• -Convulex Kapseln:Valproinsäure.
• -Convulex Sirup:Natriumvalproat.
• +Convulex Kapseln: Valproinsäure.
• +Convulex Sirup: Natriumvalproat.
• -Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreibenund abzugeben (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• +Die Behandlung mit Valproat sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Valproat behandelt werden, ausser bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen. Valproat ist gemäss dem Schwangerschaftsverhütungsprogramm zu Valproat zu verschreiben und abzugeben (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" sowie "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Beobachtung der Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen.
• -Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedochdie Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibendeArzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• +Valproat verringert nicht die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva. Östrogenpräparate, insbesondere bestimmte hormonelle Kontrazeptiva, können jedoch die Clearance von Valproat erhöhen. Dies kann zu einer Verringerung der Konzentration von Valproat im Serum und potenziell zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen. Der verschreibende Arzt muss das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle und Stimmungskontrolle) zu Beginn der Therapie überwachen oder gegebenenfalls die Einnahme von Östrogenpräparaten unterbrechen. Die Überwachung des Blutspiegels von Valproat ist in Betracht zu ziehen (siehe "Interaktionen" ).
• -Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei mussallerdings die individuell sehr unterschiedliche Sensibilität gegenüberValproat berücksichtigt werden.
• +Die Tagesdosis wird anhand des Alters und Gewichts des Patienten bestimmt; dabei muss allerdings die individuell sehr unterschiedliche Sensibilität gegenüber Valproat berücksichtigt werden.
• -Die durchschnittliche Tagesdosis, im Allgemeinen gleichmässig auf zweiGaben täglich verteilt und am besten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen, beträgt in den meisten Fällen:
• +Die durchschnittliche Tagesdosis, im Allgemeinen gleichmässig auf zwei Gaben täglich verteilt und am besten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen, beträgt in den meisten Fällen:
• -Convulex wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zweibis dreiTage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingenbzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• +Convulex wird nach Möglichkeit eingeschlichen, wobei mit Tagesdosen von 10-15 mg/kg begonnen wird, die schrittweise alle zwei bis drei Tage erhöht werden, so dass die optimale Dosis etwa innerhalb einer Woche erreicht wird. Eine Beobachtungsphase kann eingelegt werden, wenn in Monotherapie folgende Dosierungen erreicht sind: bei älteren Patienten 15 mg/kg/Tag, bei Erwachsenen und Jugendlichen 20 mg/kg/Tag und bei Säuglingen bzw. Kindern 25 mg/kg/Tag. Erweist sich die klinische Wirksamkeit als zufriedenstellend, wird die erreichte Dosierung beibehalten.
• -Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf dreiGaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Können die Anfälle mit diesen Dosen nicht kontrolliert werden, so kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden; bei Tagesdosen von über 50 mg/kg ist die Verteilung auf drei Gaben pro Tag vorzuziehen, und es sind verstärkt klinische und biologische Kontrollen vorzusehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLGassoziierteErkrankung besteht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLGassoziierte Erkrankung besteht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -SchwangerschaftsverhütungsprogrammValproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für
• +Schwangerschaftsverhütungsprogramm Valproat ist ein starkes Teratogen, das ein erhöhtes Risiko für
• -Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).Convulex ist in den
• -folgenden Fällen kontraindiziert:-Convulex ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn
• +Valproat in utero ausgesetzt sind (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Convulex ist in den
• +folgenden Fällen kontraindiziert: -Convulex ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert, ausser wenn
• -informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).-Convulex ist bei
• +informiert wurde (siehe "Kontraindikationen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ). -Convulex ist bei
• -Stillzeit" ).Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:Der verschreibende Arzt bzw. die
• -verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen:-Die individuelle Situation wird beurteilt. Die
• +Stillzeit" ). Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms: Der verschreibende Arzt bzw. die
• +verschreibende Ärztin muss Folgendes sicherstellen: -Die individuelle Situation wird beurteilt. Die
• -die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind.-Das Risiko des
• -Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt.-Die Patientin ist sich der
• +die erforderlichen Massnahmen zur Verringerung dieser Risiken bewusst sind. -Das Risiko des
• +Eintretens einer Schwangerschaft wird bei allen Patientinnen beurteilt. -Die Patientin ist sich der
• -Risiken.-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf
• -während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen.-Die Patientin wurde im Hinblick
• +Risiken. -Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, vor Behandlungsbeginn und bei Bedarf
• +während der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. -Die Patientin wurde im Hinblick
• -entnehmen).-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der
• +entnehmen). -Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, dass ein/eine im Bereich der
• -jährlich) die Behandlung überprüft.-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt
• +jährlich) die Behandlung überprüft. -Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, ihren Arzt
• -zwar vor Ende der Empfängnisverhütung.-Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle
• -einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen.-Die Patientin hat die
• -Patienteninformationsbroschüre erhalten.-Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der
• +zwar vor Ende der Empfängnisverhütung. -Die Patientin ist sich der Notwendigkeit bewusst, im Falle
• +einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt bzw. ihre Ärztin aufzusuchen. -Die Patientin hat die
• +Patienteninformationsbroschüre erhalten. -Die Patientin hat erklärt, die Risiken und die mit der
• -auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).Diese Bedingungen betreffen auch
• +auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung). Diese Bedingungen betreffen auch
• -Schwangerschaftsrisiko besteht.Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin,
• -falls er/sie das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen:-Die Patientenkarte wird bei
• -jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt.-Die Patientin wird
• +Schwangerschaftsrisiko besteht. Der Apotheker bzw. die Apothekerin (oder der Arzt bzw. die Ärztin,
• +falls er/sie das Arzneimittel abgibt) muss Folgendes sicherstellen: -Die Patientenkarte wird bei
• +jeder Valproat-Abgabe ausgehändigt und die Patientin versteht ihren Inhalt. -Die Patientin wird
• -Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder
• -vermutet.Mädchen-Die verschreibenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die
• +Facharzt bzw. eine Fachärztin wenden muss, wenn sie eine Schwangerschaft plant oder vermutet.
• +Mädchen -Die verschreibenden Ärzte bzw. Ärztinnen müssen sicherstellen, dass die
• -ersten Menstruationsblutungen auftreten.-Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin
• +ersten Menstruationsblutungen auftreten. -Der verschreibende Arzt bzw. die verschreibende Ärztin
• -sowie zum Umfang dieser Risiken.-Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen
• +sowie zum Umfang dieser Risiken. -Bei Patientinnen, bei denen die ersten Menstruationsblutungen
• -tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung
• -umzustellen.SchwangerschaftstestVor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft
• +tun, um Mädchen vor Eintritt ins Erwachsenenalter auf eine alternative Behandlung umzustellen.
• +Schwangerschaftstest Vor Beginn der Behandlung mit Valproat ist eine Schwangerschaft
• -Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden.EmpfängnisverhütungFrauen im gebärfähigen
• +Produkts während einer Schwangerschaft zu vermeiden. Empfängnisverhütung Frauen im gebärfähigen
• -Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden.Jährliche Beurteilung der
• -Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine FachärztinDer Facharzt bzw. die Fachärztin muss
• +Empfängnisverhütung müssen selbst im Fall einer Amenorrhö befolgt werden. Jährliche Beurteilung der
• +Behandlung durch einen Facharzt bzw. eine Fachärztin Der Facharzt bzw. die Fachärztin muss
• -dessen Inhalt verstanden hat.Planung einer SchwangerschaftIm Falle einer indizierten Therapie bei
• +dessen Inhalt verstanden hat. Planung einer Schwangerschaft Im Falle einer indizierten Therapie bei
• -zu unterstützen.Im Falle einer SchwangerschaftWird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger,
• +zu unterstützen. Im Falle einer Schwangerschaft Wird eine Frau, die Valproat einnimmt, schwanger,
• -Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit"
• -).InformationsmaterialUm dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine
• +Ärztin zur Beurteilung und Beratung zu überweisen (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Informationsmaterial Um dem medizinischen Fachpersonal und Patientinnen zu helfen, eine
• -ausgehändigt werden.Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss
• +ausgehändigt werden. Das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung muss
• -Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders,NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden(siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Eine retrospektive Beobachtungsstudie deutet auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (neurodevelopmental disorders, NDD) bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor und/oder zum Zeitpunkt der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, gegenüber Kindern, deren Väter mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandeltwurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist dasRisiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Kinder und Schwere Leberfunktionsstörungen" ). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Kinder" ).
• +Gelegentlich wurden sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen, die mit Valproat behandelt wurden, schwerwiegende Pankreatitiden, bisweilen mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Kleinkindern ist das Risiko besonders gross. Das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab. Schwerwiegende epileptische Anfälle, ein neurologisches Defizit oder eine Kombinationstherapie von Antikonvulsiva können Risikofaktoren sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Kinder und Schwere Leberfunktionsstörungen" ). Fälle von Pankreatitis wurden sowohl kurze Zeit nach Beginn der Behandlung als auch nach jahrelanger Behandlung mit Valproat berichtet. Eine hepatische Insuffizienz kombiniert mit einer akuten Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Verlaufes (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Kinder" ).
• -Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durchMutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursachtwerden(z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit einer Mutation im POLG-Genassoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen unter anderem einer mitochondrialen Erkrankung eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen von zugrunde liegenden mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA oder der Kern-DNA, wie in dem für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierende Kerngen, verursacht sind, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen des mitochondrialen Enzyms Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (z.B. das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an auf Valproat zurückzuführenden Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. Der Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung wie eine mit einer Mutation im POLG-Genassoziierte Erkrankung besteht bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen; insbesondere können zu den Symptomen unter anderem einer mitochondrialen Erkrankung eine nicht geklärte Enzephalopathie, refraktäre Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus, Entwicklungsverzögerungen, psychomotorische Regression, axonale sensomotorische Neuropathie, Myopathie, zerebellare Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierte Migräne mit okzipitaler Aura zählen. Eine Untersuchung auf Mutationen im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen, insbesondere auf POLG-Mutationen, sollte im Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel tragen, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung" und "Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie" ), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe "Interaktionen" und "Überdosierung" ).
• +Zu den Patienten, die unter der Behandlung mit Valproat ein erhöhtes Risiko für einen symptomatischen Carnitinmangel tragen, zählen Patienten mit Stoffwechselstörungen, darunter mitochondriale Störungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung" und "Störung des Harnstoffzyklus und Risiko einer Hyperammonämie" ), einem Carnitinmangel aufgrund einer unzureichenden Zufuhr über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren sowie Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika (siehe "Interaktionen" und "Überdosierung" ).
• -Bei Kindern unter dreiJahrenwird empfohlen, Valproatnur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen(siehe "Warnhinweiseund Vorsichtsmassnahmen: SchwereLeberfunktionsstörungen undPankreatitis" ).
• +Bei Kindern unter drei Jahren wird empfohlen, Valproat nur als Monotherapie anzuwenden und die Therapie erst nach Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko einer Hepatopathie oder Pankreatitis in dieser Altersgruppe zu beginnen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Schwere Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproatwird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Carbapenemen und Valproat wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• -Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproatzu vermeiden.
• +Alkoholkonsum ist während der Behandlung mit Valproat zu vermeiden.
• --Lamotrigin: Convulex verlangsamtdie Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit aufbeinahedas Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +-Lamotrigin: Convulex verlangsamt die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit auf beinahe das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxischen Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Es wurden einige schwerwiegende Hautreaktionen gemeldet, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• --Antiepileptika:Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen.Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Es ist eine Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich.Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, gezieltauf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• --Mefloquin:Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• --Substanzen mit hoher Proteinbindung:Die gleichzeitige Verabreichung von Valproatund Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• --Cimetidin oder Erythromycin:Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihreshepatischen Metabolismus).
• --Carbapeneme:Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• +-Antiepileptika: Enzyminduzierende Antiepileptika (namentlich Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Carbamazepin) verringern die Valproinsäure-Serumkonzentrationen. In Kombination ist die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Blutkonzentration anzupassen. Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure kann zur Verringerung der Clearance von Valproinsäure um 22-50% und damit zu einer dosisabhängigen Zunahme der Serumkonzentration von Valproinsäure führen. Es ist eine Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich. Die Menge an Metaboliten von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich müssen Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, gezielt auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +-Mefloquin: Mefloquin steigert den Metabolismus der Valproinsäure und besitzt darüber hinaus eine konvulsionsfördernde Wirkung; daher besteht bei einer Kombination das Risiko des Auftretens epileptischer Anfälle.
• +-Substanzen mit hoher Proteinbindung: Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Substanzen mit hoher Proteinbindung (z.B. Acetylsalicylsäure) kann eine Erhöhung der freien Serumkonzentration von Valproinsäure bewirken.
• +-Cimetidin oder Erythromycin: Durch die gleichzeitige Einnahme von Cimetidin oder Erythromycin können die Serumspiegel von Valproinsäure steigen (Abnahme ihres hepatischen Metabolismus).
• +-Carbapeneme: Carbapeneme (z.B. Panipenem, Meropenem, Imipenem) bewirken bei gleichzeitiger Gabe eine Verringerung des Valproinsäurespiegels im Blut um 60-100% in zwei Tagen, bisweilen begleitet von Konvulsionen.
• --Rifampicin:Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• --Protease-Inhibitoren:Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• --Cholestyramin:Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• +-Rifampicin: Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und somit zu einem Ausbleiben des therapeutischen Effekts führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• +-Protease-Inhibitoren: Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir senken bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat.
• +-Cholestyramin: Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• --Metamizol:Metamizolist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenzielleine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssendie verschreibendenÄrzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen)überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel oder eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• +-Metamizol: Metamizol ist ein Induktor bestimmter Cytochrom-P450-Isoenzyme und ein potenzieller Induktor von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT), die an der Biotransformation von Valproat beteiligt sind. Folglich kann Metamizol den Metabolismus von Valproat erhöhen und die Valproat-Serumspiegel senken, was potenziell eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Valproat nach sich ziehen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Valproat und Metamizol müssen die verschreibenden Ärzte das klinische Ansprechen (Kontrolle von Anfällen) überwachen und eine regelmässige und angemessene Überwachung der Valproat-Serumspiegel veranlassen. Im Falle eines Absinkens der Serumspiegel oder eines Wiederauftretens epileptischer Anfälle muss die Behandlung je nach klinischem Ansprechen und Serumkonzentration angepasst werden.
• -Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger undschwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind.Die Exposition gegenüber Valproat in uterokann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Neurologische Entwicklungsstörungennach intrauteriner Exposition gegenüber Convulex (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• +Die verfügbaren Daten zeigen eine Erhöhung der Inzidenz geringfügiger und schwerwiegender Fehlbildungen. Zu den häufigsten Fehlbildungstypen gehören Anomalien des Neuralrohrschlusses, Gesichtsfehlbildungen, Lippen- und/oder Gaumenspalte, Schädelstenose, kardiale, renale und urogenitale Fehlbildungen, Fehlbildungen der Gliedmassen (einschliesslich einer bilateralen Aplasie des Radius) und multiple Anomalien, an denen verschiedene Systeme des Organismus beteiligt sind. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder aufgrund einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Beschrieben wurden zudem Fälle von einseitiger oder beidseitiger Taubheit oder Hörstörung. Nicht in allen Fällen wurde der weitere Verlauf berichtet. In den Fällen, in denen der Verlauf berichtet wurde, lag der Befund mehrheitlich weiterhin vor. Es wird empfohlen, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Ototoxizität zu überwachen. Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann zu Augenfehlbildungen (insbesondere Kolobomen und Mikrophthalmie) führen, die zusammen mit anderen kongenitalen Fehlbildungen berichtet wurden. Diese Augenfehlbildungen können die Sehfähigkeit beeinträchtigen (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Neurologische Entwicklungsstörungen nach intrauteriner Exposition gegenüber Convulex (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigenStudien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30-40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
• +Bei monotherapeutischer Verabreichung von Valproat zeigen Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, dass bei bis zu 30-40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen, wie Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Fertigkeiten (Sprechen und Verstehen) sowie Gedächtnisprobleme.
• -Diein die Muttermilch aufgenommene Valproinsäure beträgt 1-10% des mütterlichen Serumspiegels.
• +Die in die Muttermilch aufgenommene Valproinsäure beträgt 1-10% des mütterlichen Serumspiegels.
• -Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilitätbei Männern beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten/Fertilität" ).
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fertilität bei Männern beeinträchtigen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sofern Valproat abgesetzt/ersetzt wurde, waren die beschriebenen Spermiogrammanomalien in einigen Fällen nach mindestens drei Monaten reversibel. Es wurden auch Schwangerschaften beobachtet. In einer begrenzten Anzahl von Fällen waren die Anomalien des Spermiogramms noch nach mehreren Monaten nicht reversibel. In den übrigen Fällen war der Verlauf der Anomalien nicht bekannt (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" und "Präklinische Daten/Fertilität" ).
• -Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe "Interaktionen" ).
• +Der Patient ist auch auf das Somnolenzrisiko hinzuweisen, insbesondere bei der Verabreichung von Antikonvulsiva in Polytherapie oder bei Kombination mit Benzodiazepinen (siehe "Interaktionen" ).
• -"Nicht bekannt" (kann ausden verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungendes Blutes und des Lymphsystems
• +"Nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten:Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• +Selten: Knochenmarkinsuffizienz, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).
• -Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend gingivale Hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen.Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend gingivale Hyperplasie), Stomatitis. Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhöe, die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproaterhalten haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Schwere Leberfunktionsstörungen" und "Interaktionen: Risiko einer Leberschädigung" ).
• +Es wurden Fälle von schweren Leberschädigungen (bisweilen mit tödlichem Verlauf) bei Patienten berichtet, die unter anderem Valproat erhalten haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Schwere Leberfunktionsstörungen" und "Interaktionen: Risiko einer Leberschädigung" ).
• -Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ).Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• +Eine Gerinnungsstörung entsprechend dem von-Willebrand-Syndrom Typ I wurde in der Literatur berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Hämatologische Untersuchung und Gerinnungsbilanz" ). Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss genauüberwacht werden.
• +Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss genau überwacht werden.
• -Selten:myelodysplastisches Syndrom.
• +Selten: myelodysplastisches Syndrom.
• -Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; diese tratenentweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist in Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• +Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; diese traten entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle im Rahmen der Behandlung auf und bildeten sich bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurück. Solche Fälle traten meist in Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Doppeltsehen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Doppeltsehen.
• -Häufigkeit nicht bekannt:Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte(siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Fertilität" , "Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen" und "Präklinische Daten" ).
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sterilität des Mannes, Spermiogrammanomalien, polyzystische Ovarien. Es wurden Fälle von reduziertem Hodenvolumen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit Valproat nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" und "Fertilität" , "Unerwünschte Wirkungen: Endokrine Erkrankungen" und "Präklinische Daten" ).
• -Selten: Lyell-Syndrom(toxische epidermale Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• +Selten: Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrom der Arzneimittelüberempfindlichkeit bzw. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen.Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere bei Kleinkindern vor dem 3.Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen.Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Bevölkerung beobachtet.
• +Das Sicherheitsprofil von Valproat in der pädiatrischen Population ist vergleichbar mit dem von Erwachsenen. Jedoch sind einige unerwünschte Wirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich in der pädiatrischen Population beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern, insbesondere bei Kleinkindern vor dem 3. Lebensjahr, besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschädigungen. Kleinkinder haben zudem ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Psychiatrische Störungen wie Aggressivität, Agitation, Aufmerksamkeitsstörungen, anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernstörungen werden hauptsächlich in der pädiatrischen Bevölkerung beobachtet.
• -Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Convulex über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw.diese in Grenzen hält.
• +Das gleiche trifft beim Menschen zu, bei dem die antiepileptische Wirkung ebenfalls bei den verschiedensten Epilepsieformen nachgewiesen werden konnte. Wahrscheinlich wirkt Convulex über eine Verstärkung der GABAergen Aktivität, die eine Ausbreitung der Entladung verhindert bzw. diese in Grenzen hält.
• -Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Valproinsäure sind etwa dreibis vier, in einigen Fällen auch mehr Tage erforderlich, um eine sogenannte "stabile" Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• +Zu Beginn einer Langzeitbehandlung (orale Verabreichung) mit Valproinsäure sind etwa drei bis vier, in einigen Fällen auch mehr Tage erforderlich, um eine sogenannte "stabile" Serumkonzentration an Valproinsäure zu erreichen; bei der injizierbaren Form ist sie innerhalb weniger Minuten erreichbar und wird durch intravenöse Verabreichung konstant gehalten.
• -Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10.6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zweiMonaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einemReview der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zweibis zehnJahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehnJahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist.
• -Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgtim Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
• +Bei Dauerbehandlung beträgt die Halbwertszeit der Valproinsäure im Plasma beim Erwachsenen im Mittel 10.6 Stunden (kann aber zwischen 5 und 20 Stunden variieren), was eine Einnahme in zwei Teildosen pro 24 Stunden rechtfertigt. Bei Kindern unter zehn Jahren variiert die systemische Clearance mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von zwei Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und unmittelbar nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität im Bereich von 10 bis 67 Stunden. Bei Kindern im Alter von zwei bis zehn Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen. Ab einem Alter von zehn Jahren weisen Kinder und Jugendliche eine Clearance auf, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist.
• +Die Ausscheidung von Valproinsäure erfolgt im Wesentlichen durch die Nieren, wobei ein kleiner Teil unverändert und der Grossteil in Form von Metaboliten erscheint.
• -Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechendzu reduzieren.
• +Bei Patienten mit renaler Insuffizienz besteht eine verminderte Albuminbindung. Die dadurch bedingte Erhöhung der freien Plasmafraktion von Valproinsäure ist zu berücksichtigen und die Dosis entsprechend zu reduzieren.
• -Zweijährige Studien zur Kanzerogenitätwurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht-karzinogen eingestuft.
• +Zweijährige Studien zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt, denen Valproat oral in Dosen von ca. 80 bzw. 160 mg/kg/Tag verabreicht wurde (den maximal verträglichen Dosen für die jeweiligen Spezies, die jedoch unter der für die Anwendung beim Menschen empfohlenen Höchstdosis liegen (nach Körperoberfläche)). Bei männlichen Ratten kam es zur Entstehung von subkutanen Fibrosarkomen und bei männlichen Mäusen zur Entstehung hepatozellulärer Karzinome und bronchoalveolärer Adenome in geringfügig höherer Häufigkeit als bei den Kontrollen in der Parallelstudie, jedoch in vergleichbarer Häufigkeit wie bei historischen Kontrollen. Daher wird Natriumvalproat als nicht-karzinogen eingestuft.
• -Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adultenRatten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen.
• +Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität zeigten bei adulten Ratten und Hunden eine Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese sowie eine Abnahme des Hodengewichts nach oraler Verabreichung ab Dosen von 400 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag, wobei die Dosen ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAELs) 270 mg/kg/Tag bei Hodenbefunden erwachsener Ratten und 90 mg/kg/Tag bei erwachsenen Hunden betrugen.