| 96 Änderungen an Fachinfo Asasantin 200 mg / 25 mg retard |
-AMZV-Hilfsstoffe: Excip. pro caps.- +Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Saccharum, Excip. pro caps.
--Asasantin retard ist nur für Erwachsene bestimmt.- +Kinder und Jugendliche
- +Asasantin retard ist nur für Erwachsene bestimmt. Die Einnahme durch Kinder und Jugendliche ist nicht indiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Dipyridamol, Salicylaten oder gegenüber anderen Inhaltsstoffen von Asasantin retard.-Patienten mit aktiven Magen- oder Duodenalulzera oder Blutungsanomalien.-Drittes Schwangerschaftstrimenon.-Im Falle von seltenen Erbkrankheiten, bei welchen eine Unverträglichkeit gegenüber einem in Asasantin retard vorhandenen Hilfsstoff vorliegen könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist das Arzneimittel kontraindiziert.- +·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Dipyridamol, Salicylaten oder gegenüber anderen Inhaltsstoffen von Asasantin retard.
- +·Aktives Magen- oder Duodenalulcus
- +·Blutungsanomalien.
- +·Drittes Schwangerschaftstrimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
- +·Seltene Erbkrankheiten, die zu Unverträglichkeiten auf einen in Asasantin retard enthaltenen Hilfsstoff führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
-Aufgrund des Blutungsrisikos bei Thrombozyten-Aggregationshemmern sollte Asasantin retard bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur mit Vorsicht verwendet werden und die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen, einschliesslich okkulter Blutungen, überwacht werden.-Bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Thrombozyten-Aggregationshemmer (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin) oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), ist Vorsicht geboten.-Kopfschmerzen oder ein migräneähnlicher Kopfschmerz, die besonders zu Beginn der Behandlung mit Asasantin retard auftreten können, sollten nicht mit zusätzlicher Verabreichung von analgetischen Dosierungen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.- +Aufgrund des Blutungsrisikos bei Thrombozyten-Aggregationshemmern sollte Asasantin retard bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko nur mit Vorsicht verwendet werden. Behandelte Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen, einschliesslich okkulter Blutungen, überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
- +Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, welche das Blutungsrisiko erhöhen können, wie Antikoagulanzien, Thrombozyten-Aggregationshemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) oder Anagrelid (siehe «Interaktionen»).
- +Insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Asasantin retard können Kopfschmerzen oder ein migräneähnlicher Kopfschmerz auftreten. Diese sollten nicht mit zusätzlicher Verabreichung von analgetischen Dosierungen von Acetylsalicylsäure behandelt werden.
-Bei Abklingen von Kopfschmerzen innerhalb einer Woche kann wieder Asasantin 2× täglich verabreicht werden. Dipyridamol wirkt auch als Vasodilatator. Deshalb sollte es bei Patienten mit schweren koronaren Herzerkrankungen (z.B. instabile Angina pectoris oder kürzlich durchgemachter Myokardinfarkt), linksventrikulärer Ausflussbehinderung sowie hämodynamischen Instabilitäten (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz) vorsichtig angewendet werden.-Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann bei jeder Dosisänderung von Dipyridamol eine Anpassung der Therapie notwendig werden (siehe «Interaktionen»). Es wurde über eine kleine Anzahl von Patienten berichtet, bei denen unkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichem Ausmass in Gallensteine inkorporiert worden ist (bis zu 70% des Trockengewichtes). Diese Patienten waren alle betagt, hatten Zeichen einer aufsteigenden Cholangitis und hatten orales Dipyridamol über viele Jahre eingenommen. Es gibt von diesen Patienten keinen Hinweis, dass Dipyridamol Auslöser der Gallensteinbildung war. Es ist möglich, dass der Mechanismus einer Inkorporation von Dipyridamol in die Gallensteine durch eine bakterielle Deglukuronisierung von konjugiertem Dipyridamol in der Gallenflüssigkeit bedingt ist.-Bedingt durch die Acetylsalicylsäure Komponente sollte Asasantin retard bei Patienten mit Asthma, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischer oder rezidivierender Gastritis sowie Duodenalbeschwerden, verminderter Nieren- oder Leberfunktion sowie Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht verwendet werden.-Auch bei Patienten mit Hypersensibilität gegenüber nichtsteroidalen Entzündungshemmern ist Vorsicht geboten.-- +Bei Abklingen von Kopfschmerzen innerhalb einer Woche kann wieder Asasantin 2× täglich verabreicht werden.
- +Dipyridamol hat eine vasodilatorische Wirkung. Deshalb sollte Asasantin retard bei Patienten mit schweren koronaren Herzerkrankungen (z.B. instabile Angina pectoris oder kürzlich durchgemachter Myokardinfarkt), linksventrikulärer Ausflussbehinderung sowie hämodynamischen Instabilitäten (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz) nur mit Vorsicht angewendet werden.
-Eine Kapsel enthält 53 mg Laktose und 11,3 mg Saccharose, d.h. die maximal empfohlene Tagesdosis enthält 106 mg Laktose und 22,6 mg Saccharose. Patienten mit einer seltenen erblichen Fruktose- und/oder Galaktose-Intoleranz (z.B. Galaktosämie) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.-Nur für Erwachsene bestimmt, bei Kindern und Jugendlichen gilt es das sehr seltene mögliche Auftreten des Reye-Syndroms zu beachten.- +Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann bei jeder Dosisänderung von Dipyridamol eine Anpassung der Therapie notwendig werden (siehe «Interaktionen»).
- +Es wurde über eine kleine Anzahl von Patienten berichtet, bei denen unkonjugiertes Dipyridamol in unterschiedlichem Ausmass in Gallensteine inkorporiert worden ist (bis zu 70% des Trockengewichtes). Diese Patienten waren alle betagt, hatten Zeichen einer aufsteigenden Cholangitis und hatten orales Dipyridamol über viele Jahre eingenommen. Es gibt von diesen Patienten keinen Hinweis, dass Dipyridamol Auslöser der Gallensteinbildung war. Es ist möglich, dass der Mechanismus einer Inkorporation von Dipyridamol in die Gallensteine durch eine bakterielle Deglukuronisierung von konjugiertem Dipyridamol in der Gallenflüssigkeit bedingt ist.
- +Bedingt durch die Acetylsalicylsäure-Komponente sollte Asasantin retard nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, Nasenpolypen, chronischer oder rezidivierender Gastritis und/oder Magen-/Duodenalbeschwerden, verminderter Nieren- oder Leberfunktion sowie Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel.
- +Auch bei Patienten mit Hypersensibilität gegenüber nichtsteroidalen Entzündungshemmern ist Vorsicht geboten.
- +Bei Einnahme von Asasantin retard vor operativen Eingriffen (auch bei kleineren Eingriffen wie Zahnextraktionen) ist zu beachten, dass es zur Verlängerung der Blutungszeit kommen kann.
- +Eine Kapsel Asasantin retard enthält 53 mg Laktose und 11,3 mg Saccharose, d.h. die maximal empfohlene Tagesdosis enthält 106 mg Laktose und 22,6 mg Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Asasantin retard nicht einnehmen.
- +Es gibt eine mögliche Verbindung zwischen der Einnahme von Acetylsalicylsäure und dem Reye-Syndrom bei Kindern. Asasantin retard ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
-Wenn Dipyridamol in Kombination mit Substanzen angewendet wird, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie z.B. Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer, muss das Sicherheitsprofil dieser Medikamente beachtet werden.-Dipyridamol kann:-die Plasmaspiegel und damit die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin erhöhen; gegebenenfalls ist eine Anpassung der Adenosindosis erforderlich;-den Anticholinesterase-Effekt von Cholinesterasehemmern aufheben und dadurch möglicherweise eine Myasthenia gravis verstärken;-die hypotone Wirkung von Antihypertonika verstärken.-Wenn Dipyridamol zusammen mit Warfarin (Cumarinderivat) eingesetzt wurde, waren Anzahl und Schweregrad von Blutungen nicht grösser als bei einer Monotherapie mit Warfarin.-Acetylsalicylsäure kann nachweislich verstärken bzw. erhöhen:-die Wirkung gerinnungshemmender Arzneimittel (z.B. Cumarin-Derivate und Heparin);-die Wirkung von Thrombozyten-Aggregationshemmern (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin);-das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (einschliesslich Magen-Darm-Blutungen) bei gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden, nicht steroidalen Antiphlogistika oder bei chronischem Alkohol-Konsum;-die Wirkung von oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (Sulfonylharnstoffen);-die Plasmakonzentration von Digoxin oder Barbituraten sowie Lithium;-die unerwünschten Wirkungen von Methotrexat;-die Wirkung von chemotherapeutisch wirksamen Sulfonamiden incl. Cotrimoxazol;-die Wirkung von Triiodthyronin;-die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin (wenn Acetylsalicylsäure hoch dosiert wird).-Acetylsalicylsäure kann die Wirkungen folgender Substanzen vermindern:-die natriuretische Wirkung von Aldosteronantagonisten (Spironolacton und Canrenoat);-Schleifendiuretika (z.B. Furosemid);-harnsäureausscheidender Gichtmittel (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon);-Antihypertonika.-Die erwünschten kardiovaskulären Wirkungen von Acetylsalicylsäure können durch Ibuprofen (nicht jedoch durch andere NSARs oder Paracetamol) abgeschwächt werden.-Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) können das Blutungsrisiko erhöhen. Die zusätzliche Gabe von Dipyridamol zu Acetylsalicylsäure erhöht das Blutungsrisiko nicht; es gibt keine pharmakokinetische Interaktion.- +NSAIDs/Kortikosteroide/Alkohol
- +Das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen ist erhöht, wenn Acetylsalicylsäure zusammen mit nicht-steroidalen Antiphlogistika, Kortikosteroiden oder bei chronischem Alkohol-Konsum angewendet wird. Bei gleichzeitiger Anwendung von ASS mit systemischen Glukocortikoiden (mit Ausnahme von Hydrocortison als Ersatztherapie bei Morbus Addison) oder bei Alkoholkonsum ist das Risiko für Magen-Darm-Geschwüre und -Blutungen erhöht.
- +Die erwünschten kardiovaskulären Wirkungen von ASS können durch Ibuprofen (nicht jedoch andere NSAIDs oder Paracetamol) abgeschwächt werden.
- +Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen
- +Wenn Dipyridamol zusammen mit Substanzen eingesetzt wird, die die Blutgerinnung beeinflussen (wie z.B. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer), muss das Sicherheitsprofil dieser Medikationen überwacht werden.
- +Die gleichzeitige Anwendung von ASS mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln, Thrombozytenaggregationshemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Anagrelid führt zu einem erhöhten Blutungsrisiko.
- +Die zusätzliche Gabe von Dipyridamol zu ASS erhöht das Blutungsrisiko nicht.
- +Bei kombinierter Anwendung von Dipyridamol zusammen mit Warfarin (Cumarinderivat) waren Anzahl und Schweregrad von Blutungen nicht grösser als bei einer Monotherapie mit Warfarin.
- +Krampflösende Mittel
- +ASS kann die Wirkung von Valproinsäure und Phenytoin verstärken, was zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko führen kann.
- +Adenosin
- +Dipyridamol kann die Plasmaspiegel und damit die kardiovaskulären Wirkungen von Adenosin erhöhen; gegebenenfalls ist eine Anpassung der Adenosindosis erforderlich.
- +Antihypertensiva
- +Dipyridamol kann die hypotone Wirkung von Antihypertonika verstärken.
- +ASS kann die Wirkung von Antihypertonika (insbesondere ACE-Hemmer) abschwächen.
- +Cholinesteraseinhibitoren
- +Dipyridamol kann den Anticholinesterase-Effekt von Cholinesterasehemmern aufheben und dadurch möglicherweise eine Myasthenia gravis verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
- +Antidiabetika/Methotrexat
- +Die gleichzeitige Anwendung von ASS kann die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen) verstärken und die Toxizität von Methotrexat erhöhen.
- +Spironolacton/Urikosurika/Diuretika
- +ASS kann die Wirkung von Aldosteronantagonisten (Spironolacton und Canrenoat), Urikosurika (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon) und Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) abschwächen.
- +Digoxin
- +ASS kann zu erhöhten Plasma-Spiegeln von Digoxin führen.
-Zur Anwendung von Asasantin retard bei schwangeren Frauen liegen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Reproduktionsstudien mit Dipyridamol bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, während in Tierstudien mit Acetylsalicylsäure unerwünschte Wirkungen auf den Fötus festgestellt wurden. Asasantin retard sollte im ersten und zweiten Trimester nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Asasantin retard ist im dritten Trimenon kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).- +Schwangerschaft
- +Zur Anwendung von Asasantin retard bei schwangeren Frauen liegen keine Daten aus kontrollierten Studien vor. Reproduktionsstudien mit Dipyridamol bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, während in Tierstudien mit Acetylsalicylsäure unerwünschte Wirkungen auf den Fötus festgestellt wurden (siehe «Präklinische Daten»). Asasantin retard sollte im ersten und zweiten Trimester nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
- +Asasantin retard ist im dritten Trimenon kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
--Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über. Bei einer Anwendung während der Stillzeit ist Vorsicht geboten.- +Dipyridamol und Salicylate gehen in die Muttermilch über. Asasantin retard sollte stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
--Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).- +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In präklinischen Studien mit Dipyridamol oder Acetylsalicylsäure wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet.
-Definition der verwendeten Häufigkeiten: häufig (<10%–1%), gelegentlich (<1%–0,1%), selten (<0,1%). Bei unerwünschten Wirkungen welche nicht in klinischen Studien sondern nach der Markteinführung spontan gemeldet wurden ist die Häufigkeit nicht bekannt.-Das Nebenwirkungsprofil von Asasantin retard beruht auf zwei Grossstudien (ESPS-2, PRoFESS) mit insgesamt 26’934 Patienten, von denen 11’831 Patienten mit Asasantin retard behandelt wurden. Ausserdem wurden Ereignisse aus Spontanberichten aufgenommen, wenn es sich nachweislich um unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels handelte.- +Definition der verwendeten Häufigkeiten: häufig (<10%-1%), gelegentlich (<1%-0,1%), selten (<0,1%). Bei unerwünschten Wirkungen welche nicht in klinischen Studien sondern nach der Markteinführung spontan gemeldet wurden ist die Häufigkeit nicht bekannt.
- +Das Nebenwirkungsprofil von Asasantin retard beruht auf zwei Grossstudien (ESPS-2, PRoFESS) mit insgesamt 26'934 Patienten, von denen 11'831 Patienten mit Asasantin retard behandelt wurden. Ausserdem wurden Ereignisse aus Spontanberichten aufgenommen, wenn es sich nachweislich um unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels handelte.
- ESPS-2 PRoFESS - Asasantin Placebo Asasantin- retard retard -Behandelte Patienten 1650 1649 10055 -(N [%]) (100) (100) (100) -Störungen des Nervensystems -Kopfschmerzen* (%) 39,2 32,9 0,20 -Schwindel* (%) 30,4 31,7 0,02 -Gastrointestinale Beschwerden -Dyspepsie (%) 18,4 16,7 0,02 -Bauchschmerzen (%) 17,5 14,5 0,03 -Übelkeit* (%) 16,0 14,1 0,03 -Diarrhö* (%) 12,7 9,8 0,04 - + ESPS-2 PRoFESS
- +Asasantin retard Placebo Asasantin retard
- +Behandelte Patienten (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) 10055 (100)
- +Erkrankungen des Nervensystems:
- +Kopfschmerzen* (%) 39,2 32,9 0,20
- +Schwindel* (%) 30,4 31,7 0,02
- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
- +Dyspepsie (%) 18,4 16,7 0,02
- +Bauchschmerzen (%) 17,5 14,5 0,03
- +Übelkeit* (%) 16,0 14,1 0,03
- +Diarrhoe* (%) 12,7 9,8 0,04
-- ESPS-2 PRoFESS - Asasantin Placebo Asasantin- retard retard -Behandelte Patienten 1650 1649 10055 -(N [%]) (100) (100) (100) -Mittlere Exposition -(Jahre) 1,4 1,4 1,9 -Jede Blutung (%) 8,7 4,5 5,3 -Schwere Blutung (%) 1,6 0,4 3,3 -Intrakranielle -Blutung (%) 0,6 0,4 1,2** -Gastrointestinale -Blutung (%) 4,3 2,6 1,9 -- + ESPS-2 PRoFESS
- +Asasantin retard Placebo Asasantin retard
- +Behandelte Patienten (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) 10055 (100)
- +Mittlere Exposition (Jahre) 1,4 1,9
- +Jede Blutung (%) 8,7 4,5 5,3
- +Schwere Blutung (%) 1,6 0,4 3,3
- +Intrakranielle Blutung (%) 0,6 0,4 1,2**
- +Gastrointestinale Blutung (%) 4,3 2,6 1,9
- +
- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
-Störungen des Immunsystems--Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, schwere Bronchospasmen und Angioödeme, u.U. auch vom Soforttyp.-Störungen des Nervensystems--- +Erkrankungen des Immunsystems
- +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, schwere Bronchospasmen und Angioödeme, u. U. auch vom Soforttyp.
- +Erkrankungen des Nervensystems
-Augen-- +Augenerkrankungen
-Funktionsstörungen des Herzens-- +Herzerkrankungen
-Funktionsstörungen der Gefässe-- +Gefässerkrankungen
-Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen-- +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
-Gastrointestinale Beschwerden-- +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
-Funktionsstörungen des Bewegungsapparates-- +Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
-Störungen der Haut und Hautanhangsgebilde-- +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
---Häufigkeit nicht bekannt: Verstärkte Blutung während oder nach operativen Eingriffen.- +Häufigkeit nicht bekannt: verstärkte Blutung während oder nach operativen Eingriffen.
-Dipyridamol-- +Dipyridamol:
-Funktionsstörungen der Leber und der Galle-- +Affektionen der Leber und der Gallenblase
-Acetylsalicylsäure-- +Acetylsalicylsäure:
-Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems--- +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
--Anaphylaktische Reaktionen (insbesondere bei Asthmatikern).- +Anaphylaktische Reaktionen (insbesondere bei Asthmatikern)
--------Leber- und Gallenerkrankungen-- +Affektionen des Leber- und Gallenblase
--Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen--- +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
--Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden--- +Schwangerschaft-, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
- +
-Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort--- +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- +Symptome
---Dipyridamol hemmt in vitro und in vivo die Wiederaufnahme von Adenosin in die Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Diese Hemmung ist bei therapeutischen Dosen (0,5–2 mcg/ml) dosisabhängig und erreicht maximal ca. 80%. Demzufolge steigt die lokale Adenosin-Konzentration, was über den Thrombozyten A2 -Rezeptor die Adenylylcyclase stimuliert und zu erhöhten cAMP-Spiegeln führt. Über diesen Mechanismus wird die Thrombozytenaggregation als Folge verschiedener Stimuli wie platelet activating factor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP), gehemmt. Die geringere Thrombozytenaggregation senkt den Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau. Darüber hinaus besitzt Adenosin eine Gefäss erweiternde Wirkung. Dies ist einer der Mechanismen, durch welchen Dipyridamol eine Gefässerweiterung bewirkt.-Bei Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben, wurde gezeigt, dass Dipyridamol die Dichte von Thrombin-Rezeptoren (PAR-1) an der Thrombozytenoberfläche, und die Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Von-Willebrand-Faktors (vWF-) senkt. Dipyridamol hemmt in vitro selektiv die aus der Interaktion Thrombozyt-Monozyt freigesetzten entzündungsauslösenden Zytokinen (MCP-1 und MMP-9). Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase (PDE) in verschiedenen Geweben. Während die Hemmung von cAMP-PDE schwach bleibt, hemmen therapeutische Dosen von Dipyridamol cGMP-PDE, wodurch das cGMP ansteigt. Da EDRF (Endothelium-derived relaxing factor – heute identifiziert als Stickstoffmonoxid [NO]) seine vasodilatierende und antithrombotische Wirkung über das cGMP auslöst, wird durch Dipyridamol die endogene EDRF Wirkung verstärkt.- +Dipyridamol hemmt in vitro und in vivo die Wiederaufnahme von Adenosin in die Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Diese Hemmung ist bei therapeutischen Dosen (0,5-2 mcg/ml) dosisabhängig und erreicht maximal ca. 80%. Demzufolge steigt die lokale Adenosin-Konzentration, was über den Thrombozyten A2-Rezeptor die Adenylylcyclase stimuliert und zu erhöhten cAMP-Spiegeln führt. Über diesen Mechanismus wird die Thrombozytenaggregation als Folge verschiedener Stimuli wie platelet activating factor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP), gehemmt. Die geringere Thrombozytenaggregation senkt den Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau. Darüber hinaus besitzt Adenosin eine Gefäss erweiternde Wirkung. Dies ist einer der Mechanismen, durch welchen Dipyridamol eine Gefässerweiterung bewirkt.
- +Bei Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben, wurde gezeigt, dass Dipyridamol die Dichte von Thrombin-Rezeptoren (PAR-1) an der Thrombozytenoberfläche, und die Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Von-Willebrand-Faktors (vWF-) senkt. Dipyridamol hemmt in vitro selektiv die aus der Interaktion Thrombozyt-Monozyt freigesetzten entzündungsauslösenden Zytokinen (MCP-1 und MMP-9). Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase (PDE) in verschiedenen Geweben. Während die Hemmung von cAMP-PDE schwach bleibt, hemmen therapeutische Dosen von Dipyridamol cGMP-PDE, wodurch das cGMP ansteigt. Da EDRF (Endothelium-derived relaxing factor – heute identifiziert als Stickstoffmonoxid (NO)) seine vasodilatierende und antithrombotische Wirkung über das cGMP auslöst, wird durch Dipyridamol die endogene EDRF Wirkung verstärkt.
--Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel das Enzym Cyclo-oxygenase in den Thrombozyten. Dadurch wird die Bildung von Thromboxan A2 und dessen aggregationsauslösende und gefässverengende Wirkung gehemmt. Mit 25 mg Acetylsalicylsäure 2× pro Tag wird am Menschen eine volle Hemmung der Thrombozyten-Cyclo-oxygenase erzielt.- +Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel das Enzym Cyclo-oxygenase in den Thrombozyten. Dadurch wird die Bildung von Thromboxan A2 und dessen aggregationsauslösende und gefässverengende Wirkung gehemmt. Mit 25 mg Acetylsalicylsäure 2× pro Tag wird am Menschen eine volle Hemmung der Thrombozyten-Cyclo-oxygenase erzielt.
--Die klinische Wirksamkeit von Asasantin retard wurde in der doppelblinden, Placebo kontrollierten, 24 Monate dauernden European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) untersucht. 6602 Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall bzw. einer transienten ischämischen Attacke innerhalb der letzten 3 Monate wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden 4 Therapiegruppen randomisiert zugeteilt und erhielten 2-mal täglich morgens und abends eine der folgenden Behandlungen: Asasantin retard (Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung 200 mg + ASS 25 mg), Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung 200 mg allein, ASS 25 mg allein oder Placebo.-Unter anderem wurden die Endpunkte tödliche bzw. nicht tödliche Schlaganfälle, sowie Tod jeglicher Ursache bestimmt. Die Ergebnisse der ESPS-2 zeigten eine Risikoreduktion für Schlaganfälle unter Asasantin retard von 23,1% gegenüber ASS 50 mg täglich allein (p= 0,006), und von 24,7% gegenüber Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung allein (p= 0,002). Asasantin retard reduzierte das Schlaganfallrisiko um 37% gegenüber Placebo (p <0,001).-Die Ergebnisse der ESPS-2-Studie werden von den Ergebnissen der European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) -Studie unterstützt.-Untersucht wurde eine Kombination von Dipyridamol 400 mg täglich (83% der Patienten wurden mit verlängerter Freisetzung behandelt) und ASS 30–325 mg täglich. Insgesamt 2739 Patienten nach ischämischem Schlaganfall jeglicher vaskulärer Ursache wurden eingeschlossen und den Therapiegruppen: ASS allein (n= 1376) bzw. ASS + Dipyridamol (n= 1363) zugeordnet.- +Die klinische Wirksamkeit von Asasantin retard wurde in der doppelblinden, Placebo kontrollierten, 24 Monate dauernden European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) untersucht. 6602 Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall bzw. einer transienten ischämischen Attacke innerhalb der letzten 3 Monate wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden 4 Therapiegruppen randomisiert zugeteilt und erhielten 2-mal täglich morgens und abends eine der folgenden Behandlungen: Asasantin retard (Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung 200 mg + ASS 25 mg), Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung 200 mg allein, ASS 25 mg allein oder Placebo.
- +Unter anderem wurden die Endpunkte tödliche bzw. nicht tödliche Schlaganfälle, sowie Tod jeglicher Ursache bestimmt. Die Ergebnisse der ESPS-2 zeigten eine Risikoreduktion für Schlaganfälle unter Asasantin retard von 23,1% gegenüber ASS 50 mg täglich allein (p=0,006), und von 24,7% gegenüber Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung allein (p=0,002). Asasantin retard reduzierte das Schlaganfallrisiko um 37% gegenüber Placebo (p<0,001).
- +Die Ergebnisse der ESPS-2-Studie werden von den Ergebnissen der European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT)-Studie unterstützt.
- +Untersucht wurde eine Kombination von Dipyridamol 400 mg täglich (83% der Patienten wurden mit verlängerter Freisetzung behandelt) und ASS 30–325 mg täglich. Insgesamt 2739 Patienten nach ischämischem Schlaganfall jeglicher vaskulärer Ursache wurden eingeschlossen und den Therapiegruppen: ASS allein (n = 1376) bzw. ASS + Dipyridamol (n = 1363) zugeordnet.
-Die PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) war eine internationale randomisierte, aktiv und placebokontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie in Parallelgruppen und in einem 2× 2-faktoriellen Design zum Vergleich zwischen Asasantin retard mit Clopidogrel sowie Telmisartan mit entsprechendem Placebo zur Sekundärprävention des Schlaganfalls bei-Patienten, die zuvor einen ischämischen, nicht kardioembolisch bedingten Schlaganfall erlitten hatten. Insgesamt 20’332 Patienten wurden für eine Behandlung mit Asasantin retard (n= 10181) oder Clopidogrel (n= 10151) randomisiert verteilt, wobei beide Therapien zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurden. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schlaganfallrezidiv jeden Typs.-Die Inzidenz des primären Endpunkts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (9,0% bei Asasantin retard vs. 8,8% bei Clopidogrel; HR 1,01; 95% KI 0,92–1,11). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beidem Behandlungsgruppen mit Asasantin retard und Clopidogrel hinsichtlich verschiedener anderer wichtiger vorspezifizierter Endpunkte festgestellt, darunter der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfallrezidiv, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingtem Tod (13,1% in beiden Behandlungsgruppen; HR 0,99; 95% KI 0,92–1,07) und die Kombination aus Schlaganfallrezidiv und schwerer Blutung (11,7% bei Asasantin retard vs. 11,4% bei Clopidogrel; HR 1,03; 95% KI 0,95–1,11). Das funktionelle neurologische Ergebnis drei Monate nach einem Schlaganfallrezidiv wurde anhand der Modifizierten Rankin-Skala (MRS) beurteilt und kein signifikanter Unterschied in der MRS-Verteilung zwischen Asasantin retard und Clopidogrel beobachtet (p= 0,3073 durch Cochran-Armitage-Test auf linearen Trend).- +Die PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) war eine internationale randomisierte, aktiv und placebokontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie in Parallelgruppen und in einem 2× 2-faktoriellen Design zum Vergleich zwischen Asasantin retard mit Clopidogrel sowie Telmisartan mit entsprechendem Placebo zur Sekundärprävention des Schlaganfalls bei Patienten, die zuvor einen ischämischen, nicht kardioembolisch bedingten Schlaganfall erlitten hatten. Insgesamt 20332 Patienten wurden für eine Behandlung mit Asasantin retard (n = 10181) oder Clopidogrel (n = 10151) randomisiert verteilt, wobei beide Therapien zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurden. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schlaganfallrezidiv jeden Typs.
- +Die Inzidenz des primären Endpunkts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (9,0% bei Asasantin retard vs. 8,8% bei Clopidogrel; HR 1,01; 95% KI 0,92-1,11). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beidem Behandlungsgruppen mit Asasantin retard und Clopidogrel hinsichtlich verschiedener anderer wichtiger vorspezifizierter Endpunkte festgestellt, darunter der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfallrezidiv, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingtem Tod (13,1% in beiden Behandlungsgruppen; HR 0,99; 95% KI 0,92-1,07) und die Kombination aus Schlaganfallrezidiv und schwerer Blutung (11,7% bei Asasantin retard vs. 11,4% bei Clopidogrel; HR 1,03; 95% KI 0,95-1,11). Das funktionelle neurologische Ergebnis drei Monate nach einem Schlaganfallrezidiv wurde anhand der Modifizierten Rankin-Skala (MRS) beurteilt und kein signifikanter Unterschied in der MRS-Verteilung zwischen Asasantin retard und Clopidogrel beobachtet (p=0,3073 durch Cochran-Armitage-Test auf linearen Trend).
- +Dipyridamol
- +
--Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Ca. 1/3 der Substanz unterliegt dem Firstpasseffekt der Leber. Spitzenplasmakonzentrationen werden ungefähr 2 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die mittlere Spitzenkonzentration 1,98 mcg/ml (Bereich: 1,01–3,99 mcg/ml) und die mittlere Minimalkonzentration 0,53 mcg/ml (Bereich: 0,18–1,01 mcg/ml) nach Einnahme von 200 mg Dipyridamol zweimal täglich. Nahrung besitzt keinen relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Asasantin Retardkapseln.- +Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Ca. 1/3 der Substanz unterliegt dem Firstpasseffekt der Leber. Spitzenplasmakonzentrationen werden ungefähr 2 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die mittlere Spitzenkonzentration 1,98 mcg/ml (Bereich: 1,01–3,99 mcg/ml) und die mittlere Minimalkonzentration 0,53 mcg/ml (Bereich: 0,18–1,01 mcg/ml) nach Einnahme von 200 mg Dipyridamol zweimal täglich. Nahrung besitzt keinen relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Asasantin Retardkapseln.
--Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie, gelangt Dipyridamol in zahlreiche Organe. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 100 l. Es kommt zu keiner nennenswerten Passage von Dipyridamol durch die Blut-Hirn-Schranke. Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt ungefähr 97–99%. Es wird vorwiegend an alpha1 -saures Glykoprotein und Albumin gebunden.- +Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie, gelangt Dipyridamol in zahlreiche Organe. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 100 l. Es kommt zu keiner nennenswerten Passage von Dipyridamol durch die Blut-Hirn-Schranke. Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt ungefähr 97-99%. Es wird vorwiegend an alpha1-saures Glykoprotein und Albumin gebunden.
--Dipyridamol wird durch Konjugation mit Glukuronsäure vorwiegend zu Monoglucuronid und nur zu einem geringen Teil zu Diglukuronid verstoffwechselt. Weitere unwesentliche Metaboliten sind Desalkyldipyridamol und eine Hydroxyverbindung.- +Dipyridamol wird durch Konjugation mit Glukuronsäure vorwiegend zu Monoglucuronid und nur zu einem geringen Teil zu Diglukuronid verstoffwechselt. Weitere unwesentliche Metaboliten sind Desalkyldipyridamol und eine Hydroxyverbindung.
------ +Absorption
---Acetylsalicylsäure wird schnell durch unspezifische Esterasen zu Salicylsäure abgebaut. Salicylsäure wird zu Salicylharnsäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid und in geringerem Ausmass zu Gentisinsäure und Gentisinharnsäure metabolisiert. Die Bildung der Hauptmetabolite Salicylharnsäure und Salicylphenolglucuronid wird leicht gesättigt.- +Acetylsalicylsäure wird schnell durch unspezifische Esterasen zu Salicylsäure abgebaut. Salicylsäure wird zu Salicylharnsäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid und in geringerem Ausmass zu Gentisinsäure und Gentisinharnsäure metabolisiert. Die Bildung der Hauptmetabolite Salicylharnsäure und Salicylphenolglucuronid wird leicht gesättigt.
--Die terminale Eliminationshalbwertszeit von ASS beträgt aus dem Plasma 15–20 Minuten. Der Hauptmetabolit Salicylsäure hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 2–3 Stunden in niedrigen Dosen (325 mg), die bis zu 30 Stunden bei höheren Dosen aufgrund der nicht linearen Kinetik des Metabolismus erreichen kann. Über 90% der ASS wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Anteil an Salicylsäure, der unverändert im Urin eliminiert wird, erhöht sich mit der Dosis. Die renale Clearance aller Salicylate steigt bei höherem pH des Urins.- +Die terminale Eliminationshalbwertszeit von ASS beträgt aus dem Plasma 15–20 Minuten. Der Hauptmetabolit Salicylsäure hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 2–3 Stunden in niedrigen Dosen (325 mg), die bis zu 30 Stunden bei höheren Dosen aufgrund der nicht linearen Kinetik des Metabolismus erreichen kann. Über 90% der ASS wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Anteil an Salicylsäure, der unverändert im Urin eliminiert wird, erhöht sich mit der Dosis. Die renale Clearance aller Salicylate steigt bei höherem pH des Urins.
--- +Akute Toxizität
---In vitro - und in vivo - Untersuchungen zur Mutagenität erbrachten keine Hinweise auf ein Mutagenitätsrisiko.- +In vitro- und in vivo- Untersuchungen zur Mutagenität erbrachten keine Hinweise auf ein Mutagenitätsrisiko.
--Untersuchungen bei Ratten und Mäusen mit Höchstdosen bis 450 mg/kg KG, entsprechend einem Dipyridamol-Anteil von 75 mg/kg und Acetylsalicylsäure-Anteil von 375 mg/kg, erbrachten keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial.- +Untersuchungen bei Ratten und Mäusen mit Höchstdosen bis 450 mg/kg KG, entsprechend einem Dipyridamol-Anteil von 75 mg/kg und Acetylsalicylsäure-Anteil von 375 mg/kg, erbrachten keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial.
--Embryotoxizitäts-Studien wurden bei der Ratte und beim Kaninchen mit maternotoxischen Dosen im Mischungsverhältnis von Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:5 durchgeführt. Als Positiv-Kontrolle wurde Acetylsalicylsäure-Mono entsprechend dem Anteil in der hohen Dosisgruppe mitgeführt. Bedingt durch die Maternotoxizität in den hohen Kombinationsdosen (405 mg/kg bei der Ratte, 135 mg/kg beim Kaninchen) wurden erhöhte Resorptionsraten, bei der Ratte bis zu 100%, und verminderte Wurfgewichte beobachtet. Missbildungen wurden ausschliesslich in der mit Acetylsalicylsäure allein behandelte Gruppe beobachtet, jedoch nicht in der Dipyridamol/Acetylsalicylsäure-Gruppe.-Studien zur Fertilität und zur Peri- und Postnatalentwicklung wurden nur für die Einzelsubstanzen durchgeführt. Hierbei wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet. Wegen der bekannten Effekte von Acetylsalicylsäure in der Spätschwangerschaft sollte der Einsatz der Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure nur bei strenger Indikationsstellung empfohlen werden. Insbesondere während der letzten 3 Schwangerschaftsmonate ist die Kombination kontraindiziert.- +Embryotoxizitäts-Studien wurden bei der Ratte und beim Kaninchen mit maternotoxischen Dosen im Mischungsverhältnis von Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:5 durchgeführt. Als Positiv-Kontrolle wurde Acetylsalicylsäure-Mono entsprechend dem Anteil in der hohen Dosisgruppe mitgeführt. Bedingt durch die Maternotoxizität in den hohen Kombinationsdosen (405 mg/kg bei der Ratte, 135 mg/kg beim Kaninchen) wurden erhöhte Resorptionsraten, bei der Ratte bis zu 100%, und verminderte Wurfgewichte beobachtet. Missbildungen wurden ausschliesslich in der mit Acetylsalicylsäure allein behandelte Gruppe beobachtet, jedoch nicht in der Dipyridamol/Acetylsalicylsäure-Gruppe.
- +Studien zur Fertilität und zur Peri- und Postnatalentwicklung wurden nur für die Einzelsubstanzen durchgeführt. Hierbei wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet.
- +Inkompatibilitäten
--Unter 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.- +Nicht über 30 °C lagern. Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
- +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
- +Packungen
- +Retardkapseln: 30 und 2× 50 (B)
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-Februar 2012.- +November 2015.
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