• -Liposomales Amphotericin B.
• +Liposomales Amphotericin B.
• -Jede AmBisome Durchstechflasche enthält max. 8,5 mg Natrium und 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.
• +Jede AmBisome Durchstechflasche enthält max. 8,5 mg Natrium und 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (i.v.).
• +1 Durchstechflasche enthält:
• +50 mg liposomales Amphotericin B.
• -Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Systemische und/oder tiefe Mykose (einschliesslich Aspergillus [einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose], Candida, Cryptococcus): Die Therapie wird gewöhnlich mit einer Tagesdosis von 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, je nach klinischer Situation, und für mindestens 14 Tage eingeleitet.
• -Mucormykosen: Bei Verdacht auf eine Infektion oder bestätigter Infektion wird die Behandlung mit 5 bis 10 mg/kg bei täglicher Verabreichung eingeleitet, je nach klinischer Situation. Bei Patienten mit Beteiligung des ZNS oder solidem Organtransplantat wird eine Dosis von 10 mg/kg täglich verabreicht. Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden, das heisst, die angestrebte volle Tagesdosis sollte ab Tag 1 sein. Die Dauer der Therapie sollte individuell festgelegt werden.
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome bei der Behandlung von Mukormykosen bei diesen höheren Dosen vor. Daher sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung auf individueller Patientenebene vorgenommen werden, um festzustellen, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem bekannten erhöhten Toxizitätsrisiko bei höheren AmBisome-Dosen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Systemische und/oder tiefe Mykose (einschliesslich Aspergillus [einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose], Candida, Cryptococcus): Die Therapie wird gewöhnlich mit einer Tagesdosis von 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, je nach klinischer Situation, und für mindestens 14 Tage eingeleitet.
• +Mucormykosen: Bei Verdacht auf eine Infektion oder bestätigter Infektion wird die Behandlung mit 5 bis 10 mg/kg bei täglicher Verabreichung eingeleitet, je nach klinischer Situation. Bei Patienten mit Beteiligung des ZNS oder solidem Organtransplantat wird eine Dosis von 10 mg/kg täglich verabreicht. Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden, das heisst, die angestrebte volle Tagesdosis sollte ab Tag 1 sein. Die Dauer der Therapie sollte individuell festgelegt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome bei der Behandlung von Mukormykosen bei diesen höheren Dosen vor. Daher sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung auf individueller Patientenebene vorgenommen werden, um festzustellen, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem bekannten erhöhten Toxizitätsrisiko bei höheren AmBisome-Dosen überwiegt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Standard-Induktionstherapie: Die empfohlene Dosis beträgt 3 bis 6 mg/kg/Tag AmBisome in Kombination mit anderen Antimykotika für mindestens 14 Tage, gemäss internationalen Behandlungsrichtlinien.
• -Hochdosierte Induktionstherapie: Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome an Tag 1 in Kombination mit 100 mg/kg Flucytosin täglich und 1200 mg Fluconazol täglich, beide jeweils für 14 Tage verabreicht.
• -Nach der 2-wöchigen Induktionsphase sollten die Patienten 8 Wochen lang täglich 800 mg Fluconazol erhalten und danach in einer Dosis von 200 mg täglich nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10-14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.
• +Standard-Induktionstherapie: Die empfohlene Dosis beträgt 3 bis 6 mg/kg/Tag AmBisome in Kombination mit anderen Antimykotika für mindestens 14 Tage, gemäss internationalen Behandlungsrichtlinien.
• +Hochdosierte Induktionstherapie: Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome an Tag 1 in Kombination mit 100 mg/kg Flucytosin täglich und 1200 mg Fluconazol täglich, beide jeweils für 14 Tage verabreicht.
• +Nach der 2-wöchigen Induktionsphase sollten die Patienten 8 Wochen lang täglich 800 mg Fluconazol erhalten und danach in einer Dosis von 200 mg täglich nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10-14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.
• -Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1-5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1-5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.
• -Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.
• +Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• -AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• +AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe "Hinweise für die Handhabung" .
• -AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• -In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• -Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• +In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• +Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe "Interaktionen" ). Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.
• +Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.
• -·langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden),
• -·Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.
• +langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden),
• +-Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.
• -Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei Anwendung von konventionellem Amphotericin B fällt die glomeruläre Filtrationsrate zu Beginn der Therapie fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
• -Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird. In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg auf mehr als das Doppelte des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p < 0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
• +Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei Anwendung von konventionellem Amphotericin B fällt die glomeruläre Filtrationsrate zu Beginn der Therapie fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
• +Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird. In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg auf mehr als das Doppelte des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p < 0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
• -In klinischen Studien und in der klinischen Praxis wurden zur Therapie von Mucormykosen höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag und bis 10 mg/kg/Tag eingesetzt. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• +In klinischen Studien und in der klinischen Praxis wurden zur Therapie von Mucormykosen höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag und bis 10 mg/kg/Tag eingesetzt. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• -Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
• +Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
• -Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich auch für AmBisome gelten:
• +Spezifische Interaktionsstudien mit AmBisome wurden nicht durchgeführt. Von Amphotericin B sind pharmakodynamische Interaktionen mit folgenden Arzneimitteln bekannt, welche vermutlich auch für AmBisome gelten:
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Amphotericin B mit anderen nephrotoxischen Wirkstoffen (wie z.B. Ciclosporin, Aminoglykosiden oder Pentamidin) ist das Risiko einer arzneimittelbedingten Nephrotoxizität bei manchen Patienten erhöht. Allerdings ging AmBisome bei Patienten, die gleichzeitig Ciclosporin und/oder Aminoglykoside erhielten, mit einer im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B signifikant geringeren Nephrotoxizität einher. Bei Patienten, die AmBisome zusammen mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln erhalten, wird eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
• -Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.
• +Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Pharmakokinetische Interaktionen von Amphotericin B sind hingegen nicht bekannt.
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). AmBisome sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der dadurch erzielte mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus übersteigt.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). AmBisome sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der dadurch erzielte mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus übersteigt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit AmBisome unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit AmBisome unterbrochen werden.
• -Es liegen keine Daten vor, um mögliche Auswirkungen von AmBisome auf die menschliche Fertilität zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien mit Amphotericin B ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten vor, um mögliche Auswirkungen von AmBisome auf die menschliche Fertilität zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien mit Amphotericin B ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind Fieber und Schüttelfrost.
• -Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über 1000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.
• +Zu infusionsbedingten Reaktionen siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" . Die häufigsten infusionsbedingten Reaktionen, mit denen bei Verabreichung von AmBisome zu rechnen ist, sind Fieber und Schüttelfrost.
• +Gepoolte Studiendaten aus randomisierten und kontrollierten klinischen Studien an über 1000 Patienten, bei denen AmBisome und konventionelles Amphotericin B verglichen wurden, zeigten, dass der Schweregrad und die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei mit AmBisome behandelten Patienten deutlich geringer waren als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B erhielten.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus, vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.
• +Unter Therapie mit konventionellem Amphotericin B wurde darüber hinaus in seltenen Fällen über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet: Doppelbilder und andere Sehstörungen, Tinnitus, vorübergehender Hörverlust und Blutdruckanstieg.
• -HIV-assoziierte Kryptokokken-Meningitis: In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde bei der Behandlung der HIV-assoziierten Kryptokokken-Meningitis eine Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome mit einem Backbone aus 14 Tagen Flucytosin und Fluconazol mit der Kontrollgruppe (1 Woche konventionelles Amphotericin B plus Flucytosin, gefolgt von 1 Woche Fluconazol) verglichen. Bei den mit AmBisome behandelten Patienten traten im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 auf. Das bei dieser Patientengruppe beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem allgemeinen Sicherheitsprofil von AmBisome.
• +HIV-assoziierte Kryptokokken-Meningitis: In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde bei der Behandlung der HIV-assoziierten Kryptokokken-Meningitis eine Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome mit einem Backbone aus 14 Tagen Flucytosin und Fluconazol mit der Kontrollgruppe (1 Woche konventionelles Amphotericin B plus Flucytosin, gefolgt von 1 Woche Fluconazol) verglichen. Bei den mit AmBisome behandelten Patienten traten im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 auf. Das bei dieser Patientengruppe beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem allgemeinen Sicherheitsprofil von AmBisome.
• -Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status, ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination von AmBisome keinen Einfluss zu haben.
• +Im Falle einer Überdosierung von AmBisome kann ein erhöhter Schweregrad der unter "Unerwünschte Wirkungen" beschriebenen Wirkungen erwartet werden. Falls eine Überdosierung auftreten sollte, muss die Verabreichung sofort abgebrochen werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Nieren- und Leberfunktion, der Serumelektrolyte und des hämatologischen Status, ist sorgfältig zu überwachen. Eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse scheint auf die Elimination von AmBisome keinen Einfluss zu haben.
• -Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
• -Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
• -Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
• +Amphotericin B ist ein makrozyklisches Polyen-Antimykotikum, das von Streptomyces nodosus produziert wird.
• +Liposomen sind geschlossene, kugelförmige Vesikel aus unterschiedlichen amphiphilen Substanzen wie Phospholipiden. Phospholipide ordnen sich in wässrigen Lösungen in Form von Membran-Doppelschichten an. Aufgrund seiner lipophilen Komponente kann Amphotericin B in die Lipid-Doppelschicht der Liposomen eingebaut werden.
• +Amphotericin B wirkt je nach der in den Körperflüssigkeiten erreichten Konzentration und der Empfindlichkeit des Pilzes fungistatisch oder fungizid. Es wird angenommen, dass der Wirkstoff an Sterole in der Zellmembran des Pilzes bindet, was zu einer Änderung der Membranpermeabilität führt, sodass verschiedene kleinmolekulare Substanzen austreten können. Die Zellmembranen von Säugerzellen enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung von Pilz- und Säugerzellen durch Amphotericin B auf einem gemeinsamen Mechanismus beruht.
• -Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.
• +Amphotericin B, die antimykotische Komponente von AmBisome, zeigt in vitro eine hohe Aktivität gegen viele Pilz-Spezies.
• -Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• -Candida-Spezies
• -C. albicans 59 0,015-0,12
• -C. glabrata 18 0,5-1
• -C. parapsilosis 18 0,5-1
• -C. krusei 19 0,5-2
• -C. lusitaniae 9 0,06-0,125
• -C. tropicalis 10 0,25-1
• -C. guilliermondii 4 0,06-0,12
• -Andere
• -Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06
• -Cryptococcus neoformans var. neoformans 10 0,06-0,12
• -Cryptococcus neoformans var. gattii 3 0,03-0,06
• -Trichosporon inkin 3 0,03-0,06
• -Trichosporon asahii 4 0,01-0,03
• -Geotrichum candidum 4 0,06-0,25
• +Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• +Candida-Spezies
• +C. albicans 59 0,015-0,12
• +C. glabrata 18 0,5-1
• +C. parapsilosis 18 0,5-1
• +C. krusei 19 0,5-2
• +C. lusitaniae 9 0,06-0,125
• +C. tropicalis 10 0,25-1
• +C. guilliermondii 4 0,06-0,12
• +Andere
• +Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06
• +Cryptococcus neoformansvar. neoformans 10 0,06-0,12
• +Cryptococcus neoformansvar. gattii 3 0,03-0,06
• +Trichosporon inkin 3 0,03-0,06
• +Trichosporon asahii 4 0,01-0,03
• +Geotrichum candidum 4 0,06-0,25
• + 
• +
• -Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• -Aspergillus-Spezies
• -A. fumigatus 29 0,5-2
• -A. terreus 34 2-4
• -A. flavus 21 1-4
• -A. niger 13 1-2
• -Mukormyzeten
• -Rhizomucor-Spezies 17 0,3-0,125
• -Absidia corymbifera 4 0,125-1
• -Absidia-Spezies 17 0,5-2
• -Rhizopus microsporus var. oligosporus 3 0,03-0,25
• -Rhizopus oryzae 6 1-4
• -Rhizopus-Spezies 12 1-4
• -Mucor hiemalis 3 0,03-0,5
• -Mucor-Spezies 11 0,03-0,5
• -Cunninghamella-Spezies 4 0,5-4
• -Andere
• -Scedosporium prolificans 2 > 8
• -Scedosporium apiospermum 3 1-2
• -Penicillium marneffei 2 0,03-0,25
• -Penicillium-Spezies 2 0,5-1
• -Fusarium solani 2 4-8
• -Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5
• -Sporothrix schenckii 2 1-2
• -Curvularia lunata 2 0,125-0,5
• -Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06
• -Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• +Spezies Anzahl der Isolate *MHK Bereich [µg/ml]
• +Aspergillus-Spezies
• +A. fumigatus 29 0,5-2
• +A. terreus 34 2-4
• +A. flavus 21 1-4
• +A. niger 13 1-2
• +Mukormyzeten
• +Rhizomucor-Spezies 17 0,3-0,125
• +Absidia corymbifera 4 0,125-1
• +Absidia-Spezies 17 0,5-2
• +Rhizopus microsporus var.oligosporus 3 0,03-0,25
• +Rhizopus oryzae 6 1-4
• +Rhizopus-Spezies 12 1-4
• +Mucor hiemalis 3 0,03-0,5
• +Mucor-Spezies 11 0,03-0,5
• +Cunninghamella-Spezies 4 0,5-4
• +Andere
• +Scedosporium prolificans 2 > 8
• +Scedosporium apiospermum 3 1-2
• +Penicillium marneffei 2 0,03-0,25
• +Penicillium-Spezies 2 0,5-1
• +Fusarium solani 2 4-8
• +Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5
• +Sporothrix schenckii 2 1-2
• +Curvularia lunata 2 0,125-0,5
• +Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06
• +Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• -Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
• + 
• +Amphotericin B zeigt nur minimale oder gar keine Wirkung auf Bakterien und Viren.
• -Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
• +Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
• -In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.
• +In vergleichenden randomisierten Studien mit AmBisome versus konventionellem Amphotericin B bei bestätigten Candida-Infektionen war die Wirksamkeit beider Arzneimittel vergleichbar.
• -In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von AmBisome 3 mg/kg (n=86) und 6 mg/kg (n=94) mit Amphotericin B-Desoxycholat 0,7 mg/kg (n=87) für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten beurteilt. Kryptokokken-Meningitis wurde durch eine positive Liquorkultur bei der Baseline bei 73, 85 und 76 Patienten bestätigt. Die Patienten erhielten das Studienmedikament einmal täglich während einer Einleitungsphase von 11 bis 21 Tagen, gefolgt von einer Behandlung mit oralem Fluconazol (400 mg/Tag für Erwachsene und 200 mg/Tag für Patienten unter 13 Jahren), um eine 10-wöchige Behandlung gemäss Prüfplan abzuschliessen. Unter den mykologisch auswertbaren Patienten (definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, bei der Baseline eine positive Liquorkultur aufwiesen sowie mindestens eine Nachfolgekultur hatten) zeigten 58% (35/60) bzw. 48% (36/75) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge in Woche 2, verglichen mit 48% (29/61) der Patienten, die Amphotericin B erhielten. In Woche 10 zeigten 37% (27/73) bzw. 49% (42/85) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge (klinischer Erfolg plus Liquorkultur-Konversion in oder vor Woche 10), verglichen mit 53% (40/76) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten. Die Überlebensraten in Woche 10 betrugen 86% (74/86) bzw. 90% (85/94) bei mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten, verglichen mit 89% (77/87) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten.
• +In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von AmBisome 3 mg/kg (n=86) und 6 mg/kg (n=94) mit Amphotericin B-Desoxycholat 0,7 mg/kg (n=87) für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten beurteilt. Kryptokokken-Meningitis wurde durch eine positive Liquorkultur bei der Baseline bei 73, 85 und 76 Patienten bestätigt. Die Patienten erhielten das Studienmedikament einmal täglich während einer Einleitungsphase von 11 bis 21 Tagen, gefolgt von einer Behandlung mit oralem Fluconazol (400 mg/Tag für Erwachsene und 200 mg/Tag für Patienten unter 13 Jahren), um eine 10-wöchige Behandlung gemäss Prüfplan abzuschliessen. Unter den mykologisch auswertbaren Patienten (definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, bei der Baseline eine positive Liquorkultur aufwiesen sowie mindestens eine Nachfolgekultur hatten) zeigten 58% (35/60) bzw. 48% (36/75) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge in Woche 2, verglichen mit 48% (29/61) der Patienten, die Amphotericin B erhielten. In Woche 10 zeigten 37% (27/73) bzw. 49% (42/85) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge (klinischer Erfolg plus Liquorkultur-Konversion in oder vor Woche 10), verglichen mit 53% (40/76) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten. Die Überlebensraten in Woche 10 betrugen 86% (74/86) bzw. 90% (85/94) bei mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten, verglichen mit 89% (77/87) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten.
• -In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie wurde eine einmalige hochdosierte Behandlung mit AmBisome im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (7-tägige Behandlung mit Amphotericin B-Desoxycholat) bei HIV-assoziierter Kryptokokken-Meningitis untersucht (AMBITION). In die Studie wurden insgesamt 844 erwachsene HIV-Patienten mit einer ersten Episode einer Kryptokokken-Meningitis mit Nachweis in der Tuschefärbung oder im Kryptokokken-Antigentest (CrAg Lateral Flow Assay) in einer Liquorprobe aufgenommen und randomisiert.
• -Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) entweder auf eine Einzeldosis (10 mg/kg) AmBisome plus 14 Tage Flucytosin (100 mg/kg/Tag) und Fluconazol (1200 mg/Tag) oder Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von Fluconazol (1200 mg/Tag) an den Tagen 8 bis 14, randomisiert. Nach der 2wöchigen Induktionsphase erhielten alle Patienten 8 Wochen lang Fluconazol in einer Dosis von 800 mg pro Tag und danach in einer Dosis von 200 mg pro Tag. Die antiretrovirale Therapie wurde in den Wochen 4 bis 6 eingeleitet, wieder aufgenommen oder auf eine neue antiretrovirale Therapie mit einem anderen Wirkstoff umgestellt, wobei die Auswahl der Therapie gemäss nationalen Leitlinien erfolgte.
• -Die primäre Analyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (n=814) durchgeführt, die alle randomisierten Patienten umfasste, die keine Kriterien für einen späten Ausschluss erfüllten. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache 10 Wochen nach der Randomisierung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Nichtunterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 Prozentpunkten zu zeigen. Nach 10 Wochen wurde bei 101 Patienten (24,8%: 95%-Konfidenzintervall [KI], 20,7 bis 29,3) in der AmBisome-Gruppe und bei 117 (28,7%; 95%-KI, 24,4 bis 33,4) in der Kontrollgruppe der Tod festgestellt (Differenz, -3,9 Prozentpunkte; die obere Grenze des einseitigen 95%-KI betrug 1,2 Prozentpunkte (innerhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze; p < 0,001 für die Nichtunterlegenheit). Die Pilz-Clearance aus dem Liquor (wichtiger sekundärer Endpunkt) betrug -0,40 log10 koloniebildende Einheiten (KBE) pro Milliliter pro Tag in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und -0,42 log10 KBE pro Milliliter pro Tag in der Kontrollgruppe.
• +In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie wurde eine einmalige hochdosierte Behandlung mit AmBisome im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (7-tägige Behandlung mit Amphotericin B-Desoxycholat) bei HIV-assoziierter Kryptokokken-Meningitis untersucht (AMBITION). In die Studie wurden insgesamt 844 erwachsene HIV-Patienten mit einer ersten Episode einer Kryptokokken-Meningitis mit Nachweis in der Tuschefärbung oder im Kryptokokken-Antigentest (CrAg Lateral Flow Assay) in einer Liquorprobe aufgenommen und randomisiert.
• +Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) entweder auf eine Einzeldosis (10 mg/kg) AmBisome plus 14 Tage Flucytosin (100 mg/kg/Tag) und Fluconazol (1200 mg/Tag) oder Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von Fluconazol (1200 mg/Tag) an den Tagen 8 bis 14, randomisiert. Nach der 2wöchigen Induktionsphase erhielten alle Patienten 8 Wochen lang Fluconazol in einer Dosis von 800 mg pro Tag und danach in einer Dosis von 200 mg pro Tag. Die antiretrovirale Therapie wurde in den Wochen 4 bis 6 eingeleitet, wieder aufgenommen oder auf eine neue antiretrovirale Therapie mit einem anderen Wirkstoff umgestellt, wobei die Auswahl der Therapie gemäss nationalen Leitlinien erfolgte.
• +Die primäre Analyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (n=814) durchgeführt, die alle randomisierten Patienten umfasste, die keine Kriterien für einen späten Ausschluss erfüllten. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache 10 Wochen nach der Randomisierung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Nichtunterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 Prozentpunkten zu zeigen. Nach 10 Wochen wurde bei 101 Patienten (24,8%: 95%-Konfidenzintervall [KI], 20,7 bis 29,3) in der AmBisome-Gruppe und bei 117 (28,7%; 95%-KI, 24,4 bis 33,4) in der Kontrollgruppe der Tod festgestellt (Differenz, -3,9 Prozentpunkte; die obere Grenze des einseitigen 95%-KI betrug 1,2 Prozentpunkte (innerhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze; p < 0,001 für die Nichtunterlegenheit). Die Pilz-Clearance aus dem Liquor (wichtiger sekundärer Endpunkt) betrug -0,40 log10 koloniebildende Einheiten (KBE) pro Milliliter pro Tag in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und -0,42 log10 KBE pro Milliliter pro Tag in der Kontrollgruppe.
• -In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.
• +In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie war AmBisome, in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit neutropenischem Fieber und vermuteter Pilzinfektion ebenso wirksam wie konventionelles Amphotericin B.
• -Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation bestimmt, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• +Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation bestimmt, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• -Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
• +Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
• -Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Amphotericin B von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• +Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Amphotericin B von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• -AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
• -Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (> 95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
• -Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
• +AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
• +Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (> 95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
• +Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
• -Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
• +Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
• -In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
• +In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2°C, bei Raumbeleuchtung.
• -·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8°C.
• -·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8°C.
• +-Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2°C, bei Raumbeleuchtung.
• +-Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8°C.
• +-Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8°C.
• -Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentration von Amphotericin B (mg/ml) Maximale Lagerzeit bei 2-8°C Maximale Lagerzeit bei 25 ± 2°C
• -5%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• -1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• -1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• -10%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• -20%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentrationvon Maximale Lagerzeit Maximale Lagerzeit
• + Amphotericin B(mg/ml bei 2-8°C bei 25 ± 2°C
• + )
• +5%ige Glucoselösung 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• +in Wasser
• +1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• +1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• +10%ige Glucoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• + in Wasser
• +20%ige Glucoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• + in Wasser
• + 
• +
• -AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin B werden wie folgt zubereitet:
• +AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin B werden wie folgt zubereitet:
• -1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zur AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.
• -2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Nach der Rekonstitution liegt das Konzentrat als durchsichtige gelbe Dispersion vor. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist. Nicht verwenden, wenn es Anzeichen für eine Ausfällung von Fremdkörpern gibt.
• -3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle 4).
• -4.Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 0,20 mg/ml bis 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome ergibt (siehe Tabelle 4).
• +1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zur AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.
• +2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Nach der Rekonstitution liegt das Konzentrat als durchsichtige gelbe Dispersion vor. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist. Nicht verwenden, wenn es Anzeichen für eine Ausfällung von Fremdkörpern gibt.
• +3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle 4).
• +4.Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 0,20 mg/ml bis 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome ergibt (siehe Tabelle 4).
• -Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.
• +Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.
• -Die folgende Tabelle enthält ein Beispiel für die Zubereitung von rekonstituiertem AmBisome zur Infusion in einer Dosis von 3 mg/kg in 5%iger Glukoselösung.
• -Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung*
• -Gewicht des Patienten (kg) Erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen zur Zubereitung der Dosis** Erforderliche Menge AmBisome für den Patienten (zur Entnahme für die weitere Verdünnung) (mg) Volumen rekonstituiertes AmBisome zur Entnahme für die weitere Verdünnung (ml)*** Zur Herstellung einer endgültigen Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20) Zur Herstellung einer endgültigen Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
• -Volumen der erforderlichen 5%igen Glucoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung) Volumen der erforderlichen 5%igen Glucoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung)
• -10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• -25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• -40 3 120 30 570 600 30 60
• -55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• -70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105
• -85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5
• +Die folgende Tabelle enthält ein Beispiel für die Zubereitung von rekonstituiertem AmBisome zur Infusion in einer Dosis von 3 mg/kg in 5%iger Glukoselösung.
• +Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung*
• +Gewicht des Patiente Erforderliche Erforderliche Menge Volumen rekonstituie Zur Herstellung Zur Herstellung
• +n (kg) Anzahl an Durchstech AmBisome für den rtes AmBisome zur einer endgültigen einer endgültigen
• + flaschen zur Zuberei Patienten (zur Entnahme für die Konzentration von Konzentration von
• + tung der Dosis** Entnahme für die weitere Verdünnung 0,2 mg/ml(Verdünnung 2,0 mg/ml(Verdünnung
• + weitere Verdünnung) (ml)*** 1:20) 1:2)
• + (mg)
• +Volumen der erforder Gesamt-volumen (ml; Volumen der erforder Gesamt-volumen (ml;
• +lichen 5%igen AmBisome plus 5%ige lichen 5%igen AmBisome plus 5%ige
• +Glucoselösung (ml) Glucoselösung) Glucoselösung (ml) Glucoselösung)
• +10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15
• +25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5
• +40 3 120 30 570 600 30 60
• +55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5
• +70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105
• +85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5
• -* Hinweis: Die Tabelle bezieht sich nur auf eine Dosis von 3 mg/kg. Wenn dem Patienten eine andere Dosis verordnet wurde, ist die Berechnung entsprechend anzupassen.
• + 
• +* Hinweis: Die Tabelle bezieht sich nur auf eine Dosis von 3 mg/kg. Wenn dem Patienten eine andere Dosis verordnet wurde, ist die Berechnung entsprechend anzupassen.
• -*** Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• +*** Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• -1 Durchstechflasche/1 Filter (5 µm) [A]
• -10 Durchstechflaschen/10 Filter (5 µm) [A]
• +1 Durchstechflasche/1 Filter (5 µm) [A]
• +10 Durchstechflaschen/10 Filter (5 µm) [A]