• -In klinischen Studien kam es bei 2 % der hypertensiven Patienten und bei 9 % der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7 % und Synkope bei 3,4 %der Herzinsuffizienzpatienten unter Dilatrend-Therapievor, versus 3,6 % resp. 2,5 % bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• +In klinischen Studien kam es bei 2 % der hypertensiven Patienten und bei 9 % der Herzinsuffizienzpatienten zu Bradykardie. Wenn die Herzfrequenz unter 55 Schläge/Minute fällt, sollte die Dosierung reduziert werden. Hypotension kam bei 9,7 % und Synkope bei 3,4 % der Herzinsuffizienzpatienten unter Dilatrend-Therapie vor, versus 3,6 % resp. 2,5 % bei Placebo-behandelten Patienten. Das Risiko des Auftretens dieser Wirkungen war während der ersten 30 Tage der Behandlung am grössten, diese Periode entspricht der Titrationsphase (siehe auch "Dosierung/Anwendung" ).
• -Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik andererSubstanzen
• +Wirkungen von Carvedilol auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20 % erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20 % erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen.Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• +Ciclosporin und Tacrolimus: Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ca. 10 bis 20 % erhöht. Beim Versuch, die therapeutischen Ciclosporin-Spiegel aufrecht zu erhalten, war eine durchschnittliche Reduktion der Ciclosporin-Dosis von 10 bis 20 % erforderlich. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, möglicherweise ist jedoch eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporin-Spiegel wird empfohlen, die Ciclosporin-Konzentration nach Beginn der Carvedilol-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosierung von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Ausserdem gibt es Hinweise darauf, dass CYP3A4 am Metabolismus von Carvedilol beteiligt ist. Da Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4 ist, kann seine Pharmakokinetik auch durch Carvedilol über diese Interaktionsmechanismen beeinflusst werden.
• -Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die antihypertensive Wirkung vonCarvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum eine akuteblutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat, die die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkungmöglicherweise verstärkt. Da Carvedilol nur schwer wasserlöslich, aber löslich in Ethanol ist, könnte dieAnwesenheit von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmass der intestinalen Resorption von Carvediloldurch Erhöhung der Löslichkeit beeinflussen. Ausserdem wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweisedurch das Enzym CYP2E1 metabolisiert wird, welches durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.
• -Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Da dieklinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, wird empfohlen, dass Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermeiden, zumindest bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehungetabliert werden konnte.
• +Alkohol: Der gleichzeitige Konsum von Alkohol kann die antihypertensive Wirkung von Carvedilol beeinflussen und verschiedene unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Es wurde gezeigt, dass Alkoholkonsum eine akute blutdrucksenkende Wirkung zur Folge hat, die die durch Carvedilol verursachte Blutdrucksenkung möglicherweise verstärkt. Da Carvedilol nur schwer wasserlöslich, aber löslich in Ethanol ist, könnte die Anwesenheit von Alkohol die Geschwindigkeit und/oder das Ausmass der intestinalen Resorption von Carvedilol durch Erhöhung der Löslichkeit beeinflussen. Ausserdem wurde gezeigt, dass Carvedilol teilweise durch das Enzym CYP2E1 metabolisiert wird, welches durch Alkohol sowohl induziert als auch gehemmt wird.
• +Grapefruitsaft: Der Verzehr einer Einzeldosis von 300 ml Grapefruitsaft führte zu einem 1,2-fachen Anstieg der AUC von Carvedilol im Vergleich zu Wasser. Da die klinische Relevanz dieser Beobachtung unklar ist, wird empfohlen, dass Patienten die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft vermeiden, zumindest bis eine stabile Dosis-Wirkungs-Beziehung etabliert werden konnte.
• -Selten:Thrombozytopenie
• +Selten: Thrombozytopenie
• -Häufig:Hypervolämie, Flüssigkeitsretention,Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus
• +Häufig: Hypervolämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, beeinträchtigte Blutzuckerkontrolle (Hyperglykämie, Hypoglykämie) bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus
• -Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z. B. bei älteren Patienten oder Patienten mit vorbestehenderBradykardie, Sinusknotenfehlfunktion oder atrioventrikulärem Block)
• +Sinusknotenstillstand bei prädisponierten Patienten (z. B. bei älteren Patienten oder Patienten mit vorbestehender Bradykardie, Sinusknotenfehlfunktion oder atrioventrikulärem Block)
• -Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllini.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
• +Bei Bronchospasmus sollten Beta-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. als langsame Injektion oder Infusion gegeben werden.
• -In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart FailureQuestionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z. B. die NYHA-Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• +In jeder Studie war ein erster Hauptendpunkt entweder die Progression der Herzinsuffizienz oder die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). In diesen Studien waren viele Nebenziele definiert worden, wie z. B. die NYHA-Klassifikation, das allgemeine Befinden, definiert durch Arzt und Patienten, und die kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Mortalität war kein vordefinierter Endpunkt in irgendeiner Studie, aber sie wurde in allen Studien analysiert. Andere nicht vorgängig geplante Auswertungen beinhalteten die Gesamttodesfälle und die Gesamt- und kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. In Situationen, wo das primäre Endziel einer Studie keinen signifikanten Vorteil der Behandlung zeigte, ist die Zuweisung der Signifikanz bezüglich der anderen Resultate komplex, und diese Werte müssen vorsichtig interpretiert werden.
• -Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13 × stärker als Dilatrend bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Dilatrend zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20 % derjenigen von Carvedilol, Cmax49 ng/ml).
• +Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13 × stärker als Dilatrend bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Dilatrend zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3.9 ng/ml, M4 4.1 ng/ml, M5 3.3 ng/ml (ca. 20 % derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
• -Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt.Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Antwort bei gesunden Probanden hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder -Phänotyp und der Carvedilol-Dosis oder der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz gab.
• +Die Ergebnisse von Studien zur klinischen Pharmakokinetik beim Menschen haben gezeigt, dass CYP2D6 eine wesentliche Rolle beim Metabolismus von R- und S-Carvedilol spielt. Infolgedessen sind die Plasmakonzentrationen von R- und S-Carvedilol bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern erhöht. Die Bedeutung des CYP2D6-Genotyps für die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol wurde in populations-pharmakokinetischen Studien bekräftigt, wohingegen andere Studien diese Beobachtung nicht bestätigten. Daraus wurde geschlossen, dass der genetische CYP2D6-Polymorphismus möglicherweise nur eine begrenzte klinische Signifikanz besitzt. Diese Einschätzung wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften aufgrund des CYP2D6-Polymorphismus keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakodynamische Antwort bei gesunden Probanden hatten und dass es keinen Zusammenhang zwischen dem CYP2D6-Genotyp oder -Phänotyp und der Carvedilol-Dosis oder der Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz gab.
• -Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Dilatrend etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60 % in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16 % werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mgKapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.
• +Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Dilatrend etwa 6 bis 10 Stunden. Nach einer oralen Einzelgabe von 50 mg Carvedilol werden etwa 60 % in Form von Metaboliten biliär sezerniert und innerhalb von 11 Tagen über den Stuhl ausgeschieden. Nur etwa 16 % werden nach einer oralen Einzelgabe in Form von Carvedilol oder dessen Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz über den Urin entspricht weniger als 2 %. Nach intravenöser Infusion von 12,5 mg an gesunde Freiwillige erreicht die Plasmaclearance von Carvedilol etwa 600 ml/min; die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 2,5 Stunden. Die bei denselben Personen beobachtete Eliminationshalbwertszeit einer 50 mg Kapsel betrug 6,5 Stunden, was tatsächlich der Absorptionshalbwertszeit aus der Kapsel entspricht. Nach oraler Gabe ist die Gesamtkörper-Clearance von S-Carvedilol etwa doppelt so hoch wie die von R-Carvedilol.