• +Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht.
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproinsäure wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Convulex wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Phenytoin: Convulex erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• +·Phenytoin: Convulex erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus). Klinische Überwachung empfiehlt sich. Bei einer Konzentrationsbestimmung von Phenytoin im Plasma muss vor allem der ungebundene Anteil in Betracht gezogen werden.
• +·Olanzapin: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapine senken.
• +·Rufinamid: Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• -Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert.
• -Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt.
• +Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt.
• -Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproate in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufen lernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten (sprechen und verstehen) und Gedächtnisprobleme.
• -Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund dreimal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• +Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund drei mal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünf mal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• -Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Convulex zu treffen bzw. dann, wenn eine mit Convulex behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich, noch vor der Empfängnis.
• +Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Convulex zu treffen bzw. dann, wenn eine mit Convulex behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• -Selten: Hyperammonämie.
• +Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
• -Häufig: extrapyramidale Störungen (teilweise nicht reversibel), Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus.
• +Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• -Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme von Convulex zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme von Convulex zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie.
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbettes.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• -Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40–100 mg/l liegt im Allgemeinen 6–15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• +Die im Wesentlichen mit Albumin stattfindende Plasmaproteinbindung der Valproinsäure ist sättigbar und damit dosisabhängig. Bei einem Gesamtplasmaspiegel zwischen 40-100 mg/l liegt im Allgemeinen 6-15% der Valproinsäure in freier Form vor.
• -Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Valproinsäure ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1–10% der Gesamtserumkonzentration).
• +Die Valproinsäure passiert die Plazentaschranke. Nehmen stillende Frauen Valproinsäure ein, so geht die Valproinsäure in die Muttermilch über (1-10% der Gesamtserumkonzentration).
• -Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40–100 mg/l (278–694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• +Therapeutisch als wirksam zu betrachtende Plasmaspiegel liegen am häufigsten zwischen 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) Valproinsäure. Gesamtplasmaspiegel von Valproinsäure, die dauernd über 150 mg/l (1'040 µmol/l) liegen, rechtfertigen eine Reduktion der täglichen Dosis.
• -März 2015.
• +September 2015.