• -Wirkstoff: Ifosfamidum
• +Wirkstoff:Ifosfamidum
• -Ifosfamid darf nur durch Ärzte angewendet werden, die im Umgang mit diesem Arzneimittel erfahren sind. Die Dosierung ist individuell anzupassen. Die Dosierung und die Dauer der Behandlung und/oder die Behandlungsintervalle hängen von der therapeutischen Indikation, vom Regime der Kombinationstherapie, sowie vom Allgemeinzustand des Patienten, dessen Organfunktionen und von den Ergebnissen der Labortests ab.
• +Ifosfamid darf nur durch Ärzte angewendet werden, die im Umgang mit diesem Arzneimittel erfahren sind.Die Dosierung ist individuell anzupassen. Die Dosierung und die Dauer der Behandlung und/oder die Behandlungsintervalle hängen von der therapeutischen Indikation, vom Regime der Kombinationstherapie, sowie vom Allgemeinzustand des Patienten, dessen Organfunktionen und von den Ergebnissen der Labortests ab.
• -Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten für eine Ifosfamid-Monotherapie. In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika sind die Dosierungsvorschriften der jeweiligen Therapieschemata zu beachten. Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden. Falls angezeigt, kann die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Wirkstoffen (Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe) in Betracht gezogen werden.
• +Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten für eine Ifosfamid-Monotherapie. In der Kombinationschemotherapie mit anderen Zytostatika sind die Dosierungsvorschriften der jeweiligen Therapieschemata zu beachten.Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden.Falls angezeigt, kann die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Wirkstoffen (Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe) in Betracht gezogen werden.
• -Zubereitung der Infusionslösung siehe „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“. Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Ifosfamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Ifosfamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhiggestellt werden.
• +Zubereitung der Infusionslösung siehe „Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung“.Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Ifosfamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Ifosfamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhiggestellt werden.
• -Die Anwendung von Ifosfamid kann zu einer Enzephalopathie oder anderen neurotoxischen Effekten führen.
• -Eine Ifosfamidassoziierte ZNS-Toxizität kann innerhalb von wenigen Stunden bis einige Tage nach der Anwendung in Erscheinung treten und klingt in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid wieder ab. Die Symptome können aber länger fortbestehen. Gelegentlich kam es nicht zu einer vollständigen Genesung. Es gibt Berichte über einen tödlichen Ausgang der ZNS-Toxizität.
• -Wenn sich eine ZNS-Toxizität entwickelt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
• +Die Anwendung von Ifosfamid kann zu einer Enzephalopathieoder anderen neurotoxischen Effekten führen.
• +Eine IfosfamidassoziierteZNS-Toxizität kann innerhalb von wenigen Stunden bis einige Tage nach der Anwendung in Erscheinung treten und klingt in den meisten Fällen innerhalb von 48 bis 72 Stunden nach Absetzen von Ifosfamid wieder ab. Die Symptome können aber länger fortbestehen. Gelegentlich kam es nicht zu einer vollständigen Genesung. Es gibt Berichte über einen tödlichen Ausgang der ZNS-Toxizität.
• +Wenn sich eineZNS-Toxizitätentwickelt, sollte die Verabreichung von Ifosfamid abgebrochen werden.
• -Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Ifosfamid-assoziierten Enzephalopathie gehören: Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Gesundheitsstatus, Erkrankungen des Beckens (z. B. Vorhandensein eines Tumors im Unterbauch, Bulky Disease) und frühere oder begleitende nephrotoxische Behandlungen, einschließlich Cisplatin. Weitere mögliche Risikofaktoren mit geringerer Evidenz sind Leberfunktionsstörung, niedrige Bilirubin- und Hämoglobin-Werte, verringerte Leukozytenzahl, Azidose, niedrige Serumbicarbonat-Werte, Störungen des Elektrolythaushalts, Hyponatriämie und unzureichende ADH (Vasopressin)-Sekretion, Wasserintoxikation, geringe Flüssigkeitszufuhr, Hirnmetastasen, vorangegangene ZNS-Erkrankung, Bestrahlung des Gehirns, zerebrale Sklerose, periphere Vaskulopathie, Adipositas, weibliches Geschlecht sowie individuelle Veranlagung.
• +Die ZNS-Toxizität scheint dosisabhängig zu sein. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Ifosfamid-assoziierten Enzephalopathie gehören:Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion, schlechter Gesundheitsstatus, Erkrankungen des Beckens (z. B. Vorhandensein eines Tumors im Unterbauch, Bulky Disease) und frühere oder begleitende nephrotoxische Behandlungen, einschließlich Cisplatin. Weitere mögliche Risikofaktoren mit geringerer Evidenz sind Leberfunktionsstörung, niedrige Bilirubin- und Hämoglobin-Werte, verringerte Leukozytenzahl, Azidose, niedrige Serumbicarbonat-Werte, Störungen des Elektrolythaushalts, Hyponatriämie und unzureichende ADH (Vasopressin)-Sekretion, Wasserintoxikation, geringe Flüssigkeitszufuhr, Hirnmetastasen, vorangegangene ZNS-Erkrankung, Bestrahlung des Gehirns, zerebrale Sklerose, periphere Vaskulopathie, Adipositas, weibliches Geschlecht sowie individuelle Veranlagung.
• -Das Risiko einer klinisch manifestierten Nephrotoxizität ist beispielsweise in folgenden Situationen erhöht: hohe kumulative Ifosfamid-Dosen, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, vorangegangene oder begleitende Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln, frühkindliches Alter (vor allem bis ca. 5 Jahre alte Kinder), verminderte Reserve an Nephronen bei Patienten mit Nierentumoren und Patienten, bei denen eine Nierenbestrahlung oder eine einseitige Nephrektomie durchgeführt wurde.
• +Das Risiko einer klinisch manifestierten Nephrotoxizität ist beispielsweise in folgenden Situationen erhöht: hohe kumulativeIfosfamid-Dosen, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, vorangegangene oder begleitende Behandlung mit potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln, frühkindliches Alter (vor allem bis ca. 5 Jahre alte Kinder), verminderte Reserve an Nephronen bei Patienten mit Nierentumoren und Patienten, bei denen eine Nierenbestrahlung oder eine einseitige Nephrektomie durchgeführt wurde.
• --Alkohol: Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Übelkeit und Erbrechen verstärken.
• +-Alkohol: Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchenÜbelkeit und Erbrechen verstärken.
• -Bei Arzneimitteln der Klasse der Oxazaphosphorine sind Fehlgeburten, Missbildungen (nach Exposition während des ersten Trimesters) sowie Toxizität bei Neugeborenen (Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis) berichtet worden. Auch nach Absetzen von Ifosfamid besteht ein erhöhtes Risiko für eine missglückte Schwangerschaft und für Missbildungen des Kindes, solange noch Oozyten/Follikel vorhanden sind, die während ihrer Reifung diesem Arzneimittel ausgesetzt waren.
• +Bei Arzneimitteln der Klasse der Oxazaphosphorine sindFehlgeburten, Missbildungen (nach Exposition während des ersten Trimesters) sowie Toxizität bei Neugeborenen (Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis) berichtet worden. Auch nach Absetzen von Ifosfamid besteht ein erhöhtes Risiko für eine missglückte Schwangerschaft und für Missbildungen des Kindes, solange noch Oozyten/Follikel vorhanden sind, die während ihrer Reifung diesem Arzneimittel ausgesetzt waren.
• -Häufig sind Blasenkomplikationen. Verantwortlich für die dosisabhängige Urotoxizität ist der Ifosfamid-Metabolit Acrolein. Das Auftreten einer Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie erfordert eine Unterbrechung der Behandlung. Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation und die gleichzeitige Verabreichung von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich senken.
• +Häufig sind Blasenkomplikationen. Verantwortlich für die dosisabhängige Urotoxizität ist der Ifosfamid-Metabolit Acrolein. Das Auftreten einer Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie erfordert eine Unterbrechung der Behandlung.Fraktionierte Dosierung, eine ausreichende Hydratation und die gleichzeitige Verabreichung von Mesna können die Häufigkeit und den Ausprägungsgrad dieser urotoxischen Nebenwirkungen deutlich senken.
• -Die folgenden Manifestationen wurden mit Ifosfamid-bedingter Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko für Infektionen in stärkerer Ausprägung†, Pneumonien†, Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang) sowie Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich Virushepatitis†, Pneumocystis jiroveci†, Herpes zoster, Strongyloides, progressiver multifokaler Leukenzephalopathie† sowie anderer viraler und fungaler Infektionen.
• +Die folgenden Manifestationen wurden mit Ifosfamid-bedingter Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko für Infektionen in stärkerer Ausprägung†, Pneumonien†, Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang) sowie Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich Virushepatitis†, Pneumocystisjiroveci†, Herpes zoster, Strongyloides, progressiver multifokaler Leukenzephalopathie† sowie anderer viraler und fungaler Infektionen.
• -Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100), Gelegentlich (<1/100, ≥1/1.000), Selten <1/1‘000, ≥1/10‘000), Sehr selten (<1/10‘000), unbekannt (kann anhand den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100), Gelegentlich (<1/100, ≥1/1.000), Selten <1/1‘000,≥1/10‘000), Sehr selten (<1/10‘000), unbekannt (kann anhand den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nierenbeckenkarzinom, Harnleiterkarzinom, Blasenkarzinom, Nekrose der Harnblase, Fibrose der Harnblase, Kontraktur der Harnblase, hämorrhagische Pyelitis, hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis, Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslich Myelosuppression, Gastroenteritis), vorzeitige Wehentätigkeit, Hodenatrophie, Oligomenorrhoe.
• +Nierenbeckenkarzinom, Harnleiterkarzinom, Blasenkarzinom, Nekrose der Harnblase, Fibrose der Harnblase, Kontraktur der Harnblase, hämorrhagische Pyelitis, hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis, Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslichMyelosuppression, Gastroenteritis), vorzeitige Wehentätigkeit, Hodenatrophie, Oligomenorrhoe.
• -Nach intravenöser Verabreichung verteilen sich Ifosfamid und seine Metaboliten rasch auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 0,8 l/kg. Unverändertes Ifosfamid passiert die Blut-Hirn-Schranke. Ob dies auch auf die Metaboliten zutrifft, wird bei Erwachsenen kontrovers diskutiert.
• +Nach intravenöser Verabreichung verteilen sich Ifosfamid und seine Metaboliten rasch auf Gewebe und Organe, einschliesslich des Gehirns. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 0,8 l/kg.Unverändertes Ifosfamid passiert die Blut-Hirn-Schranke. Ob dies auch auf die Metaboliten zutrifft, wird bei Erwachsenen kontrovers diskutiert.
• -Ifosfamid wird in Form seiner Metaboliten im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 – 2,4 g/m2 Körperoberfläche/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wurden innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn 57% und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 – 5 g/m2 Körperoberfläche 80% der verabreichten Dosis ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 6 – 22 ml/min.
• +Ifosfamid wird in Form seiner Metaboliten im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. Bei einer fraktionierten Dosis von 1,6 – 2,4 g/m2 Körperoberfläche/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen wurden innerhalb von 72 Stunden nach Behandlungsbeginn 57% und bei einer hohen Einzeldosis von 3,8 – 5 g/m2 Körperoberfläche 80% der verabreichten Dosis ausgeschieden.Die renale Clearance beträgt 6 – 22 ml/min.
• -Die Stabilität von Ifosfamid kann in Benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein. Holoxan, Trockensubstanz zur intravenösen Infusion soll jedoch nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Die Stabilität von Ifosfamid kann in Benzylalkohol-haltigen Trägerlösungen eingeschränkt sein.Holoxan, Trockensubstanz zur intravenösen Infusion soll jedoch nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „Exp“ bezeichneten Datum verwendet werden. Für die rekonstituierten und die verdünnten Lösungen (vgl. “Hinweise für die Handhabung“) wurde eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „Exp“ bezeichneten Datum verwendet werden.Für die rekonstituierten und die verdünnten Lösungen (vgl. “Hinweise für die Handhabung“) wurde eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
• -Parenterale Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung überprüfen. Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein. Die Trockensubstanz wird in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst: Holoxan 500 mg in 13 ml, Holoxan 1 g in 25 ml und Holoxan 2 g in 50 ml. Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Zugabe des Lösungsmittels ½ bis 1 Minute kräftig geschüttelt wird. Wenn die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmässig, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen.
• +Parenterale Arzneimittel vor der Anwendung visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung überprüfen.Vor der intravenösen Anwendung muss die Substanz vollständig aufgelöst sein.Die Trockensubstanz wird in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst: Holoxan 500 mg in 13 ml, Holoxan 1 g in 25 ml und Holoxan 2 g in 50 ml. Die Substanz löst sich leicht, wenn die Durchstechflasche nach Zugabe des Lösungsmittels ½ bis 1 Minute kräftig geschüttelt wird. Wenn die Auflösung nicht sofort restlos erfolgt, ist es zweckmässig, die Lösung einige Minuten stehen zu lassen.