• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30–80 ml/min.) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Triatec comp. mite begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Triatec comp.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance zwischen 30-80 ml/min.) sollte nach stufenweiser Erhöhung der Ramipril-Dosis die Behandlung mit Triatec comp. mite begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1 Tablette Triatec comp.
• -Eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheres mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• -·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min).
• +Eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrilonitril) und LDL-Apheres mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• +·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 oder 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min/1.73 m2).
• -Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt, besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und deren Blutdruck normal bis erhöht ist.
• -Die Anwendung von Triatec comp/Triatec comp mite in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min) leiden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch das Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zu akuter Niereninsuffizienz) im Vergleich zu einer Monotherapie steigt, besonders bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und deren Blutdruck normal bis erhöht ist. Wenn die Therapie mit einer Doppelblockade jedoch als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezilisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +Die Anwendung von Triatec comp/Triatec comp mite in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 60 ml/min/1.73 m2) leiden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden, bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
• +Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine enge Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
• -Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumsalzen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Mineralstoffpräparaten kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer erheblichen Erhöhung des Serumkaliums führen. Gleichzeitige Behandlung mit Kaliumsalzen oder kaliumretinierenden Diuretika erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• -Die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Die Kombination von Triatec mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe Kapitel Kontraindikationen).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Kaliumsalzen, kaliumsparenden Diuretika, Arzneimittel, die die Kaliämie verstärken können oder kaliumhaltigen Mineralstoffpräparaten kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer erheblichen und bisweilen schwerwiegende Erhöhung des Serumkaliums führen. Gleichzeitige Behandlung mit Kaliumsalzen oder kaliumretinierenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Arzneimitteln, die das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken erfordert eine enge Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• +Die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes oder mässiger Niereninsuffizienz kontraindiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Kontraindikationen»).
• +Die Kombination von Triatec comp/Triatec comp mite mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen festgestellt.
• +Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von Angioödemen festgestellt.
• -Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fetus steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Für HCT liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Schwangeren auf den Fetus sind möglich.
• +Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildungen im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• +Für HCT liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass nach Anwendung in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolytgleichgewichts der Schwangeren auf den Feten sind möglich.
• -Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1’000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.
• +Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.
• -Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2–4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
• +Ramipril wird durch Esterasen vorwiegend in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Disäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
• -Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• -Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• +Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• +Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• -Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60–80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5–4 h erreicht.
• +Hydrochlorothiazid wird zu ca. 60-80% resorbiert; Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1,5-4 h erreicht.
• -Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5–15 h in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0= 0,05).
• +Die Plasmakonzentrationskurve verläuft biphasisch mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5-15 h in der terminalen Phase. Hydrochlorothiazid wird nahezu unverändert durch die Nieren ausgeschieden (Q0 = 0,05).
• -Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.
• -Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
• +Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
• -Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden In-vitro- und In-vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.
• +Hydrochlorothiazid zeigte in einer ausreichenden in vitro- und in vivo-Prüfung bei therapeutischer Dosierung keine relevanten mutagenen Wirkungen.
• -Oktober 2014.
• +November 2015.