natrium pro 900 mg Dosis, entsprechend 3 % bzw. 9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

In Studien zu Colitis ulcerosa und Morbus Crohn hatte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren keinen Einfluss auf die Sicherheit von Mirikizumab.
Populationspharmakokinetische Auswertungen deuten darauf hin, dass die Clearance von Mirikizumab durch die gleichzeitige Anwendung von 5-ASAs (5-Aminosalicylsäure), Kortikosteroiden oder oralen Immunmodulatoren (Azathioprin, Mercaptopurin, Tioguanin und Methotrexat) bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn nicht beeinflusst wurde.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn wurde bei der empfohlenen Dosierung keine Interaktionsstudie durchgeführt. Basierend auf einer klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie führten mehrere SC-Dosen von 250 mg Mirikizumab alle 4 Wochen nicht zu Veränderungen in der Exposition von CYP3A-, CYP2C9-, CYP2D6-, CYP2C19- oder CYP1A2-Substraten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 10 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von Mirikizumab bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Omvoh während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Mirikizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Omvoh verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Die Wirkung von Mirikizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe wurden bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen keine Auswirkungen auf das Organgewicht oder die Histopathologie im männlichen oder weiblichen Reproduktionstrakt beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen über den Behandlungszeitraum von 52 Wochen waren Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis), Arthralgien, Reaktionen an der Injektionsstelle bei subkutaner Verabreichung, Kopfschmerzen und Hautausschlag.
Die integrierte Datenbank mit allen Mirikizumab-Expositionen für die Indikationen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn umfasste 2632 Patienten und insgesamt 5605 Patientenjahre mit Exposition.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit angeordnet, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000)., nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Herpes zoster Infektion, Rhinitis.
Gelegentlich: vulvovaginale Pilzinfektion, Herpes simplex Infektion.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion, Hypersensitivität.
Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaxie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne.
Gelegentlich: Schwindel, Hypästhesie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: trockene Augen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten, Schmerzen im Mundrachenraum.
Gelegentlich: verstopfte Nase.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: gastroösophagealer Reflux.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Kontaktdermatitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10.8%)a.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
a Während der Erhaltungstherapie berichtet.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen
In den ersten 12 Wochen (Therapieeinleitung) wurden alle infusionsbedingten Überempfindlichkeitsreaktionen als nicht-schwerwiegend berichtet, 7 (0.4 %) bei mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 2 (0.4 %) Patient in der Placebo-Gruppe.
Reaktionen an der Injektionsstelle (Erhaltungstherapie)
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 10.8 % mit Mirikizumab behandelten Patienten berichtet im Vergleich zu 6.5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Ereignisse waren Schmerzen an der Injektionsstelle ( 3.5 % Mirikizumab; 6.5 % Placebo), Reaktionen an der Injektionsstelle ( 4.2 % Mirikizumab; 0 % Placebo) und Erythem an der Injektionsstelle ( 1.0 % Mirikizumab; 0 % Placebo). Diese Symptome wurden meist als nicht-schwerwiegend, leicht und vorübergehend berichtet.
Die oben dargestellten Ergebnisse beruhen auf der Originalzusammensetzung von Omvoh. In einer randomisierten, zweiarmigen Doppelblindstudie im Paralleldesign mit Einzeldosierung mit 60 gesunden Patienten, in der 200 mg Mirikizumab (2 Injektionen von 100 mg/ml in einer Fertigspritze) der Originalzusammensetzung mit der überarbeiteten citratfreien Zusammensetzung verglichen wurden, wurden 1 Minute nach der Injektion statistisch signifikant geringere Schmerzen berichtet.
Erhöhungen der Leberenzyme
In den ersten 12 Wochen wurden Anstiege der ALT bei 10 (0.6 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.4 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Anstiege der AST wurden von 7 (0.4 %) mit Mirikizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 1 (0.2 %) Patient in der Placebo-Gruppe berichtet. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer und nicht schwerwiegend berichtet.
In allen Phasen der Behandlung mit Mirikizumab im klinischen Studienprogramm bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (einschliesslich der placebokontrollierten und offenen Einleitungs- und Erhaltungsphasen) wurden bei Patienten unter Mirikizumab Erhöhungen der ALT auf ≥3 x ULN (upper limit of normal) (2.3%), ≥5 x ULN (0.7 %) und ≥10 x ULN (0.1 %) sowie der AST auf ≥3 x ULN (2.2 %), ≥5 x ULN (0.8 %) und ≥10 x ULN (0.1 %) beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Diese Erhöhungen traten mit und ohne begleitende Erhöhung des Gesamt-Bilirubins auf.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Die Erkennung einer Antikörperbildung hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab.
In Colitis ulcerosa Studien entwickelten bis zu 23 % der mit Mirikizumab über 12 Monate behandelten Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff meist mit positivem Test auf neutralisierende Aktivität und mit niedrigem Titer. Höhere Antikörpertiter bei etwa 2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten waren mit niedrigeren Mirikizumab-Serumkonzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden.
In der Morbus-Crohn-Studie entwickelten 12.7 % der mit Mirikizumab über 12 Monate behandelten Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff, von denen die meisten einen geringen Titer aufwiesen und positiv auf neutralisierende Aktivität getestet wurden.
Ein Zusammenhang zwischen Antikörpern gegen den Wirkstoff und Überempfindlichkeit oder injektionsbedingten Ereignissen wurde weder in Colitis ulcerosa noch in Morbus Crohn Studien festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurde Mirikizumab in Dosierungen bis zu 2400 mg intravenös und bis zu 500 mg subkutan ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC24
Wirkungsmechanismus
Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler, gegen Interleukin 23 (anti-IL-23) IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an die p19 Untereinheit des humanen IL-23 Zytokins bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23 Rezeptor hemmt. Eine Kreuzreaktivität mit anderen Mitgliedern der IL-12 Zytokin-Familie (diese sind IL-12, IL-27 und IL-35) wurde nicht beobachtet.
IL-23 ist ein wichtiger Treiber der mukosalen Entzündung bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn und hat Einfluss auf die Differenzierung, Expansion und das Überleben von T-Zell-Subtypen sowie Subtypen der angeborenen Immunzellen, die einen Ursprung für pro-inflammatorische Zytokine darstellen. Forschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine genetische Löschung oder pharmakologische Hemmung von IL-23p19 die intestinale Entzündung lindern oder verhindern kann.
Pharmakodynamik
In den Phase 3 Studien bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wurden Biomarker der Entzündung gemessen. Während der Therapieeinleitung mit intravenöser Verabreichung alle 4 Wochen führte Mirikizumab bis Woche 12 zu einer signifikanten Reduktion der Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und C-reaktivem Protein gegenüber dem Ausgangswert. Darüber hinaus war die subkutane Verabreichung von Mirikizumab alle 4 Wochen im Rahmen der Erhaltungstherapie mit anhaltend signifikant reduzierten Konzentrationen von fäkalem Calprotectin und Creaktivem Protein bis zu 52 Wochen verbunden.
Klinische Wirksamkeit
Colitis ulcerosa
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien untersucht (LUCENT-1 und LUCENT-2). Bei den eingeschlossenen Patienten bestand die bestätigte Diagnose einer Colitis ulcerosa seit mindestens 3 Monaten, und es lag eine mittelschwere bis schwere aktive Erkrankung vor, definiert als ein modifizierter Mayo-Score von 4 bis 9, einschliesslich eines Mayo-Endoskopie-Subscore ≥2. Die Patienten mussten ein Versagen (definiert als Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) gegenüber Kortikosteroiden oder Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin, Azathioprin) oder mindestens einem Biologikum (einem TNFα Antagonist und/oder Vedolizumab) oder Tofacitinib aufweisen. Patienten, die auf 3 oder mehr Biologika nicht angesprochen hatten, waren von den Studien ausgeschlossen worden, ebenso Patienten, die vorgängig mit Ustekinumab oder Risankizumab behandelt worden sind.
LUCENT-1 war eine intravenöse Induktionsstudie mit Behandlung über bis zu 12 Wochen, der eine subkutane, randomisierte Absetz-Erhaltungsstudie (LUCENT-2) über 40 Wochen folgte, entsprechend bis zu 52 Wochen Behandlung. Das mittlere Alter bei Studienbeginn betrug 42.5 Jahre, bei 53.2 % bestand eine schwere, aktive Erkrankung mit einem modifizierten Mayo-Score von 7 bis 9.
Die für die Studien LUCENT-1 und LUCENT-2 gezeigten Wirksamkeitsergebnisse basieren auf einer zentralen Beurteilung von Endoskopien und Histologie.
LUCENT-1 schloss 1162 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation ein. Die Patienten wurden im Behandlungsverteilungsverhältnis 3:1 auf eine Dosis 300 mg Mirikizumab als intravenöse Infusion oder Placebo jeweils in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 randomisiert. Der primäre Endpunkt für die Induktionsstudie war der Anteil der Teilnehmer in klinischer Remission [modifizierter Mayo-Score (MMS) definiert als: Subscore für die Stuhlfrequenz (SF) = 0 oder 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)] in Woche 12.
Die Patienten in diesen Studien konnten andere begleitende Therapien erhalten haben, hierzu gehörten Aminosalicylate, Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat) und orale Kortikosteroide (tägliche Prednison-Dosis bis zu 20 mg oder äquivalent). Zu Beginn der Induktion erhielten 39.9 % der Patienten orale Kortikosteroide, 24.1 % Immunmodulatoren und 74.3 % Aminosalicylate.
Bei 57.9 % der Patienten hatte eine konventionelle Therapie versagt, jedoch kein Biologikum oder Tofacitinib (57.1 % waren Biologika- und Tofacitinib-naiv). Bei 41.2 % der Patienten hatten Biologika oder Tofacitinib versagt. Bei 36.3 % der Patienten hatte zuvor mindestens 1 anti-TNF-Behandlung versagt. Bei 3.4 % der Patienten hatte Tofacitinib versagt. 23.5 % der Patienten wiesen ein unzureichendes Ansprechen auf ein Biologikum oder Tofacitinib auf.
In Woche 12 der LUCENT-1 Studie befand sich in der mit Mirikizumab behandelten Gruppe ein signifikant grösserer Anteil der Patienten in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo (Tabelle 1).
Tabelle 1: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsendpunkte in der LUCENT-1 Studie (Woche 12)

                                       Placebo N=294         Mirikizumab IV N=868  Behandlungsunterschi
                                                                  ed und 99.875 % CI
N                     %                     N                     %
Klinische Remission*  39                    13.3 %                210                   24.2 %                11.1 % (3.2 %, 19.1
1                                                                                                             %)c
Biologika- und        27/171                15.8 %                152/492               30.9 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patientena                                                                                                    
Patienten mit         10/118                8.5 %                 55/361                15.2 %                - - -
Versagenb von                                                                                                 
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitord                                                                                                
Klinisches Anspreche  124                   42.2 %                551                   63.5 %                21.4 % (10.8 %,
n*2                                                                                                           32.0 %)c
Biologika- und        86/171                50.3 %                345/492               70.1 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         35/118                29.7 %                197/361               54.6 %                - - -
Versagenb von                                                                                                 
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitord                                                                                                
Endoskopische         62                    21.1 %                315                   36.3 %                15.4 % (6.3 %, 24.5
Verbesserung*3                                                                                                %)c
Biologika- und        48/171                28.1 %                226/492               45.9 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patientena                                                                                                    
Patienten mit         12/118                10.2 %                85/361                23.5 %                - - -
Versagenb von                                                                                                 
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitord                                                                                                
Symptomatische        82                    27.9 %                395                   45.5 %                17.5 % (7.5 %, 27.6
Remission*4                                                                                                   %)c
Biologika- und        57/171                33.3 %                248/492               50.4 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patientena                                                                                                    
Patienten mit         22/118                18.6 %                139/361               38.5 %                - - -
Versagenb von                                                                                                 
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitord                                                                                                
Histo-endoskopische   41                    13.9 %                235                   27.1 %                13.4 % (5.5 %, 21.4
mukosale Verbesserun                                                                                          %)c
g* 5                                                                                                          
Biologika- und        32/171                18.7 %                176/492               35.8 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patientena                                                                                                    
Patienten mit         8/118                 6.8 %                 56/361                15.5 %                - - -
Versagenb von                                                                                                 
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitord                                                                                                

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall
*1 Klinische Remission auf Basis des modifizierten Mayo-Score (MMS), definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder 1 mit Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und einem Subscore für rektale Blutung (RB)= 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*2 Klinisches Ansprechen auf Basis des MMS, definiert als: Eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1
*3 Endoskopische Verbesserung, definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*4 Symptomatische Remission ist definiert als: SF = 0 oder SF = 1 mit einer Abnahme ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert und RB = 0
*5 Histoendoskopische mukosale Verbesserung ist definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Verbesserung, definiert unter Anwendung des Geboes Bewertungssystems mit Neutrophileninfiltration bei < 5 % der Krypten, ohne Kryptendestruktion und ohne Erosion, Ulceration oder Granulationsgewebe.
2.Endoskopische Verbesserung definiert als ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabiliät).
a Weitere 5 Patienten unter Placebo und 15 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
LUCENT-2 beurteilte 544 Patienten, die in der LUCENT-1 Studie in Woche 12 ein klinisches Ansprechen erreicht hatten. Die Patienten wurden re-randomisiert im Behandlungsverteilungsverhältnis 2:1 auf subkutane Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab oder Placebo alle 4 Wochen über 40 Wochen (entsprechend 52 Wochen ab Beginn der Induktionsdosis). Für Patienten, die während der LUCENT-1 Studie Kortikosteroide erhalten hatten, wurde bei Eintritt in die LUCENT-2 Studie das Ausschleichen der Kortikosteroide gefordert. In Woche 40 befanden sich ein signifikant grösserer Anteil der mit Mirikizumab behandelten Patienten in klinischer Remission im Vergleich zur Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Zusammenfassung der wesentlichen Wirksamkeitsparameter in der LUCENT-2 Studie (Woche 40; 52 Wochen ab Beginn der Therapieeinleitung)

                                       Placebo N=179         Mirikizumab 200 mg    Behandlungs-untersch
                                            SC N=365              ied und 95 % CI
N                     %                     N                     %                     
Klinische Remission*  45                    25.1 %                182                   49.9 %                23.2 % (15.2 %,
1                                                                                                             31.2 %)c
Biologika- und        35/114                30.7 %                118/229               51.5 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         10/64                 15.6 %                59/128                46.1 %                - - -
Versagen b von                                                                                                
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitor d                                                                                               
Beibehalten der       24/65                 36.9 %                91/143                63.6 %                24.8 % (10.4 %,
klinischen Remission                                                                                          39.2 %)c
 bis Woche 40*2                                                                                               
Biologika- und        22/47                 46.8 %                65/104                62.5 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         2/18                  11.1 %                24/36                 66.7 %                - - -
Versagen b von                                                                                                
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitor d                                                                                               
Kortikosteroid-freie  39                    21.8 %                164                   44.9 %                21.3 % (13.5 %,
 Remission*3                                                                                                  29.1 %)c
Biologika- und        30/114                26.3 %                107/229               46.7 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         9/64                  14.1 %                52/128                40.6 %                - - -
Versagen b von                                                                                                
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitor d                                                                                               
Endoskopische         52                    29.1 %                214                   58.6 %                28.5 % (20.2 %,
Verbesserung*4                                                                                                36.8 %)c
Biologika- und        39/114                34.2 %                143/229               62.4 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         13/64                 20.3 %                65/128                50.8 %                - - -
Versagen b von                                                                                                
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitor d                                                                                               
Histo-endoskopische   39                    21.8 %                158                   43.3 %                19.9 % (12.1 %,
mukosale Remission*5                                                                                          27.6 %)c
Biologika- und        30/114                26.3 %                108/229               47.2 %                - - -
JAK-Inhibitor-naive                                                                                           
Patienten a                                                                                                   
Patienten mit         9/64                  14.1 %                46/128                35.9 %                - - -
Versagen b von                                                                                                
mindestens einem                                                                                              
Biologikum oder                                                                                               
JAK-Inhibitor d                                                                                               

Abkürzungen: CI = confidence interval, Konfidenzintervall; SC = subcutaneous, subkutan
*1 Siehe Fussnoten zu Tabelle 1
*2 Der Anteil der Patienten mit klinischer Remission in Woche 40 innerhalb der Patienten, die in Woche 12 in klinischer Remission waren, mit klinischer Remission definiert als: Stuhlfrequenz (SF) Subscore = 0 oder SF = 1 mit Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bei Therapieeinleitung und einem Subscore für rektale Blutung (RB) = 0 und einem endoskopischen Subscore (ES) = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*3 Kortikosteroid-freie Remission ohne Operation, definiert als: Klinische Remission in Woche 40 und symptomatische Remission in Woche 28 ohne Kortikosteroid- Anwendung seit ≥12 Wochen vor Woche 40
*4 Endoskopische Verbesserung definiert als: ES = 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
*5 Histo-endoskopische mukosale Remission, definiert als Erreichen von beidem:
1.Histologische Remission, definiert als Geboes Subscore 0 für Grad: 2b (Neutrophile in der Lamina propria) und 3 (Neutrophile im Epithel) und 4 (Kryptendestruktion) und 5 (Erosion oder Ulzeration) und
2.Mayo-Endoskopie-Score 0 oder 1 (ausgenommen Friabilität)
a Ein weiterer Patient unter Placebo und 8 Patienten unter Mirikizumab wiesen eine vorausgegangene Exposition auf, aber ohne Versagen von Biologikum oder JAK-Inhibitor.
b Verlust des Ansprechens, unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit.
c p < 0.001
d Die Ergebnisse für Mirikizumab in der Subgruppe der Patienten mit Versagen gegenüber mehr als einem Biologikum oder JAK-Inhibitor standen im Einklang mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Der Effekt von Mirikizumab auf symptomatische, endoskopische und histologische Endpunkte wurde in der Induktionstherapie und in der Erhaltungstherapie beobachtet, beides bei Patienten mit Versagen auf konventionelle Therapie, jedoch nicht biologische oder JAK-Inhibitor-Therapie, sowie bei Patienten mit Versagen auf mindestens ein oder mehrere Biologika oder JAK-Inhibitoren. In Woche 12 erreichten 50.2 % der Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Biologika oder JAK-Inhibitor-Therapie mit Mirikizumab ein klinisches Ansprechen und 45.9 % der Patienten, die auf eine Mirikizumab Erhaltungstherapie re-randomisiert worden waren, befanden sich in Woche 40 in klinischer Remission.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region.
In Woche 40 wies ein grösserer Anteil der Patienten in der Mirikizumab-Respondergruppe mit Re-randomisierung auf Mirikizumab (80 %) ein klinisches Ansprechen auf (definiert als eine Abnahme des MMS um ≥2 Punkte und eine Abnahme ≥30 % gegenüber dem Ausgangswert, und eine Abnahme ≥1 Punkt im RB-Subscore gegenüber dem Ausgangswert oder ein RB-Score von 0 oder 1) im Vergleich zur Mirikizumab-Respondergruppe mit Rerandomisierung auf Placebo (49 %).
Mirikizumab-Responder in Woche 24 bei verlängerter Induktion (LUCENT-2)
Mit Mirikizumab behandelte Patienten ohne Response in Woche 12 der LUCENT-1 Studie konnten im Rahmen der LUCENT-2 Studie eine verlängerte offene Induktionsdosierung erhalten (300 mg Mirikizumab IV in Woche 0, 4 und 8). Von diesen 272 Patienten erreichten 146 (53.7 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 12 (24 Wochen nach der ersten Induktionsdosierung) bzw. 31 (11.4%) eine klinische Remission. 144 Patienten erhielten anschliessend die Erhaltungstherapie mit 200 mg Mirikizumab subkutan alle 4 Wochen; die Mehrzahl dieser Patienten (72.2 %) behielt das klinische Ansprechen bei und 36.1 % erreichten eine klinische Remission in Woche 40.
Wiedererlangen der Wirksamkeit nach Verlust des Ansprechens auf die Mirikizumab Erhaltungstherapie (LUCENT-2)
Patienten, die zwischen Woche 12 und 28 der LUCENT-2 Studie unter Erhaltungstherapie mit Mirikizumab symptomatisch und endoskopisch bestätigt das Ansprechen verloren (5.2 %, n=19), erhielten eine offene Mirikizumab Re-Induktion mit 300 mg Mirikizumab intravenös alle 4 Wochen über 3 Anwendungen (als Rescue-Dosierung bezeichnet). Von diesen Patienten erreichten 63.2 % (n=12) ein symptomatisches Ansprechen und 36.8 % (n=7) eine symptomatische Remission nach 12 Wochen mit Rescue-Dosierung.
Endoskopische Normalisierung in Woche 40
Die Normalisierung des Aussehens der Mukosa in der Endoskopie war definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0. In Woche 40 der LUCENT-2 erreichten 81/365 (22.2 %) der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine endoskopische Normalisierung, und 24/179 (13.4 %) der Patienten in der Placebo-Gruppe (p=0.026, nicht auf Multiplizität kontrolliert).
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand der Fragebögen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) beurteilt. In Woche 12 der LUCENT-1 zeigten Patienten unter Mirikizumab signifikant grössere klinisch relevante Verbesserungen von IBDQ Gesamtscore (p≤0.001) im Vergleich zu Placebo. Ein IBDQ-Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des IBDQ-Scores um mindestens 16 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine IBDQ-Remission war definiert als ein Score von mindestens 170. In Woche 12 der LUCENT-1 erreichten 57.5 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten eine IBDQ-Remission versus 39.8 % mit Placebo (p < 0.001) und 72.7 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten erreichten ein IBDQ-Ansprechen versus 55.8 % mit Placebo. In Woche 40 der LUCENT-2 hatten 72.3 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten die IBDQ-Remission beibehalten, versus 43.0 % unter Placebo, und 79.2 % der mit Mirikizumab behandelten Patienten hatten ein IBDQ-Ansprechen erreicht, versus 49.2 % unter Placebo.
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirikizumab wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten, durchgängigen klinischen VIVID-1-Studie mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn evaluiert, die bei einer Behandlung mit Kortikosteroiden, Immunmodulatoren (z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) oder einer Biologika-Therapie (z.B. einem TNFα-Hemmer oder einem Integrin-Rezeptor-Antagonisten) ein unzureichendes Ansprechen, einen Verlust des Ansprechens oder eine Unverträglichkeit aufwiesen. Diese Studie umfasste eine Induktionsperiode von 12 Wochen mit intravenösen Mirikizumab-Infusionen, gefolgt von einer 40-wöchigen Erhaltungsperiode mit subkutanen Injektionen. Diese Studie umfasste während der Induktions- und der Erhaltungsperiode auch einen Vergleichsarm mit Ustekinumab.
VIVID-1
In der Studie VIVID-1 wurde die Wirksamkeit bei 1065 Patienten untersucht, die im Verhältnis 6:3:2 randomisiert wurden, um Mirikizumab 900 mg als intravenöse Infusion (IV) in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 zu erhalten, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg durch subkutane Injektion (SC) in Woche 12 und dann alle 4 Wochen (Q4W) für 40 Wochen, Ustekinumab etwa 6 mg/kg durch intravenöse Verabreichung in Woche 0, gefolgt von 90 mg SC-Verabreichung alle 8 Wochen (Q8W) ab Woche 8, oder Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 ein klinisches Ansprechen durch das Patient-Reported Outcome (PRO) erreichten (definiert als mindestens 30 %ige Abnahme der Stuhlfrequenz (SF) und/oder der Bauchschmerzen (BS), wobei keiner der beiden Werte schlechter als der Ausgangswert war), blieben unter Placebo. Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden und in Woche 12 kein klinisches Ansprechen durch PRO erreichten, erhielten Mirikizumab 900 mg als IV-Infusion in Woche 12, Woche 16 und Woche 20, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg Q4W SC in Woche 24 bis Woche 48.
Die Krankheitsaktivität zu Studienbeginn wurde durch (1) die ungewichtete tägliche durchschnittliche SF, (2) die ungewichteten täglichen durchschnittlichen BS (von 0 bis 3) und (3) den Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease (SES-CD) (von 0 bis 56) bewertet. Als mittelschwerer bis schwerer aktiver Morbus Crohn wurde eine Erkrankung mit den Parametern SF ≥4 und/oder BS ≥2 und SES-CD ≥7 (zentral ausgelesen) bei Patienten mit Erkrankung des Ileums und des Kolons bzw. isolierter Erkrankung des Kolons oder ≥4 bei Patienten mit isolierter Erkrankung des Ileums definiert. Zu Studienbeginn hatten die Patienten eine mediane SF von 6, BS von 2 und SES-CD von 12. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 36 Jahren (im Alter von 18 bis 76 Jahren); 45 % waren weiblich; 72 % wurden als Weisse, 25 % als Asiaten, 2 % als Schwarze und 1 % in einer anderen ethnischen Gruppe eingestuft. Die Patienten durften stabile Dosen von Kortikosteroiden, Immunmodulatoren (z.B. 6-Mercatopurin, Azathioprin oder Methotrexat) und/oder Aminosalicylaten einnehmen. Zu Studienbeginn erhielten 31 % der Patienten orale Kortikosteroide, 27 % erhielten Immunmodulatoren und 44 % Aminosalicylate.
Zu Studienbeginn hatten 49 % der Patienten einen Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren Biologika-Therapien (vorheriges Versagen gegenüber Biologika).
Die co-primären Endpunkte waren (1) klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und endoskopisches Ansprechen in Woche 52 im Vergleich zu Placebo und (2) klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und klinische Remission durch Crohn's Disease Activity Index (CDAI) in Woche 52. Die Ergebnisse für die co-primären Endpunkte und die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 52 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12 im Vergleich zu Placebo sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 3. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 52 die Wirksamkeitsendpunkte der VIVID-1-Studie erreichten

                                                Placebo N=199         Mirikizumab 300 mg    Behandlungsunterschi
                                            SCa N=579             ed zu Placebob
                                                                  (99.5% CI)
                      n/N                   %                     n/N                   %
Co-primäre Endpunkte
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und endosko
pisches Ansprechend
in Woche 52
Gesamtpopulation      18/199                9 %                   220/579               38 %                  29%e (21 %, 37 %)
ohne vorheriges       12/102                12 %                  117//298              39 %                  
Versagen gegenüber                                                                                            
Biologika                                                                                                     
vorheriges Versagen   6/97                  6 %                   103/281               37 %
gegenüber Biologika                                                                     
f                                                                                       
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und klinisc
he Remission durch
CDAIg in Woche 52
Gesamtpopulation      39/199                20 %                  263/579               45 %                  26 %e (16 %, 36 %)
ohne vorheriges       27/102                27 %                  141/298               47 %                  
Versagen gegenüber                                                                                            
Biologika                                                                                                     
vorheriges Versagen   12/97                 12 %                  122/281               43 %
gegenüber Biologika                                                                     
f                                                                                       
Wichtigste sekundäre
 Endpunkte
endoskopisches
Ansprechend in
Woche 52
Gesamtpopulation      18/199h               9 %                   280/579               48 %                  39 %e (31 %, 47 %)
ohne vorheriges       12/102h               12 %                  154/298               52 %                  
Versagen gegenüber                                                                                            
Biologika                                                                                                     
vorheriges Versagen   6/97h                 6 %                   126/281               45 %                  
gegenüber Biologika                                                                                           
f                                                                                                             
klinische Remission
durch CDAIh in
Woche 52
Gesamtpopulation      39/199h               20 %                  313/579               54 %                  35 %e (25 %, 44 %)
ohne vorheriges       27/102h               27 %                  169/298               57 %                  
Versagen gegenüber                                                                                            
Biologika                                                                                                     
vorheriges Versagen   12/97h                12 %                  144/281               51 %                  
gegenüber Biologika                                                                                           
f                                                                                                             
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und klinisc
he Remission durch
PROi in Woche 52
Gesamtpopulation      39/199                20 %                  263/579               45 %                  26 %e(16 %, 36 %)
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und endosko
pische Remissionj
in Woche 52
Gesamtpopulation      8/199                 4 %                   136/579               24 %                  19 %e (13 %, 26 %)
klinisches Anspreche
n durch PROc in
Woche 12 und Kortiko
steroid-freie
klinische Remission
durch CDAIg, k in
Woche 52
Gesamtpopulation      37/199                19 %                  253/579               44 %                  25 %e (15 %, 35 %)

Abkürzungen: BS = Bauchschmerzen; CDAI = Crohn's Disease Activity Index; CI = confidence interval (Konfidenzintervall); PRO = 2 der Patienten berichteten über Elemente der CDAI (SF und BS); SES-CD = Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease; SF = stool frequency (Stuhlfrequenz).
a Nach Mirikizumab 900 mg als IV-Infusion in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 erhielten die Patienten Mirikizumab 300 mg als SC-Injektion in Woche 12 und danach alle 4 Wochen für bis zu weitere 40 Wochen.
b Für binäre Endpunkte basierte die adjustierte Behandlungsdifferenz auf der Cochran-Mantel-Haenszel-Methode, an Baseline-Kovariaten angepasst.
c Das klinische Ansprechen durch PRO ist definiert als eine mindestens 30%ige Abnahme der SF und/oder BS und keiner der beiden Werte schlechter als der Ausgangswert.
d Endoskopisches Ansprechen ist definiert als ≥50 %ige Reduktion des SES-CD-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert, basierend auf der zentralen Auslesung.
e p <0.000001
f Vorheriges biologisches Versagen umfasst den Verlust des Ansprechens, ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer oder mehreren biologischen Therapien (z.B. TNFα-Antagonist oder Integrinrezeptorantagonist).
g Klinische Remission durch CDAI ist definiert als CDAI-Gesamtscore < 150.
h Die Placebo-Stichprobengrösse umfasst alle Patienten, die zu Studienbeginn auf Placebo randomisiert wurden. Placebo-Patienten, die in Woche 12 kein klinisches Ansprechen durch PRO erreichten, wurden in Woche 52 als Non-Responder betrachtet.
i Klinische Remission durch PRO ist definiert als SF ≤3 und nicht schlechter als der Ausgangswert (gemäss der Bristol Stool Scale Kategorie 6 oder 7) und BS ≤1 und nicht schlechter als der Ausgangswert.
j Endoskopische Remission ist definiert als SES-CD-Gesamtscore ≤4 und eine Reduktion von mindestens 2 Punkten gegenüber dem Ausgangswert und kein Subscore >1 in einer einzelnen Variablen, basierend auf der zentralen Auslesung.
k Kortikosteroid-frei ist definiert als Patienten, die von Woche 40 bis Woche 52 kortikosteroid-frei waren.
Remission des imperativen Stuhldrangs
Die Remission des imperativen Stuhldrangs wurde während VIVID-1 anhand einer numerischen Dringlichkeitsbewertungsskala (Numeric Rating Scale, NRS) von 0 bis 10 bewertet. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil der Patienten mit einem durchschnittlichen NRS-Stuhldrang-Wochenwert von ≥3 zu Studienbeginn ein klinisches Ansprechen durch PRO in Woche 12 und einen durchschnittlichen NRS-Stuhldrang-Wochenwert von ≤2 in Woche 52 (33 % gegenüber 11 %).
Tabelle 4. Anteil der Patienten mit Morbus Crohn, die in Woche 12 die Wirksamkeitsendpunkte der VIVID-1-Studie erreichten

                                   Placebo N=199         Mirikizumab 900 mg    Behandlungsunterschi
                                            IVa N=579             ed zu Placebob
                                                                  (99.5% CI)
                      n/N                   %                     n/N                   %
klinisches Anspreche
n durch PROc
Gesamtpopulation      103/199               52 %                  409/579               71 %                  19 %e (8 %, 30 %)
klinische Remission
durch CDAIg
Gesamtpopulation      50/199                25 %                  218/579               38 %                  12 %f (2 %, 23 %)
endoskopisches
Ansprechend
Gesamtpopulation      25/199                13 %                  188/579               32 %                  20 %e (11 %, 28 %)
endoskopische
Remissionj
Gesamtpopulation      14/199                7 %                   102/579               18 %                  11 %f (4 %, 17 %)
FACIT-fatigue
Änderung zum Ausgang
swerth
                      LS Mean               SE                    LS Mean               SE                    
Gesamtpopulation      2.6                   0.61                  5.9                   0.36                  3.2f (1.2, 5.2)

Abkürzungen: FACIT-fatigue = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue; LS Mean = Least Square Mean (adjustierter Mittelwert); SE = Standard Error; andere - siehe Tabelle 3 oben.
a Woche 0, 4, 8
b siehe Tabelle 3.
c, d, e, g, j siehe Tabelle 3
f p-value <0.005
h Für die Veränderung der FACIT-Fatigue gegenüber dem Ausgangswert basierten die LS-Mittelwerte und der Behandlungsunterschied auf dem ANCOVA-Modell, das um die FACIT-Fatigue zu Studienbeginn und andere Kovariaten angepasst wurde. Zu Studienbeginn waren die mittleren FACIT-Fatigue Werte in allen Behandlungsgruppen ähnlich und lagen zwischen 32.3 und 31.5.
Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Mirikizumab zeigte konsistente Ergebnisse in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Schweregrad der Krankheitsaktivität zu Beginn und Region. Die Effektgrösse kann variieren.
Aktiver Komparatorarm
VIVID-1 enthielt einen aktiven Komparatorarm. In Woche 52 zeigte Mirikizumab eine Nichtunterlegenheit (vordefinierte Marge von -10 %) gegenüber Ustekinumab bei klinischer Remission durch CDAI (Mirikizumab 54 %; Ustekinumab 48 %). Die Überlegenheit gegenüber Ustekinumab beim endoskopischen Ansprechen in Woche 52 wurde nicht erreicht (Mirikizumab 48 %, Ustekinumab 46 %).

Pharmakokinetik

Mirikizumab weist pharmakokinetischen Eigenschaften auf, die typisch für einen monoklonalen IgG4 Antikörper sind. Bei subkutaner Anwendung alle 4 Wochen zeigte sich keine scheinbare Akkumulation der Mirikizumab-Serumkonzentration über die Zeit.
Colitis ulcerosa: Nach der Induktionsdosierung (300 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion) betrugen die mittlere (Variationskoeffizient [CV %]) Cmax bzw. die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) bei Patienten mit Colitis ulcerosa 99.7 (22.7) µg/ml bzw. 538 (34.4) µg*Tag/ml. Nach der Erhaltungsdosierung (200 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion) betrugen die mittlere (CV %) Cmax bzw. AUC 10.1 (52.1) µg/ml bzw. 160 (57.6) µg*Tag/ml.
Morbus Crohn: Nach der Induktionsdosierung (900 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion) betrugen die mittlere (Variationskoeffizient [CV %]) Cmax bzw. die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) bei Patienten mit Morbus Crohn 332 (20.6) µg/ml bzw.1820 (38.1) µg*Tag/ml. Nach der Erhaltungsdosierung (300 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion) betrugen die mittlere (CV %) Cmax bzw. AUC 13.6 (48.1) µg/ml bzw. 220 (55.9) µg*Tag/ml.
Absorption
Nach subkutaner Gabe von Mirikizumab wurden die maximalen Serumkonzentrationen 3-7 Tage nach der Gabe erreicht, mit einer geometrischen mittleren (CV%) absoluten Bioverfügbarkeit von 44 % (34%) bei Colitis ulcerosa und 36.3% (31%) bei Morbus Crohn.
Die Injektionsstelle (Bauch, Arm, Oberschenkel) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Absorption von Mirikizumab.
Distribution
Das geometrische mittlere Gesamtverteilungsvolumen betrug 4.83 l (21%) bei Patienten mit Colitis ulcerosa und 4.40 l (14%) bei Patienten mit Morbus Crohn.
Metabolismus
Mirikizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG4 Antikörper und es ist zu erwarten, dass er auf gleiche Art und Weise wie endogene IgGs über die katabolen Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geometrische mittlere (CV%) scheinbare Clearance 0.0229 l/h (34%) und die geometrische mittlere (CV%) Eliminationshalbwertszeit etwa 9.3 Tage (40%) bei Patienten mit Colitis ulcerosa. Die geometrische mittlere (CV%) scheinbare Clearance 0.0202 l/h (38%) und die geometrische mittlere (CV%) Eliminationshalbwertszeit betrug auch etwa 9.3 Tage (26%) bei Patienten mit Morbus Crohn.
Linearität/Nicht Linearität
Mirikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit Dosis-proportionalem Anstieg der Exposition über den Dosierungsbereich von 5 bis 2400 mg als intravenöse Infusion oder über 120 bis 400 mg als subkutane Injektion bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn oder bei gesunden Probanden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In populationspharmakokinetischen Auswertungen hatten Alter (18-79 Jahre), Geschlecht (60.9% männlich), Gewicht (34-152 kg) oder Abstammung/Ethnizität (weiss oder asiatisch) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nieren- und Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab durchgeführt.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa hatten in populationspharmakokinetischen Auswertungen die Creatinin-Clearance (Bereich 36.2 bis 291 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich 1.5 bis 29 µmol/l) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.
Bei Patienten mit Morbus Crohn hatten in populationspharmakokinetischen Auswertungen die Creatinin-Clearance (Bereich 26.5 bis 269 ml/min) oder das Gesamtbilirubin (Bereich 1.5 bis 36 µmol/l) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirikizumab.

Präklinische Daten

Nicht-klinische Daten von Cynomolgus-Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.
Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur Untersuchung des gentoxischen oder karzinogenen Potentials von Mirikizumab durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Omvoh soll nur mit Natriumchlorid 0.9 % Injektionslösung oder Glucose 5 % Injektionslösung verdünnt werden. Omvoh soll nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren. Omvoh nicht verwenden, wenn es eingefroren war.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Vorübergehende Aufbewahrung der verdünnten Infusionslösung:
Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) wurde für 96 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 10 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit Glucose 5 % wurde für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und 5 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen.
Die verdünnte Lösung im vorbereiteten Infusionsbehältnis nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht schütteln.
Omvoh ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung. Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.
Die Durchstechflasche ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Verdünnung zur Vorbereitung der intravenösen Infusion und Anwendung
1.Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
2.Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung sicherzustellen.
3.Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen. Die Lösung soll klar, farblos bis leicht gelblich und ohne sichtbare Partikel sein.
4.Bereiten Sie den Infusionsbeutel für die Behandlung bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn gemäss der nachstehenden Anleitung vor. Bitte beachten Sie, dass für jede Indikation eigene Instruktionen und Volumen gelten.Colitis ulcerosa: Eine Durchstechflasche zu 15 ml (300 mg)Entnehmen Sie 15 ml aus der Mirikizumab Durchstechflasche (300 mg), verwenden Sie dazu eine Nadel in angemessener Grösse (empfohlen werden 18 bis 21 Gauge), und überführen Sie die Lösung in das Infusionsbehältnis. Mirikizumab zur Behandlung von Colitis ulcerosa darf nur in Infusionsbehältnissen (Grösse des Behältnisses im Bereich von 50-250 ml) verdünnt werden, die ENTWEDER Natriumchlorid 0.9 % ODER Glucose 5 % Injektionslösung enthalten.Morbus Crohn: Drei Durchstechflaschen zu 15 ml; Gesamtdosis = 45 ml (900 mg)Ziehen Sie zuerst 45 ml Verdünnungsmittel aus dem Infusionsbeutel und entsorgen Sie sie. Anschliessend entnehmen Sie 15 ml aus jeder der drei Mirikizumab Durchstechflaschen (900 mg) verwenden Sie dazu eine Spritze und eine Nadel in angemessener Grösse (empfohlen werden 18 bis 21 Gauge). Mirikizumab zur Behandlung von Morbus Crohn darf nur in Infusionsbehältnissen (Grösse des Behältnisses im Bereich von 100-250 ml) verdünnt werden, die ENTWEDER Natriumchlorid 0.9 % ODER Glucose 5 % Injektionslösung enthalten.Verdünnen Sie die Infusionslösung nicht mit anderen Lösungen, verabreichen Sie sie nicht zusammen mit anderen Elektrolyten oder Arzneimitteln.
5.Wenden Sie das Infusionsbehältnis vorsichtig, um den Inhalt zu vermischen. Das vorbereitete Behältnis nicht schütteln.
6.Verbinden Sie das vorbereitete Behältnis mit einem Besteck zur intravenösen Infusion und entlüften Sie es. Bei Colitis ulcerosa beträgt die Infusionsdauer mindestens 30 Minuten. Bei Morbus Crohn beträgt die Infusionsdauer mindestens 90 Minuten.
7.Um nach der Infusion eine vollständige Gabe der Dosis sicherzustellen, soll das Infusionsbesteck mit Natriumchlorid 0.9 % oder Glucose 5 % Injektionslösung gespült werden. Die Spülflüssigkeit soll mit der gleichen Rate infundiert werden, die zuvor für die Gabe von Omvoh verwendet wurde. Die Zeit zum Spülen der Omvoh Lösung aus dem Infusionsbesteck wird zusätzlich zur Infusionsdauer von mindestens 30 Minuten (Colitis ulcerosa) oder 90 Minuten (Morbus Crohn) benötigt.

Zulassungsnummer

68950 (Swissmedic)

Packungen

Omvoh 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche (B)

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Februar 2026