• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• +Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso obducto.
• -Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen in der Postmenopause, wie zum Beispiel Hitzewallungen, Schlafstörungen, Urogenitalatrophie und die mit diesen Beschwerden verbundenen Stimmungsschwankungen, bei Patientinnen mit intaktem Uterus. Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigt das Präparat weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände.
• -Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.
• +·Kontinuierliche Hormonersatztherapie (HRT) zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen in der Postmenopause, wie zum Beispiel Hitzewallungen, Schlafstörungen, urogenitale Beschwerden (Atrophie der Scheide und des äusseren Genitals, Kohabitationsbeschwerden, Harninkontinenz) bei Patientinnen mit intaktem Uterus. Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigt Estranor Sandoz weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände. Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige Estrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Estrogentherapie durchgeführt und auf eine systemische HRT verzichtet werden.
• +·Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.
• -Estranor Sandoz ist eine kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Hormonersatztherapie für Frauen mit einem intakten Uterus.
• -1 Filmtablette Estranor Sandoz wird täglich gemäss Kalenderpackung oral eingenommen. Wenn alle 28 Filmtabletten aufgebraucht sind, wird ohne Unterbruch mit einer neuen Packung begonnen.
• -Die Behandlung mit Estranor Sandoz sollte vorzugsweise nicht früher als ein Jahr nach der Menopause begonnen werden. Amenorrhoeische Frauen, die keiner Hormontherapie unterstehen und Frauen mit unregelmässigem Menstruationszyklus oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten Produkt zu Estranor Sandoz wechseln, können zu einem beliebigen Zeitpunkt mit der Therapie beginnen. Frauen, die von einer sequentiellen Therapie zu Estranor Sandoz wechseln, sollten die Therapie kurz nach Beendigung der Entzugsblutung beginnen.
• -Falls die Patientin vergisst eine Filmtablette einzunehmen, sollte die vergessene Filmtablette verworfen werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• -Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet werden, und so kurz als möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Estranor Sandoz ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonersatztherapie (HRT) für Frauen mit intaktem Uterus.
• +1 Filmtablette Estranor Sandoz wird täglich ohne Unterbrechung, möglichst um die gleiche Uhrzeit, gemäss Kalenderpackung oral eingenommen.
• +Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Estranor Sandoz zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
• +Beginn der Einnahme
• +Die Behandlung mit Estranor Sandoz sollte vorzugsweise nicht früher als ein Jahr nach der letzten Menstruation begonnen werden. Bei Frauen mit Amenorrhoe, die bisher keine HRT verwendet haben oder bei Frauen, die zuvor ein anderes kontinuierlich kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Anwendung von Estranor Sandoz zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Bei Frauen, die von einer sequentiellen HRT-Therapie umgestellt werden, sollte die Behandlung sofort nach dem Ende der Entzugsblutung angefangen werden. Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während den ersten Behandlungswochen erreicht.
• +Vergessene Einnahme
• +Falls die Patientin vergisst eine Filmtablette einzunehmen, sollte die vergessene Filmtablette sobald wie möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen:
• +Ältere Patientinnen: Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.
• +Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe ist Estranor Sandoz nicht indiziert.
• +Niereninsuffizienz: Estradiol/Norethisteronacetat wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Leberinsuffizienz: Estradiol/Norethisteronacetat wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Estranor Sandoz kontraindiziert.
• -Bestehendes, vorausgegangenes oder vermutetes Mammakarzinom; bestehende oder vermutete estrogenabhängige Neoplasien, wie z.B. Endometriumkarzinom; akute oder chronische Lebererkrankungen, bei welchen sich die Leberwerte nicht wieder normalisiert haben, vorausgegangene oder bestehende Lebertumore, Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom, cholestatischer Ikterus, idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese; Herpes gestationis in der Anamnese; Porphyrie, Sichelzellanämie; vorausgegangene oder bestehende tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle thrombolische Erkrankungen wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, thromboembolische Störungen oder eine Vorgeschichte dieser Ereignisse, welche mit vorgängiger Estrogenverwendung in Zusammenhang gebracht werden; Otosklerose mit Verschlechterung in vorausgegangenen Schwangerschaften, schwer einstellbare Hypertonie; Diabetes mit manifesten Gefässschäden, vaginale Blutungen unbekannten Ursprungs; Überempfindlichkeit gegen einen der Wirk- oder Hilfsstoffe; bestehende oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit.
• +·Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. Verdacht auf Brustkrebs
• +·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie
• +·nicht abgeklärte Genitalblutung
• +·bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumoren
• +·akute oder chronische Lebererkrankungen mit erhöhten Transaminasen
• +·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• +·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Porphyrie
• +·Schwangerschaft/Stillzeit
• +·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
• -Medizinische Untersuchungen und Folgeuntersuchungen
• -Jeder Hormonersatztherapie sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Kranken- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden.
• -Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Estranor Sandoz ausgeschlossen werden.
• -Umstände, die eine Überwachung erfordern
• -Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Estranor Sandoz wieder auftreten oder sich verschlechtern könnten, insbesondere:
• -Leiomyome (uterine Fibrome), Endometriose;
• -Bestehen von Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten);
• -Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren;
• -Hypertonie;
• -Leberfunktionsstörungen;
• -Diabetes mellitus mit oder ohne vaskulärer Beteiligung;
• -Cholelithiasis;
• -Migräne oder (starke) Kopfschmerzen;
• -systemischer Lupus erythematodes;
• -Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);
• -Epilepsie;
• -Asthma;
• -Otosklerose;
• -schwere chronische Depressionen;
• -Fettstoffwechselstörungen.
• +Medizinische Untersuchungen
• +Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und kürzest mögliche Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden.
• -Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls eine Kontraindikation entdeckt wird oder beim Auftreten der folgenden Situationen:
• -venöse oder arterielle thromboembolische Erkrankungen;
• -Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
• -plötzliche Hör- und Sehstörungen;
• -Auftreten migräneartiger oder häufiges Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• -Auftreten von zerebrovaskulären Störungen;
• -Lungenembolie;
• -retinale Thrombose;
• -schwere depressive Zustände;
• -bedeutender Blutdruckanstieg;
• -Zunahme epileptischer Anfälle;
• -erkennbares Wachstum von Myomen;
• -Schwangerschaft.
• -Osteoporose
• -HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
• -Im Allgemeinen soll eine Langzeittherapie des erhöhten postmenopausalen Knochenverlustes auf Frauen mit erhöhtem Osteoporoserisiko beschränkt werden. Für ein erhöhtes Osteoporoserisiko sind folgende Risikofaktoren bekannt: Kaukasische Frauen, frühe Menopause (natürliche oder operationsbedingte), niedriges Körpergewicht, positive Familienanamnese, Kalziummangel, Zigarettenrauchen, extreme Immobilität, Einnahme von Kortikosteroiden, übermässige Einnahme von Alkohol.
• -Endometriumhyperplasie
• -Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie und eines Karzinoms ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene allein verabreicht werden. Bei nicht-hysterekomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.
• -Während den ersten paar Monaten der Behandlung können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend und machen eine diagnostische Aspirationsbiopsie oder Kürettage nicht notwendig. Sollten die Blutungen jedoch andauern, oder erst zu einem späteren Zeitpunkt, oder kurz nach Aufhören der Therapie auftreten, sollte eine diagnostische Aspirationsbiopsie oder Kürettage durchgeführt werden, um die Möglichkeit einer malignen Entartung des Uterus auszuschliessen.
• -Es ist darauf zu achten, dass uterine Leiomyome an Grösse zunehmen können.
• +Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
• +·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen.
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust oder plötzlich auftretender Exophthalmus oder Diplopie
• +·Plötzliche Hörstörungen
• +·signifikanter Blutdruckanstieg
• +·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• +·Zunahme epileptischer Anfälle
• +·schwere depressive Zustände
• +·Schwangerschaft
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Estranor Sandoz wieder auftreten oder sich verschlechtern könnten:
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
• +·benigne Brustveränderung
• +·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
• +·Leiomyome oder Endometriose;
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
• +·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen;
• +·Hypertonie
• +·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
• +·Fettstoffwechselstörungen
• +·Lebererkrankungen
• +·Cholelithiasis
• +·Asthma
• +·Epilepsie
• +·systemischer Lupus erythematodes
• +·schwere chronische Depressionen
• +·Otosklerose;
• +Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren kann die individuelle Nutzen/Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
• +Tumorerkrankungen
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1,35 (95% Cl 1,21–1,49) für Frauen, die ein HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02–1,50]. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% Cl 0,59–1,01].
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienseintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88–2,12]). Für Estrogenmonotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0,95–1,12]).
• -Thromboembolische Erkrankungen
• -Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden, zum Beispiel Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
• -Die WHI Studie zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 versus 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% Cl 1,39–3,25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter Hormonsubstitutionstherapie gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraums über 5 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1’000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführten, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60–69 Jahre pro 1’000 Frauen auf.
• -Auch im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% Cl 0,87–2,47] und jenes einer Lungenembolie war 1,34 [95% Cl 0,70–2,55].
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der Hormonersatztherapie kontraindiziert.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu schenken, um venöse Thromboembolien nach dem chirurgischen Eingriff zu verhindern. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• -Koronare Herzkrankheiten und Schlaganfall
• -Eine Hormonersatzbehandlung sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% Cl 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% Cl 1,02–1,68].
• -Im Estrogen-Monotherapiearm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n= 10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% Cl 0,75–1,12]. Hingegen war das Risiko für cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% Cl 1,10–1,77].
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und mit Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% Cl 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% Cl 1,01–2,29]).
• -Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Endometriumkarzinom
• -Das Risiko des Endometriumkarzinoms bei Frauen mit intaktem Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Probeentnahme des Endometriumgewebes sollten verwendet werden, um eine Bösartigkeit bei anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Blutungen festzustellen.
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Cl 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (RR 1,24 [95% Cl 1,02–1,50]. Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% Cl 0,59–1,01].
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 beziehungsweise 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88–2,12]). Für Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21–1,40]). Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1,04 [95% Cl 0,95–1,12]).
• +Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
• +Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Estrogen-Monotherapie höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• +Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
• -Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogenmonopäparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und Medroxyprogesteronacetat) keine signifikante Erhöhung des Risikos für das Ovaralkarzinom unter kombinierter Hormonersatzbehandlung.
• +Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeitbehandlung (über mindestens 5‒10 Jahre) mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen einhergeht. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten auf ein ähnliches oder nur geringfügig niedrigeres Risiko bei Langzeitanwendung einer kombinierten HRT hin. In der Million Women Study ergaben sich nach 5 Jahren HRT 4 zusätzliche Fälle pro 10'000 Anwenderinnen.
• +Lebertumoren
• +In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Estranor Sandoz enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Koronare Herzkrankheit (KHK)
• +Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% Cl 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1,81 (95% Cl 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0,89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1,71).
• +Im Estrogen-Monotherapiearm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0,91 [95% Cl 0,75–1,12]. Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% Cl 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT ( RR 1,52 [95% Cl 1,01–2,29]).
• +Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• +Ischämischer Schlaganfall
• +In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n = 10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50‒79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Venöse Thromboembolien (VTE)
• +Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7) und das relative Risiko betrug 2,13 (95% Cl 1,39–3,25).
• +Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
• +Auch im Estrogen-Monotherapiearm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% Cl 0,87–2,47] ,jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% Cl 0,70–2,55].
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen») eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas BMI >30 kg/m2, maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
• +Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
• +Bei Frauen, welche bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen werden.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollten diese 4‒6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit dem Arzt aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
• -In der Women’s Health Initative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population, oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• +Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden. Patientinnen mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sollten engmaschig überwacht werden, da zu erwarten ist, dass die Plasmaspiegel der Wirksubstanzen von Estranor Sandoz ansteigen.
• -Bei niereninsuffizienten Patientinnen und bei solchen mit metabolischen Knochenkrankheiten, die von einer Hyperkalzämie begleitet sind, sollte Estranor Sandoz – wie alle Estrogenpräparate – nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyzeridämie wurden in seltenen Fällen unter Estrogentherapie massiv erhöhte Plasmatriglyzeridspiegel beobachtet, die zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.
• -Bei Patientinnen, welche mit blutdrucksenkenden Mitteln und Hormonsubstitutionstherapie behandelt werden, soll eine regelmässige Blutdruckkontrolle vorgenommen werden, und bei Patientinnen mit Diabetes kann eine Neueinstellung der Antidiabetika erforderlich werden (siehe: «Interaktionen»).
• +Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen, deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• +Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• +Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte dieses vor einer Behandlung mit Estranor Sandoz ausgeschlossen werden.
• +Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Estranor Sandoz) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• +Uterine Myome können unter einer Estrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• +Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
• +Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
• +Estranor Sandoz besitzt keine kontrazeptive Wirkung.
• +Estranor Sandoz enthält 87.5 mg Laktose pro Filmtablette. Patientinnen mit einem schweren Laktase-Mangel, sollten diese Menge beachten. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, wie Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) oder Medikamente gegen Infektionserkrankungen (Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz) erhöht sein.
• -Obwohl Ritonavir und Nelfinavir als starke Inhibitoren bekannt sind, zeigen diese im Gegensatz dazu bei gleichzeitiger Gabe induzierende Eigenschaften. Dies kann zu einer verminderten Wirkung und zu Änderungen im uterinen Blutungsverhalten führen.
• -Präparate mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.
• -Arzneimittel, welche die Aktivität der mikrosomalen Leberenzyme hemmen, z.B. Ketoconazol, können die Wirkstoffspiegel von Estranor Sandoz erhöhen.
• -Bei Patientinnen, die neben Estranor Sandoz noch andere Steroide (z.B. antiinflammatorische Kortikosteroide) erhalten, muss mit dem Auftreten einer gesteigerten kortikosteroiden Wirkung gerechnet und die Dosierung dieser Steroide gegebenenfalls entsprechend angepasst werden. Des Weiteren können Estrogene die Wirkung von Metoprolol, Imipramin und gewissen oxidativ metabolisierten Benzodiazepinen über eine Hemmung ihres Metabolismus verstärken.
• -Estranor Sandoz kann die Wirkung oraler Antikoagulantien herabsetzen. Bei Diabetikerinnen kann es bei gleichzeitiger Einnahme von Antidiabetika zu einer Veränderung der Glucose-Toleranz und somit zu einer Veränderung der Stoffwechsellage kommen, was eine Änderung der Diabetes-Therapie notwendig machen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Einnahme von hepatotoxischen Arzneimitteln, insbesondere Dantrolen, kann das Risiko der Hepatotoxizität erhöhen.
• -Estranor Sandoz hat keine kontrazeptive Wirkung.
• +Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2‒3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.
• +Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
• +Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• +Enzyminhibitoren: Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Estranor Sandoz Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
• +Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Estranor Sandoz die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v. a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• +Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estranor Sandoz neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Beim Absetzen von Estranor Sandoz steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
• +Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Veränderungen der Glukosetoleranz ändern.
• -Die Anwendung von Estanor Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und den Arzt zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene oder Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
• -Da Estrogene und Gestagene in die Muttermilch sezerniert werden und beim Säugling unerwünschte Wirkungen hervorrufen können, darf Estranor Sandoz stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• -Estranor Sandoz hat während der Schwangerschaft und in der Stillzeit keine Indikation.
• +Die Einnahme von Estanor Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Tritt unter der Anwendung von Estranor Sandoz eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und den Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
• +Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf fötale Risiken. Humandaten liegen nur in begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Foetus hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet.
• +Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Muttermilch übergehen.
• -Es liegen keine diesbezüglichen Studien vor.
• +Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Estranor Sandoz aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.
• -Die in klinischen Studien mit einem Originalpräparat gleicher Wirkstoffzusammensetzung am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Brustschmerzen oder ein leichtes Brustspannen und vaginale Blutungen. Dies war bei 10% bis 30% der Patientinnen der Fall. Vaginale Blutungen treten vor allem in den ersten Monaten der Behandlung auf. Die Brustschmerzen verschwinden gewöhnlich nach wenigen Behandlungsmonaten.
• -Alle Nebenwirkungen, die in randomisierten, klinischen Studien mit dem Vergleichpräparat häufiger als unter Placebo auftraten und die Nebenwirkungen, welche in der Gesamtwertung in einem möglichen Zusammenhang zur Behandlung stehen, sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Vaginale Candidose oder Vaginitis, siehe auch «Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust».
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Überempfindlichkeit, siehe auch «Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes».
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Die in klinischen Studien mit Estradiol/Norethisteronacetat am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren Brustschmerzen oder leichtes Brustspannen sowie vaginale Blutungen. Dies war bei 10% bis 30% der Patientinnen der Fall. Vaginale Blutungen treten vor allem in den ersten Monaten der Behandlung auf. Die Brustschmerzen verschwinden gewöhnlich nach wenigen Behandlungsmonaten.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien mit Estradiol/Norethisteronacetat oder während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen
• +Häufig: vaginale Candidose oder Vaginitis.
• +Neoplasmen
• +Nicht bekannt: Endometriumkarzinom.
• +Immunsystem
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Nicht bekannt: angioneurotisches Ödem.
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Wasserretention, siehe auch «Allgemeine Störungen».
• +Häufig: Wasserretention, Gewichtszunahme.
• +Nicht bekannt: Gewichtsabnahme.
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Depression oder verstärkte Depression.
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Nervosität.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Kopfschmerzen, Migräne oder verstärkte Migräne.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Oberflächliche Thrombophlebitis.
• -Selten ≥1/10’000; <1/1’000: Tiefe venöse thrombotische Embolie, Lungenembolie.
• +Häufig: Depression bzw. Verstärkung einer vorbestehenden Depression.
• +Gelegentlich: Nervosität.
• +Nicht bekannt: Ängstlichkeit, Libidoveränderungen (sowohl Abnahme als auch Zunahme).
• +Nervensystem
• +Häufig: Kopfschmerzen, Migräne oder verstärkte Migräne.
• +Nicht bekannt: Schwindel, Schlafstörungen.
• +Herz und Gefässe
• +Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis.
• +Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• +Nicht bekannt: Blutdruckanstieg, Schlaganfall, Myokardinfarkt.
• +
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Übelkeit, Bauchschmerzen, Bauchblähungen oder Bauchbeschwerden.
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Flatulenz oder Blähungen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Alopezie, Hirsutismus oder Akne, Pruritus oder Urticaria.
• +Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen.
• +Nicht bekannt: Dyspepsie, Erbrechen.
• +Leber und Galle
• +Nicht bekannt: Gallenblasenerkrankungen, Cholelithiasis.
• +Haut
• +Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Alopezie, Hirsutismus, Akne.
• +Nicht bekannt: Seborrhoe, Hautausschlag.
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Rückenschmerzen, Beinkrämpfe.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und Brust
• -Sehr häufig >1/10: Brustschmerzen oder Brustspannen, vaginale Hämorrhagie.
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Vergrösserung von uterinen Fibromen oder Wiederauftreten von uterinen Fibromen.
• +Häufig: Rückenschmerzen, Beinkrämpfe.
• +Reproduktionssystem und Brust
• +Sehr häufig: Brustschmerzen oder Brustspannen, vaginale Hämorrhagie.
• +Häufig: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Vergrösserung oder Rezidive uteriner Myome.
• +Nicht bekannt: vulvovaginaler Pruritus.
• -Häufig ≥1/100; <1/10: Periphere Ödeme, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich ≥1/1’000; <1/100: Unwirksamkeit.
• -Postmarketing Erfahrungen
• -Zusätzlich zu den oben erwähnten, in klinischen Studien entdeckten Nebenwirkungen, wurden für das Vergleichpräparat Nebenwirkungen auch spontan gemeldet, welche als Gesamtes betrachtet in möglicher Relation zur Therapie stehen. Die Berichterstattungsquote dieser spontanen unerwünschten Wirkungen war sehr selten (<1/10’000 Patientenjahre):
• -Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen): Endometriumkarzinom.
• -Psychiatrische Störungen: Schlafstörungen, Angst, Libidoverlust, Libidoerhöhung.
• -Störungen des Nervensystems: Schwindel, Schlaganfall.
• -Augenleiden: visuelle Beschwerden.
• -Funktionsstörungen der Gefässe: verstärkte Hypertonie.
• -Störungen des Herzens: Myokardinfarkt.
• -Gastrointestinale Störungen: Dyspepsie, Erbrechen.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Gallenblasenerkrankungen, Cholelithiasis, verstärkte Cholelithiasis, Wiederauftreten einer Cholelithiasis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Seborrhöe, Hautausschlag, angioneurotisches Ödem.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust: vulvovaginaler Pruritus.
• -Allgemeine Störungen: Gewichtsabnahme, Blutdruckanstieg.
• -Andere unerwünschte Wirkungen über die im Zusammenhang einer Estrogen/Gestagen Behandlung berichtet wurde:
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Cholasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.
• -Wahrscheinliche Demenz.
• -Brustkrebs
• -Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insegsamt mit zunehmender Dauer der HRT an.
• -Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in >80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% Kl: 1,21–1,49) bzw. 1,30 (95% Kl: 1,21–1,40) ähnlich.
• -Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.
• -In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR= 2,00, 95% Kl:1,88–2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR= 1,30, 95% Kl: 1,21–1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR= 1,45, 95% Kl: 1,25–1,68).
• -In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% Kl: 1,01–1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.
• -Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS- und WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:
• -In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:
• -– bei ca. 32 von 1’000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird.
• -– unter 1’000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:
• -Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie:
• -– zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung;
• -– zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung.
• -Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT:
• -zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung;
• -zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.
• -Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10’000 Frauenjahre auf. Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im wesentlichen wie bei allen Frauen die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren).
• -Endometriumkarzinom
• -Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1’000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.
• +Häufig: periphere Ödeme.
• +Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen Behandlung berichtet wurde, sind:
• +Fibroadenome der Brust, Mammakarzinom, Harnwegsinfekte, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Nervosität, Stimmungsschwankungen, emotionale Labilität, Palpitationen, Obstipation, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen, Galaktorrhoe.
• -Bei einer akuten Überdosierung ist vor allem mit dem Auftreten von Übelkeit und Erbrechen zu rechnen. Eine allfällige Behandlung ist symptomatisch.
• +Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
• -Estranor Sandoz ist ein einphasiges Estradiol-Norethisteronacetat-Kombinationspräparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution in der Menopause. Estradiol: Das Estrogen Estradiol von Estranor Sandoz ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol.
• -Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden. Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor.
• -Norethisteronacetat: Da Estrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die Estrogen-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich. Der Zusatz von Norethisteronacetat verstärkte in klinischen Studien die Wirkung von 17β-Estradiol hinsichtlich einer Linderung der vasomotorischen Beschwerden.
• -Die Mikronisierung und Formulierung von Estranor Sandoz tragen zu einer im Vergleich zu einer nicht-mikronisierten Formulierung gleichmässigeren Absorption und Wirkung bei.
• -Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.
• -Estranor Sandoz ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie, die mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie auftreten. In den Monaten 10–12 der Behandlung wird bei 94% der Frauen eine Amenorrhoe (keine Blutungen und Zwischenblutungen) festgestellt. Blutungen und/oder Zwischenblutungen traten bei 30% der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 6% in den Monaten 10–12 der Behandlung auf.
• -Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.
• -Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.
• -Die Wirkung eines vergleichbaren Originalpräparates auf die Knochenmineraldichte wurde in randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht, die jeweils 2 Jahre dauerten (n= 327 in einer Studie, davon 48 mit dem Vergleichspräparat).
• -Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 1000 mg Calcium. Das Vergleichspräparat verhinderte signifikant einen Knochenverlust an der Lendenwirbelsäule, an der Hüfte, am Unterarmknochen und am Gesamtkörper im Vergleich zu kalziumsupplementierten, placebokontrollierten Frauen. Bei frühpostmenopausalen Frauen (1–5 Jahre nach der letzten Menstruation), betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineraldichte nach zweijähriger Behandlung mit dem Vergleichspräparat in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter entsprechend 5,4 ± 0,7%, 2,9 ± 0,8% und 5,0 ± 0,9%. Der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineraldichte sich nach zweijähriger Therapie mit einem Vergleichspräparat entweder gleich blieb oder sich erhöhte betrug 91%.
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Estranor Sandoz ist ein einphasiges Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution in der Postmenopause.
• +Das in Estranor Sandoz enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol.
• +Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen, es mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer Osteoporose entgegen.
• +Norethisteronacetat (NETA): NETA ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons.
• +Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Durch die kontinuierliche NETA-Gabe wird die Atrophie des Endometriums aufrechterhalten bzw. induziert. Dadurch wird eine monatliche Abbruchblutung vermieden. In klinischen Studien konnte auch gezeigt werden, dass durch den Zusatz von NETA die Wirkung auf die vasomotorischen Symptome zusätzlich verstärkt wird.
• +Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach dem Eintreten der Menopause begonnen werden. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochenmineraldichte ist dosisabhängig. Der Schutz besteht, solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirkung von Estradiol-NETA auf die Knochenmineraldichte (BMD) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie an n = 327 Patientinnen über 2 Jahre untersucht. Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 1'000 mg Calcium.
• +Estradiol-NETA verhinderte signifikant einen Knochenverlust an Lendenwirbelsäule, Hüfte, Unterarmknochen und Gesamtkörper im Vergleich zum Placebo-Arm. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1‒5 Jahre nach der letzten Menstruation) betrug die durchschnittliche prozentuale Differenz des der BMD im Vergleich zu Placebo nach zweijähriger Behandlung Estradiol-NETA 7.1% an der Lendenwirbelsäule, 4.7% am Oberschenkelhals und 6.4% am femoralen Trochanter. Der prozentuale Anteil an Frauen, deren BMD nach zweijähriger Therapie mit Estradiol-NETA entweder gleich blieb oder sich erhöhte, betrug 91%.
• +Studien zum Einfluss von Estradiol-NETA auf die Frakturrate liegen nicht vor.
• +Estradiol-NETA ist eine kontinuierlich kombinierte HRT mit dem Ziel, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequenziellen HRT auftreten. In den Monaten 10‒12 der Behandlung wurde bei 94% der Frauen eine Amenorrhoe festgestellt. Blutungen und/oder Zwischenblutungen traten bei 30% der Frauen in den ersten drei Behandlungsmonaten und bei 6% in den Monaten 10‒12 der Behandlung auf.
• -Mikronisiertes Estradiol, wie es in Estranor Sandoz vorliegt, wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.
• -Nach Einnahme von 2 mg werden innerhalb von 6 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 44 pg/ml (im Bereich 30–53 pg/ml) erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 3% der verabreichten Dosis.
• +Mikronisiertes Estradiol, wie es in Estranor Sandoz vorliegt, wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Nach Einnahme von 2 mg werden innerhalb von 6 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von ca. 44 pg/ml (im Bereich 30–53 pg/ml) erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Effektes nur etwa 3%.
• -Estradiol zirkuliert an SHBG (37%) und an Albumin (61%) gebunden, während nur ungefähr 1–2% frei zirkulieren.
• +Estradiol zirkuliert an SHBG (37%) und an Albumin (61%) gebunden, während nur 1–2% ungebunden vorliegen.
• +Estradiol und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• -Die Metablolisierung von 17β-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden inaktive und wenig aktive Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogene und verschiedene Estrogensulfate und Glukuronide gebildet. Estrogene werden z.T. mit der Galle ausgeschieden, hydrolisiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.
• +Der Metablolisierung des 17β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen und verschiedenen Estrogensulfaten und –glucuroniden.
• -Die Estrogene werden in die Galle ausgeschieden und dann erneut im Intestinaltrakt reabsorbiert. Bei dieser entero-hepatischen Zirkulation werden die Estrogene abgebaut: 90–95% werden als biologisch inaktive Glukuronide und konjugierte Sulfate im Harn, 5–10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden. Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol beträgt ungefähr 18 Stunden.
• -Norethisteronacetat
• +Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol beträgt ungefähr 18 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90–95% werden als biologisch inaktive Glucuronid- und Sulfat-Konjugate im Harn, 5–10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• +Norethisteronacetat (NETA)
• -Norethisteronacetat wird rasch resorbiert und zu Norethisteron (NET) umgewandelt. Innerhalb von 0,5–1,5 Stunden werden maximale Plasmakonzentrationen von 3,9 ng/ml (im Bereich von 1,4–6,8 ng/ml) erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60% der verabreichten Dosis.
• +NETA wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und zu Norethisteron umgewandelt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0.5–1.5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60% .
• -NET ist an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden.
• +NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden. NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
• -Es unterliegt einem first-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5α-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET.
• +NETA unterliegt einem First-Pass-Effekt in der Leber und anderen Organen. Die wichtigsten Metaboliten sind 5α-dihydro-Norethisteron und tetrahydro-Norethisteron.
• -Die terminale Plasmahalbwertszeit von NET beträgt ungefähr 10 Stunden. Die wichtigsten Metaboliten werden vorwiegend mit dem Urin als Sulfatkonjugate oder Glukuronide ausgeschieden.
• -Estradiol und Norethisteronacetat sind placentagängig und werden in die Milch stillender Mütter sezerniert.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Der metabolische Abbau von Estradiol und Norethisteronacetat ist bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetische Untersuchungen bei älteren Frauen wurden nicht durchgeführt.
• +Die terminale Halbwertszeit von NETA beträgt ungefähr 10 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid- und Sulfat-Konjugate ausgeschieden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
• +Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keinen eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch epidemiologische Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
• -Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Foeten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet. Wie andere Gestagene verursacht Norethisteron eine Virilisierung weiblicher Foeten bei Ratten und Affen. Bei hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.
• -Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des protein-gebundenen Jod (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was ein TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das Kortikoid-bindene Globulin (CBG) und Geschlechthormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Frei oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
• +Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel in der Originalpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
• +In der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -April 2008.
• +Februar 2015.