• -Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10 % erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• +Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10 % erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• -Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.
• +Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von Macrodex oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.
• -Häufig:  Nervenschädigung,periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen
• +Häufig:  Nervenschädigung, periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen
• -Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern Macrodex® bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) durchspült werden.
• +Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern Macrodex bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) durchspült werden.
• -1 mg TNFa-1aentspricht einer Aktivität von 3-6 x 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.
• +1 mg TNFa-1a entspricht einer Aktivität von 3-6 x 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.
• -In vitro wirkt TNFa-1agegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese (einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw. zytostatisch.
• +In vitro wirkt TNFa-1a gegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese (einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw. zytostatisch.
• -TNFa-1averringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z. B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• +TNFa-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z. B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• -TNFa-1awirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFa-1ain immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TNFa-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).
• -Die systemische Anwendung von TNFa-1aist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFa nicht systemisch anwendbar. Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten.
• +TNFa-1a wirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFa-1a in immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TNFa-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).
• +Die systemische Anwendung von TNFa-1a ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFa nicht systemisch anwendbar. Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten.
• -Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2als Bolusinjektion i. v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• +Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2 als Bolusinjektion i. v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• -Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a(gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa-1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1azurückzuführen wären.
• +Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa-1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1a zurückzuführen wären.