• -Dilatrend 6,25 mg, Tabletten
• -Lactose Monohydrat (51,80 mg), Saccharose (21,25 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172)
• -Dilatrend 12,5 mg, Tabletten
• -Lactose Monohydrat (59,10 mg), Saccharose (12,50 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172)
• -Dilatrend 25 mg, TablettenLactose Monohydrat (10,00 mg), Saccharose (25,00 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +Dilatrend 6,25 mg, Tabletten
• +Lactose Monohydrat (51,80 mg), Saccharose (21,25 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172)
• +Dilatrend 12,5 mg, Tabletten
• +Lactose Monohydrat (59,10 mg), Saccharose (12,50 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172)
• +Dilatrend 25 mg, TablettenLactose Monohydrat (10,00 mg), Saccharose (25,00 mg), Povidon K25, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Dilatrend Tabletten (Bruchrille): gelbe Tablette zu 6,25 mg Carvedilol
• +Dilatrend Tabletten (Bruchrille): leicht braune Tablette zu 12,5 mg Carvedilol
• +Dilatrend Tabletten (Bruchrille): weisse bis leicht hellgelb-beige Tablette zu 25 mg Carvedilol
• +Die Tabletten sind an der Bruchrille teilbar zur Dosierung einer Teildosis.
• + 
• + 
• -Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1 × täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
• +Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Behandlung mit 1 × täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Tagesdosis nach frühestens zwei Wochen auf 50 mg, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden. Die maximale Tagesdosis bei Hypertonie beträgt 50 mg.
• -Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• +Die Initialdosis beträgt einmal täglich 12,5 mg. Bei einigen Patienten genügt diese Dosis für eine adäquate Blutdruckkontrolle. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf maximal 50 mg pro Tag, in einer oder zwei täglichen Gaben, erhöht werden.
• + 
• +
• -Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2 × täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
• +Die Initialdosis beträgt zweimal täglich 12,5 mg an den ersten beiden Tagen. Danach wird eine Dosierung von 2 × täglich 25 mg empfohlen. Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis in Intervallen von mindestens zwei Wochen stufenweise auf die maximale Tagesdosis von 100 mg, verabreicht in zwei Gaben, erhöht werden.
• -Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2 × täglich 25 mg nicht überschritten werden.
• +Im Allgemeinen sollte die Dosierung von 2 × täglich 25 mg nicht überschritten werden.
• + 
• +
• -Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2 × täglich (2 × 1/2 Tablette Dilatrend 6,25 mg) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 6,25 mg), dann bis zu 12,5 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 12,5 mg) und anschliessend bis zu 25 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 25 mg). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.
• -Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2 × täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2 × täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
• +Die empfohlene Dosierung für den Therapiebeginn ist 3,125 mg 2 × täglich (2 × 1/2 Tablette Dilatrend 6,25 mg) während 2 Wochen. Wird diese Dosis vertragen, kann die Dosierung zusehends mit mindestens zweiwöchigen Intervallen gesteigert werden bis zu 6,25 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 6,25 mg), dann bis zu 12,5 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 12,5 mg) und anschliessend bis zu 25 mg 2 × täglich (2 × 1 Tablette Dilatrend 25 mg). Die Dosierung soll bis zur höchsten Stufe erhöht werden, welche der Patient verträgt.
• +Die maximale, empfohlene Dosis beträgt 25 mg 2 × täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht bis zu 85 kg und 50 mg 2 × täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht über 85 kg.
• -Wenn die Dilatrend-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg (1/2 Tablette Dilatrend 6,25 mg) neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.
• +Wenn die Dilatrend-Behandlung für mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, soll die Therapie mit 3,125 mg (1/2 Tablette Dilatrend 6,25 mg) neu begonnen werden und, wie bereits erwähnt, soll die Dosis in 2-wöchigen Abständen erhöht werden.
• + 
• + 
• +
• --Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg)
• +-Schwere Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg)
• + 
• +
• -Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
• +Unter Beta-Blocker-Therapie besteht bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen und bei solchen, die sich einer Desensibilisierungstherapie unterziehen, die Gefahr einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Kreislaufdysregulation, Bronchospasmus, Dyspnoe, Schock). Vorsicht ist deshalb in diesen Fällen angezeigt.
• -Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung»). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
• +Sehr seltene Fälle von schweren unerwünschten Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden während der Behandlung mit Carvedilol gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen: Erfahrungen nach der Markteinführung" ). Carvedilol sollte bei Patienten, die schwere unerwünschte Hautreaktionen erleiden, welche möglicherweise auf Carvedilol zurückzuführen sind, nicht mehr verwendet werden.
• -Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d. h. auch Dilatrend, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.
• +Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Familienanamnese sollten Arzneimittel mit beta-blockierender Wirkung, d. h. auch Dilatrend, nur nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erhalten.
• -In klinischen Studien kam es bei 2 % der hypertensiven Patienten und bei 9 % der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7 % und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Dilatrend-Therapie vor, versus 3,6 % resp. 2,5 % bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• +In klinischen Studien kam es bei 2 % der hypertensiven Patienten und bei 9 % der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7 % und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Dilatrend-Therapie vor, versus 3,6 % resp. 2,5 % bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z. B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe «Interaktionen».
• +Es besteht eine Reihe an bedeutsamen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (z. B. Digoxin, Ciclosporin, Rifampicin, Anästhetika, Antiarrhythmika), siehe "Interaktionen" .
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Dilatrend auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Dilatrend-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Dilatrend-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z. B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Dilatrend mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Dilatrend eine AV-Überleitung verlangsamen können und Dilatrend den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder eine Flüssigkeitsretention während der Titrationsphase mit Dilatrend auftreten. Wenn solche Symptome auftreten, soll die Diuretika-Dosis erhöht werden und die Dilatrend-Dosis nicht weiter erhöht werden, bis sich der Patient in einem stabilen Zustand befindet. Zeitweilig kann es nötig sein, die Dilatrend-Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu beenden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mit Digitalis (z. B. Digoxin), Diuretika und/oder ACE-Hemmern behandelt werden, soll Dilatrend mit Vorsicht angewendet werden, da Digitalis und Dilatrend eine AV-Überleitung verlangsamen können und Dilatrend den Digitalis-Spiegel heben kann (siehe auch "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Dilatrend festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
• +Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und einem niedrigen Blutdruck (systolischer Blutdruck < 100 mmHg), koronaren Herzbeschwerden oder anderen Gefässkrankheiten, und/oder mit Niereninsuffizienz konnte eine reversible Verschlechterung der Nierenfunktion mit Dilatrend festgestellt werden. Nach dem Absetzen der Medikation konnte die Ausgangslage bezüglich der Nierenfunktion wieder erreicht werden. Bei Herzinsuffizienzpatienten mit diesen Risikofaktoren soll die Nierenfunktion während der Titrationsphase überwacht werden und bei Auftreten einer Verschlechterung soll die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden.
• -Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe «Interaktionen»).
• +Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen wurden in die klinischen Studien aufgenommen, wenn sie keine orale Medikation oder Inhalations-Medikation benötigten, um ihre bronchospastischen Erkrankungen zu behandeln. Die Dosierungsempfehlungen sind strengstens zu berücksichtigen und die Dosis soll verringert werden, sobald ein Verdacht auf einen Bronchospasmus während der Titrationsphase erfolgt (siehe "Interaktionen" ).
• -Während der Behandlung mit Dilatrend ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1 % (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Dilatrend behandelt wurden, beziehungsweise 0,9 % (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• -In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0 % (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Dilatrend behandelt wurden, beziehungsweise 4,6 % (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4 %) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5 %), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• +Während der Behandlung mit Dilatrend ist es gelegentlich zu leichten Leberzellschäden gekommen, die durch erneute Exposition bestätigt wurden. In kontrollierten Studien bei Patienten mit Hypertonie betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 1,1 % (13 von 1142 Patienten) bei Patienten, die mit Dilatrend behandelt wurden, beziehungsweise 0,9 % (4 von 462 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Ein Patient, der in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Carvedilol behandelt worden war, schied wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• +In kontrollierten Studien über chronische Herzinsuffizienz betrug die Inzidenz von Leberfunktionsstörungen, die als unerwünschte Wirkungen gemeldet wurden, 5,0 % (38 von 765 Patienten) bei Patienten, die mit Dilatrend behandelt wurden, beziehungsweise 4,6 % (20 von 437 Patienten) bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Drei Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien mit Carvedilol (0,4 %) und zwei Patienten, die mit einem Placebo behandelt worden waren (0,5 %), schieden wegen Leberfunktionsstörungen aus.
• -Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.
• +Bei den ersten Symptomen/Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, anhaltender Appetitmangel, Ikterus, Druckschmerzen im rechten oberen Quadranten oder unerklärliche grippeähnliche Symptome) sollten Labortests durchgeführt werden. Falls die Laborwerte des Patienten eine Leberschädigung oder einen Ikterus bestätigen, sollte Carvedilol abgesetzt und nicht wieder verabreicht werden.
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• -Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20 % höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• -Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20 % erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20 % erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• +Digoxin: In einigen Studien mit gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz wurde eine um bis zu 20 % höhere Exposition gegenüber Digoxin gezeigt. Bei männlichen Patienten wurde eine signifikant stärkere Wirkung als bei weiblichen Patienten festgestellt. Daher wird bei der Einleitung, Anpassung oder Beendigung einer Therapie mit Carvedilol eine sorgfältige und engmaschige Überwachung der Digoxin Plasmakonzentration empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Carvedilol hatte keine Wirkung auf intravenös verabreichtes Digoxin.
• +Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20 % erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20 % erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• -Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe «Pharmakokinetik» und «Metabolismus»). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• -Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60 % ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.
• +Inhibitoren wie auch Induktoren von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C9 können den systemischen und/oder präsystemischen Metabolismus von Carvedilol stereoselektiv verändern, was zu erhöhten oder verringerten Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol führt (siehe "Pharmakokinetik" und "Metabolismus" ). Einige bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtete Beispiele sind unten aufgeführt, wobei aber die Liste nicht vollständig ist.
• +Rifampicin: In einer Studie mit 12 gesunden Probanden nahm die Exposition gegenüber Carvedilol während gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin um etwa 60 % ab und es wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der beta-blockierenden Aktivität angebracht.
• -Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77 %igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35 %, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• +Fluoxetin und Paroxetin: In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 herzinsuffizienten Patienten führte die Mitverabreichung von Fluoxetin, einem starken Inhibitor von CYP2D6, zu einer stereoselektiven Inhibition des Carvedilol-Metabolismus mit einer 77 %igen Zunahme der mittleren AUC0-12 des R-Enantiomers und zu einer statistisch nicht signifikanten Zunahme der AUC des S-Enantiomers um 35 %, verglichen mit der Placebogruppe. Hingegen wurden zwischen den beiden Behandlungsgruppen keine Unterschiede bezüglich der unerwünschten Wirkungen, des Blutdrucks oder der Herzfrequenz festgestellt. Die Wirkung einer Einzeldosis Paroxetin, eines starken CYP2D6-Inhibitors, auf die Pharmakokinetik von Carvedilol wurde bei 12 gesunden Probanden nach oraler Einzelgabe untersucht. Trotz signifikanter Zunahmen der Expositionen gegenüber R- und S-Carvedilol wurden bei diesen gesunden Probanden keine klinischen Auswirkungen beobachtet.
• -Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Insulin oder orale blutzuckersenkende Mittel: Die Wirkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln kann verstärkt werden. Die Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (besonders Tachykardie). Daher sind bei Diabetikern regelmässige Blutzuckerkontrollen erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Katecholaminspeicher-entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z. B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
• +Katecholaminspeicher-entleerende Substanzen: Patienten, die sowohl Substanzen mit beta-blockierenden Eigenschaften als auch Substanzen einnehmen, die Katecholaminspeicher entleeren (z. B. Reserpin und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) sollten engmaschig auf Zeichen einer Hypotonie und/oder schweren Bradykardie überwacht werden.
• -Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z. B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Dilatrend (AUC Carvedilol 30 % erhöht).
• +Hemmstoffe des oxidativen Metabolismus (z. B. Cimetidin) erhöhen die Plasmaspiegel von Dilatrend (AUC Carvedilol 30 % erhöht).
• -Falls die Behandlung mit Dilatrend perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe «Überdosierung» für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
• +Falls die Behandlung mit Dilatrend perioperativ fortgesetzt werden muss, ist bei der Verwendung von Narkosemitteln, welche die Myokardfunktion drosseln – beispielsweise Äther, Cyclopropan und Trichloräthylen –, besondere Vorsicht geboten. Siehe "Überdosierung" für Information über die Behandlung von Bradykardie und Hypotonie.
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• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
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• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) von Dilatrend ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Müdigkeit) von Dilatrend ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Besondere Vorsicht ist bei Behandlungsbeginn, nach einer Dosissteigerung, bei Präparatewechsel oder im Zusammenwirken mit Alkohol geboten.
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• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (< 1/10, ≥ 1/100, Gelegentlich (< 1/100, ≥ 1/1'000), Selten (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (< 1/10, ≥ 1/100, Gelegentlich (< 1/100, ≥ 1/1'000), Selten (< 1/1'000, ≥ 1/10'000), Sehr selten (< 1/10'000).
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• -Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichenplanus-artige Hautläsionen)
• -Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)
• +Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria, Pruritus, psoriatische und Lichenplanus-artige Hautläsionen)
• +Sehr selten: Schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse)
• -Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5 %) als auch bei mit Carvedilol (15,4 %) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
• -Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz können während der Hochtitration der Carvedilol-Dosis eine Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Herzinsuffizienz war ein sehr häufig gemeldetes unerwünschtes Ereignis sowohl bei mit Placebo (14,5 %) als auch bei mit Carvedilol (15,4 %) behandelten Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach akutem Myokardinfarkt.
• +Unter der Therapie mit Carvedilol wurden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und niedrigem Blutdruck, ischämischer Herzkrankheit und diffuser vaskulärer Erkrankung und/oder zugrundeliegender Niereninsuffizienz reversible Verschlechterungen der Nierenfunktion beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -selten leichte Leberschädigung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +selten leichte Leberschädigung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen zu Atemnot bzw. zu asthmatischen Anfällen kommen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• +Aufgrund der beta-blockierenden Eigenschaften kann nicht ausgeschlossen werden, dass ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung tritt oder ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtert oder die Blutzuckergegenregulation gehemmt wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Gelegentliches Auftreten von Hypoglykämie wurde beobachtet.
• -Alopezie, Hyperhidrose, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
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• +Alopezie, Hyperhidrose, schwere unerwünschte Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
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• -Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
• +Atropin 0,5 bis 2 mg i.v., bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmacher-Therapie erfolgen.
• -Der beta-blockierende Effekt von Dilatrend kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
• +Der beta-blockierende Effekt von Dilatrend kann durch langsame i.v. Gabe von nach Körpergewicht dosierten Sympathomimetika, z. B. Isoprenalin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin dosisabhängig vermindert und gegebenenfalls antagonisiert werden. Falls ein positiv inotroper Effekt nötig ist, kann die Gabe eines Phosphodiesterasehemmers, z. B. Milrinon, in Erwägung gezogen werden. Gegebenenfalls kann Glucagon (1 bis 10 mg i.v.) gegeben werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dauerinfusion von 2 bis 5 mg/Stunde.
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• -Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation «Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz»
• +Pharmakodynamik und klinische Studien zur Indikation "Behandlung der leichten bis schweren Herzinsuffizienz"
• -In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤ 0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
• -In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z. B. die NYHA-Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• +In ein amerikanisches doppelblindes Placebo-kontrolliertes stratifiziertes Studienprogramm wurden 1094 Patienten eingeschlossen mit Herzinsuffizienz der NYHA Klassen II bis III und einer Auswurffraktion von ≤ 0,35 (696 randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Die Mehrzahl der Patienten war vor dem Beginn der Studie mit Digitalis, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt worden. Die Patienten waren aufgrund ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit den einzelnen Behandlungsplänen zugeordnet worden. Eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie in Australien und Neuseeland umfasste 415 Patienten mit weniger schwerem Herzversagen (die Hälfte randomisiert in die Carvedilol-Gruppe). Alle Protokolle schlossen Patienten aus, von denen man erwartete, dass sie sich einer Herztransplantation unterziehen müssten während der 6 bis 12 Monate dauernden doppelblinden Weiterbehandlung. Alle randomisierten Patienten hatten eine 2 Wochenbehandlung mit Carvedilol 6,25 mg, 2× mal täglich, gut vertragen.
• +In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z. B. die NYHA-Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• -Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47 % (p = 0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Followup-Phase von 7 Monaten.
• -In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19 %, 39 % und 49 % gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt gesehen, grenzwertig.
• +Eine amerikanische Multizenterstudie (366 Patienten) hatte als Hauptendpunkt die gesamte, kardiovaskulär bedingte Mortalität, die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen und die Steigerung der Medikation für die Herzinsuffizienz. Das Fortschreiten der Herzinsuffizienz war um 47 % (p = 0,008) reduziert während einer durchschnittlichen Followup-Phase von 7 Monaten.
• +In der australisch-neuseeländischen Studie konnte die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 25 % während 18 bis 24 Monaten gesenkt werden. In den drei grössten amerikanischen Studien konnten die Mortalität und die Gesamtzahl der Hospitalisierungen um 19 %, 39 % und 49 % gesenkt werden, nominal statistisch signifikant in den letzten zwei Studien. Die Resultate der Australien-Neuseeland-Studie waren, vom statistischen Standpunkt gesehen, grenzwertig.
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• -Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.
• -Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).
• +Die Patienten litten an einer systolischen Funktionsstörung des linken Ventrikels und wiesen eine durchschnittliche Auswurffraktion in der Placebogruppe von 19,8 % und in der Carvedilol-Gruppe von 19,9 % auf.
• +Die Mortalität ohne Rücksicht auf die Ursache wurde um 35 % pro Patientenjahr von 19,7 % in der Placebogruppe auf 12,8 % in der Gruppe unter Carvedilol reduziert (Proportional-Hazards-Modell nach Cox, p = 0,00013). Das Auftreten von plötzlichem Herztod wurde in der Gruppe unter Carvedilol um 41 % reduziert (5,3 % vs. 8,9 %).
• -Die kombinierten sekundären Endpunkte «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz», «Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten» sowie «Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache» fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31 %, 27 % bzw. 24 % pro Patientenjahr, alle p < 0,00004).
• -Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0 % vs. 45,4 %). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14,8 %). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).
• +Die kombinierten sekundären Endpunkte "Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz" , "Mortalität oder Hospitalisierungen wegen Herz-Kreislauf-Krankheiten" sowie "Mortalität und Hospitalisierungen ohne Rücksicht auf die Ursache" fielen in der Gruppe unter Carvedilol ausnahmslos signifikant niedriger aus als in der Placebogruppe (Reduktion um 31 %, 27 % bzw. 24 % pro Patientenjahr, alle p < 0,00004).
• +Die Inzidenz schwerer unerwünschter Wirkungen während der Studie war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (39,0 % vs. 45,4 %). Während der ersten 90 Tage lag die Häufigkeit der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz verschlechterte, in der Gruppe unter Carvedilol und in der Placebogruppe ähnlich hoch (15,4 % bzw. 14,8 %). Die Inzidenz der Fälle, in denen sich die Herzinsuffizienz während der Studie ernsthaft verschlechterte, war in der Gruppe unter Carvedilol geringer (14,6 % vs. 21,6 %).
• -Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (> 4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
• +Eine Metaanalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit einer grossen Anzahl an Patienten (> 4000) mit leichter bis mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung fiel zugunsten einer Carvedilol-Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion mit oder ohne symptomatische Herzinsuffizienz zur Senkung der Gesamtmortalität sowie der Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse aus.
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• -Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 µg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25 % bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe einer 25-mg-Kapsel an gesunde Probanden wird Carvedilol mit einer nach etwa 1,5 Stunden (tmax) erreichten Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) von 21 µg/l rasch absorbiert. Die Cmax-Werte hängen linear von der Dosis ab. Carvedilol unterliegt nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus, der in einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 25 % bei gesunden männlichen Probanden resultiert. Carvedilol ist ein Racemat, wobei das S-Enantiomer scheinbar rascher metabolisiert wird als das R-Enantiomer, was sich in einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit des S-Enantiomers von 15 % im Vergleich zu 31 % des R-Enantiomers widerspiegelt. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist etwa zweimal höher als die von S-Carvedilol.
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• -Dilatrend ist hoch lipophil und wird zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.
• +Dilatrend ist hoch lipophil und wird zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt zwischen 1,5 und 2 l/kg.
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• -Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13 × stärker als Dilatrend bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Dilatrend zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20 % derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30 - 80 fach stärkere Aktivität aufweisen als Dilatrend.
• +Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13 × stärker als Dilatrend bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Dilatrend zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20 % derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• +Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30 - 80 fach stärkere Aktivität aufweisen als Dilatrend.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Dilatrend etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60 % in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16 % werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Dilatrend etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60 % in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16 % werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
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• -Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50 % erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• -In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Dilatrend per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• +Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40 bis 50 % erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
• +In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Dilatrend per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1 bis 5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an dialysefreien Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
• -Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung»).
• +Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe ebenfalls "Kontraindikationen" und "Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisung" ).
• -Die Pharmakokinetik von Dilatrend wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Dilatrend sind ca. 50 % höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
• +Die Pharmakokinetik von Dilatrend wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Dilatrend sind ca. 50 % höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
• -In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38 bis 100fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.
• -Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥ 200 mg/kg, ≥ 100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von > 60 mg/kg (> 30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38 bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
• +In an Ratten und Mäusen durchgeführten Karzinogenitätsstudien, in denen Dosierungen von bis zu 75 mg/kg/Tag bzw. 200 mg/kg/Tag verwendet wurden (das 38 bis 100fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis [MRHD]), zeigte Carvedilol keine karzinogene Wirkung.
• +Carvedilol erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests an Säugern und Nichtsäugern als nicht mutagen. Die Verabreichung von Carvedilol an trächtige Ratten in für die Muttertiere toxischen Dosen (≥ 200 mg/kg, ≥ 100fache der MRHD) führte zu Fertilitätsstörungen (beeinträchtigtes Paarungsverhalten, weniger Corpora lutea, Implantationen und Embryonenentwicklung). Dosen von > 60 mg/kg (> 30fache der MRHD) führten zu einer Verlangsamung des Wachstums/der Entwicklung der Jungtiere. Bei Kaninchen und Ratten wurden unter Dosen von 75 mg/kg bzw. 200 mg/kg (38 bis 100fache der MRHD) embryotoxische Wirkungen (erhöhte Todesrate nach der Implantation), jedoch keine Missbildungen beobachtet.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nicht über 30 °C lagern und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
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• -Dilatrend 6,25 mg: 14 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• -Dilatrend 12,5 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• -Dilatrend 25 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• +Dilatrend 6,25 mg: 14 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• +Dilatrend 12,5 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
• +Dilatrend 25 mg: 30 und 100 Tabletten mit Bruchrille, teilbar (B)
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