• -AMZV
• -Wirkstoff: Bivalirudin trifluoracetat.
• -Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydroxyd-Lösung (zur pH-Anpassung).
• +Wirkstoff: Bivalirudin trifluoracetat
• +Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumhydroxyd-Lösung (zur pH-Anpassung)
• -Für die Zubereitung der Injektions- bzw. Infusionslösung, siehe unter «Hinweise für die Handhabung».
• -Erwachsene/Ältere Menschen
• -
• -Die empfohlene Dosierung von Angiox besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschliessenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der PCI fortgeführt werden.
• +Für die Zubereitung der Injektions- bzw. Infusionslösung, siehe unter „Hinweise für die Handhabung“.
• +Erwachsene / Ältere Menschen
• +Die empfohlene Dosierung von Angiox besteht aus einer initialen intravenösen Bolusgabe von 0,75 mg/kg Körpergewicht und einer sich hieran unmittelbar anschließenden intravenösen Infusion mit einer Dosis von 1,75 mg/kg Körpergewicht/Stunde mindestens für die Dauer des Eingriffs. Die Infusion kann, nach den Erfordernissen der jeweiligen klinischen Situation, bis zu vier Stunden nach der PCI fortgeführt werden.
• -Um nach Möglichkeit das Auftreten niedriger ACT Werte zu verringern, sollte das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung sorgfältig gemischt und die Bolusdosis rasch intravenös verabreicht werden.
• -Sobald der ACT Wert mehr als 225 Sekunden beträgt, ist eine weitere Überwachung nicht mehr erforderlich, vorausgesetzt, die 1,75 mg/kg Infusionsdosis wird richtig verabreicht.
• +Um nach Möglichkeit das Auftreten niedriger ACT Werte zu verringern, sollte das rekonstituierte und verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung sorgfältig gemischt und die Bolusdosis rasch intravenös verabreicht werden. Sobald der ACT Wert mehr als 225 Sekunden beträgt, ist eine weitere Überwachung nicht mehr erforderlich, vorausgesetzt, die 1,75 mg/kg Infusionsdosis wird richtig verabreicht.
• -
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Überwachung des Gerinnungssystems mit Parametern wie der ACT erfolgen.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung, die in der Phase III-Studie (REPLACE-2), die zur Zulassung führte, eingeschlossen waren, lag der ACT Wert 5 Minuten nach Gabe des Bivalirudin-Bolus bei durchschnittlich 366 ± 89 Sekunden. Am Ende der Intervention wurde bei diesen Patienten eine ACT von durchschnittlich 355 ± 81 Sekunden gemessen.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung (GFR 30–59 ml/min) sollte die Infusionsrate auf 1,4 mg/kg/h vermindert werden. Die Bolusdosis sollte unverändert 0,75 mg/kg/Körpergewicht betragen.
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Überwachung des Gerinnungssystems mit Parametern wie der ACT erfolgen. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung, die in der Phase III-Studie (REPLACE-2), die zur Zulassung führte, eingeschlossen waren, lag der ACT Wert 5 Minuten nach Gabe des Bivalirudin-Bolus bei durchschnittlich 366 ± 89 Sekunden. Am Ende der Intervention wurde bei diesen Patienten eine ACT von durchschnittlich 355 ± 81 Sekunden gemessen.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenschädigung (GFR 30-59 ml/min) sollte die Infusionsrate auf 1,4 mg/kg/h vermindert werden. Die Bolusdosis sollte unverändert 0,75 mg/kg/Körpergewicht betragen.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (GFR <30 ml/min) und auch bei dialysepflichtigen Patienten ist Angiox kontraindiziert (siehe unter «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) und auch bei dialysepflichtigen Patienten ist Angiox kontraindiziert (siehe unter „Kontraindikationen“).
• -
• -
• -
• -mit aktiven Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystems und/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen;
• -mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bivalirudin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen Hirudine;
• -mit schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller Endokarditis;
• -mit schwerer Nierenschädigung (GFR <30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten.
• +• mit aktiven Blutungen oder erhöhtem Blutungsrisiko aufgrund einer Störung des Hämostasesystems und/oder irreversiblen Gerinnungsstörungen.
• +• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bivalirudin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder gegen Hirudine.
• +• mit schwerer unkontrollierter Hypertonie und subakuter bakterieller Endokarditis.
• +• mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Patienten.
• -Für Bivalirudin ist kein Antidot bekannt, seine Wirkung lässt aber schnell nach (tist 35 bis 40 Minuten).
• -Kombinierte Verabreichung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien: Es ist davon auszugehen, dass die kombinierte Verabreichung mit Antikoagulanzien das Blutungsrisiko erhöht (siehe Kapitel «Interaktionen»). Wenn Bivalirudin in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer oder einem Antikoagulans verabreicht wird, sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter regelmässig zu überwachen.
• +Für Bivalirudin ist kein Antidot bekannt, seine Wirkung lässt aber schnell nach (t1/2 ist 35 bis 40 Minuten).
• +Kombinierte Verabreichung mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien: Es ist davon auszugehen, dass die kombinierte Verabreichung mit Antikoagulanzien das Blutungsrisiko erhöht (siehe Kap, Interaktionen). Wenn Bivalirudin in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer oder einem Antikoagulans verabreicht wird, sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter regelmäßig zu überwachen.
• -Überempfindlichkeit: Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde in klinischen Prüfungen gelegentlich berichtet. Vorsichtsmassnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen sollten getroffen werden. Die Patienten sind über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxie aufzuklären. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizini­schen Standards für eine Schockbehandlung zu befolgen. Nach der Markteinführung wurde sehr selten über das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe unter Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Auftreten von Bivalirudin-Antikörpern im Verlauf der Behandlung ist selten. Es konnte bisher kein ursächlicher klinischer Zusammenhang mit dem Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen nachgewiesen werden.
• -Bei Patienten, die in der Vergangenheit mit Lepirudin behandelt wurden und bei denen sich Lepirudin-Antikörper entwickelt haben, ist Vorsicht wegen möglicher Kreuzreaktionen geboten.
• +Überempfindlichkeit: Über allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurde in klinischen Prüfungen gelegentlich berichtet. Vorsichtsmassnahmen zur Behandlung allergischer Reaktionen sollten getroffen werden. Die Patienten sind über die Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Keuchatmung, Hypotonie und Anaphylaxie aufzuklären. Im Falle eines Schocks sind die aktuellen medizinischen Standards für eine Schockbehandlung zu befolgen. Nach der Markteinführung wurde sehr selten über das Auftreten anaphylaktischer Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe unter Abschnitt „unerwünschte Wirkungen“).
• +Das Auftreten von Bivalirudin-Antikörpern im Verlauf der Behandlung ist selten. Es konnte bisher kein ursächlicher klinischer Zusammenhang mit dem Auftreten allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen nachgewiesen werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit mit Lepirudin behandelt wurden und bei denen sich Lepirudin-Antikörper entwickelt haben, ist Vorsicht wegen möglicher Kreuzreaktionen geboten.
• -Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Thrombozytenaggregationshemmern einschliesslich Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban durchgeführt. Die Ergebnisse weisen auf keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln hin.
• +Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden mit Thrombozytenaggregationshemmern einschließlich Acetylsalicylsäure, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban durchgeführt. Die Ergebnisse weisen auf keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln hin.
• -Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmässig zu kontrollieren.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Für die Anwendung von Bivalirudin in der Schwangerschaft liegen keine entsprechenden Daten vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung unzureichend (siehe unter Abschnitt «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Bei der Kombination von Bivalirudin mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien sind die klinischen und biologischen Hämostaseparameter in jedem Fall regelmäßig zu kontrollieren.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Für die Anwendung von Bivalirudin in der Schwangerschaft liegen keine entsprechenden Daten vor. Die tierexperimentellen Untersuchungen sind in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung unzureichend (siehe unter Abschnitt „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Bei etwa 30% der Patienten trat unter Bivalirudin zumindest eine unerwünschte Arzneimittelwirkung und bei 3% eine unerwünschte Reaktion gegen den Wirkstoff auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
• -Angaben über Nebenwirkungen aus der klinischen Studie REPLACE-2
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Thromboytopenie, Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Allergische Reaktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• +Bei etwa 30% der Patienten trat unter Bivalirudin zumindest eine unerwünschte Arzneimittelwirkung und bei 3% eine unerwünschte Reaktion gegen den Wirkstoff auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1.Angaben über Nebenwirkungen aus der klinischen Studie REPLACE-2
• +Systemorganklassen Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 u. <1/10) Gelegentlich (1/1000 u. <1/100)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thromboytopenie, Anämie
• +Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• +Herzerkrankungen Ventriculäre Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie
• +Gefäßerkrankungen Leichte Blutungen Schwere Blutungen Thrombose, Hypotonie, Hämorrhagien, Gefäßerkrankungen, Gefäßanomalien
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Exanthem
• +Skeletmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Hämorrhagien an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Brustschmerzen
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Ventriculäre Tachykardie, Angina pectoris, Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -
• -Sehr häufig (≥1/10): Leichte Blutungen.
• -Häufig (≥1/100 und <1/10): Schwere Blutungen.
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Thrombose, Hypotonie, Hämorrhagien, Gefässerkrankungen, Gefässanomalien.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Übelkeit, Erbrechen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Exanthem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Rückenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -
• -Gelegentlich (1/1000 und <1/100): Hämorrhagien an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Brustschmerzen.
• -
• -Schwere Blutungen wurden als eines der folgenden Ereignisse definiert: intrakranielle Hämorrhagie, retroperitoneale Hämorrhagie, Blutverlust, der eine Transfusion von mindestens zwei Einheiten Vollblut oder roter Blutkörperchen erforderte oder Blutungen, die zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 3 g/dl oder aber zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 4 g/dl (bzw. 12% des Hämatokrits) ohne Identifizierung der Blutungsstelle führten. Als leichte Hämorrhagien wurde jedes beobachtete Blutungsereignis definiert, das nicht die Kriterien für eine schwere Blutung erfüllte. Leichte Blutungen traten sehr häufig (21%), schwere Blutungen häufig auf (2%).
• -Sowohl leichte als auch schwere Blutungen traten unter Bivalirudin signifikant seltener auf als in der Vergleichsgruppe unter Heparin plus GPIIb/IIIa-Inhibitor. Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse (siehe Tabelle 1). Sonstige, weniger häufig beobachtete Blutungslokalisationen, die bei mehr als 0,1% (gelegentlich) auftraten, waren «sonstige» Punktionsstellen, retroperitoneal, gastrointestinal, Ohr, Nase oder Hals.
• -Tabelle 1. Blutungsstellen und ihre Häufigkeit (Bivalirudin gegen Heparin + GPIIb/IIIa-Inhibitor)
• -
• -Blutungsstelle Bivalirudin Heparin + p-Wert
• - (N= 2994) GPIIb/IIIa-
• - Inhibitor
• - (N= 3008)
• - % %
• -Punktionsbereich
• -der Schleuse 0,8 2,5 0,001
• -Sonstige
• -Punktionsstelle 0,2 0,2 1,000
• -Retroperitoneal 0,2 0,5 0,062
• -Gastrointestinal 0,1 0,6 0,003
• -Ohr, Nase oder
• -Hals 0,1 0,3 0,085
• -Urogenital <0,1 0,2 0,125
• -Intrakraniell <0,1 0,1 1,000
• -Kardiopulmonal 0,1 0,3 0,035
• -Sonstige 0,4 0,5 0,556
• +Schwere Blutungen wurden als eines der folgenden Ereignisse definiert: intrakranielle Hämorrhagie, retroperitoneale Hämorrhagie, Blutverlust, der eine Transfusion von mindestens zwei Einheiten Vollblut oder roter Blutkörperchen erforderte oder Blutungen, die zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 3 g/dl oder aber zu einem Hämoglobinabfall von mehr als 4 g/dl (bzw. 12 % des Hämatokrits) ohne Identifizierung der Blutungsstelle führten. Als leichte Hämorrhagien wurde jedes beobachtete Blutungsereignis definiert, das nicht die Kriterien für eine schwere Blutung erfüllte. Leichte Blutungen traten sehr häufig (21%), schwere Blutungen häufig auf (2%).
• +Sowohl leichte als auch schwere Blutungen traten unter Bivalirudin signifikant seltener auf als in der Vergleichsgruppe unter Heparin plus GPIIb/IIIa-Inhibitor. Zu starken Blutungen kam es am häufigsten im Punktionsbereich der arteriellen Schleuse (siehe Tabelle 2). Sonstige, weniger häufig beobachtete Blutungslokalisationen, die bei mehr als 0,1 % (gelegentlich) auftraten, waren “sonstige” Punktionsstellen, retroperitoneal, gastrointestinal, Ohr, Nase oder Hals.
• +Tabelle 2. Blutungsstellen und ihre Häufigkeit (Bivalirudin gegen Heparin + GPIIb/IIIa-Inhibitor)
• +Blutungsstelle Bivalirudin (N=2994) % Heparin+ GPIIb/IIIa-Inhibitor(N=3008) % p-Wert
• +Punktionsbereich der Schleuse 0,8 2,5 0,001
• +Sonstige Punktionsstelle 0,2 0,2 1,000
• +Retroperitoneal 0,2 0,5 0,062
• +Gastrointestinal 0,1 0,6 0,003
• +Ohr, Nase oder Hals 0,1 0,3 0,085
• +Urogenital < 0,1 0,2 0,125
• +Intrakraniell < 0,1 0,1 1,000
• +Kardiopulmonal 0,1 0,3 0,035
• +Sonstige 0,4 0,5 0,556
• +Folgende Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, wurden nach Anwendung in der Praxis (ca. 1'200’000 behandelte Patienten) berichtet und sind nach Systemorganklassen geordnet in Tabelle 3 zusammenfasst:
• +Tabelle 3. Berichte Nebenwirkungen aus Erfahrung in der Praxis
• +Systemorganklassen Häufigkeit unbekannt
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock einschließlich tödlicher Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria
• +Gefäßerkrankungen Thrombus einschließlich tödlich verlaufende thromboembotischer Verschlüsse, Hämatom
• +Erkrankungen des Nervensystems Intrakranielle Blutung
• -Folgende Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, wurden nach Anwendung in der Praxis (ca. 1’200’000 behandelte Patienten) berichtet und sind nach Systemorganklassen geordnet zusammenfasst:
• -Berichte Nebenwirkungen aus Erfahrung in der Praxis
• -
• -Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock einschliesslich tödlicher Schock, Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria.
• -Gefässerkrankungen
• -
• -Thrombus einschliesslich tödlich verlaufende thromboembotischer Verschlüsse, Hämatom.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -
• -Intrakranielle Blutung.
• +Wirkungsmechanismus
• -Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin, und damit dessen Wirkung, ist reversibel, weil Thrombin seinerseits die Bindung von Bivalirudin-Arg-Prolangsam aufspaltet, wodurch sich die Funktion des aktiven Zentrums von Thrombin regeneriert. Bivalirudin fungiert also anfänglich als vollständig nicht-kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven Inhibitor über. Hierdurch können die zu Beginn gehemmten Thrombinmoleküle mit anderen Gerinnungsfaktoren interagieren und falls erforderlich koagulieren.
• -In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass Bivalirudin sowohl lösliches (freies) als auch gerinnselgebundenes Thrombin hemmt. Bivalirudin bleibt wirksam und wird durch Produkte der Thrombozyten-Freisetzungsreaktion nicht neutralisiert.
• -In-vitro -Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Bivalirudin die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TT) und die Prothrombinzeit (PT) des normalen Humanplasmas konzentrationsabhängig verlängert. Darüber hinaus liess sich durch Bivalirudin mit Serum von Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu ­heparininduzierter Thrombozytopenie/heparininduziertem Thrombose-Syndrom (HIT/HITTS) gekommen war, keine Thrombozyten-Aggregationsreaktion induzieren.
• +Die Bindung von Bivalirudin an Thrombin, und damit dessen Wirkung, ist reversibel, weil Thrombin seinerseits die Bindung von Bivalirudin-Arg3-Pro4 langsam aufspaltet, wodurch sich die Funktion des aktiven Zentrums von Thrombin regeneriert. Bivalirudin fungiert also anfänglich als vollständig nicht-kompetitiver Thrombininhibitor, geht jedoch im Laufe der Zeit in einen kompetitiven Inhibitor über. Hierdurch können die zu Beginn gehemmten Thrombinmoleküle mit anderen Gerinnungsfaktoren interagieren und falls erforderlich koagulieren.
• +In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bivalirudin sowohl lösliches (freies) als auch gerinnselgebundenes Thrombin hemmt. Bivalirudin bleibt wirksam und wird durch Produkte der Thrombozyten-Freisetzungsreaktion nicht neutralisiert.
• +In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Bivalirudin die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die Thrombinzeit (TT) und die Prothrombinzeit (PT) des normalen Humanplasmas konzentrationsabhängig verlängert. Darüber hinaus liess sich durch Bivalirudin mit Serum von Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu heparininduzierter Thrombozytopenie/heparininduziertem Thrombose-Syndrom (HIT/HITTS) gekommen war, keine Thrombozyten-Aggregationsreaktion induzieren.
• +Die 30-Tage Ergebnisse, basierend auf Quadruple- und Triple-Endpunkten einer randomisierten, Doppelblind-Studie mit über 6,000 Patienten die sich einer PCI unterzogen (REPLACE-2), sind in Tabelle 4 dargestellt. Schwere Blutung wurde in REPLACE-2 durch nicht-TIMI Kriterien definiert.
• +Tabelle 4. Ergebnisse der REPLACE-2-Studie: 30-Tages-Endpunkte (“Intention-to-treat”- und Per-Protokoll-Population)
• +Endpunkt Intention-to-treat Per-Protokoll
• + Bivalirudin(N=2994)% Heparin+ GPIIb/IIIa-Inhibitor(N=3008)% Bivalirudin (N=2902)% Heparin + GPIIb/IIIa-Inhibitor (N=2882) %
• +Quadruple Endpunkt 9,2 10,0 9,2 10,0
• +Triple Endpunkt* 7,6 7,1 7,8 7,1
• +Komponenten:
• +-Tod 0,2 0,4 0,2 0,4
• +-Myokardinfarkt 7,0 6,2 7,1 6,4
• +-Schwere Blutung ** (basierend auf nicht-TIMI Kriterien- siehe unter Abschnitt “unerwünschte Wirkungen”) 2,4 4,1 2,2 4,0
• +-Dringende Revaskularisation 1,2 1,4 1,2 1,3
• -Die 30-Tage Ergebnisse, basierend auf Quadruple- und Triple-Endpunkten einer randomisierten, Doppelblind-Studie mit über 6’000 Patienten die sich einer PCI unterzogen (REPLACE-2), sind in Tabelle 4 dargestellt. Schwere Blutung wurde in REPLACE-2 durch nicht-TIMI Kriterien definiert.
• -Tabelle 4. Ergebnisse der REPLACE-2-Studie: 30-Tages-Endpunkte («Intention-to-treat»- und Per-Protokoll-Population)
• -
• -Endpunkt Intention-to-treat Per-Protokoll
• - Bivali- Heparin Bivali- Heparin
• - rudin + GPIIb/ rudin + GPIIb/
• - (N= 2994) IIIa- (N= 2902) IIIa-
• - Inhibitor Inhibitor
• - (N= 3008) (N= 2882)
• - % % % %
• -Quadruple-
• -Endpunkt 9,2 10,0 9,2 10,0
• -Triple-
• -Endpunkt* 7,6 7,1 7,8 7,1
• -Komponenten:
• -Tod 0,2 0,4 0,2 0,4
• -Myokard-
• -infarkt 7,0 6,2 7,1 6,4
• -Schwere
• -Blutung**
• -(basierend
• -auf nicht-
• -TIMI Kri-
• -terien –
• -siehe unter
• -Abschnitt
• -«Unerwün-
• -schte Wir-
• -kungen») 2,4 4,1 2,2 4,0
• -Dringende
• -Revaskula-
• -risation 1,2 1,4 1,2 1,3
• -
• -* Ohne die Komponente Schwere Blutung.
• -** p <0,001.
• +* ohne die Komponente Schwere Blutung. **p<0,001
• -
• -
• -
• -Es wird erwartet, dass Bivalirudin als Peptid einen Katabolismus in seine Aminosäurenbestandteile mit anschliessender Wiederverwertung der Aminosäuren im Körper-Pool durchläuft. Bivalirudin wird mit Hilfe von Proteasen, u.a. Thrombin, verstoffwechselt. Der primäre Metabolit, der aus der Spaltung der Arg-Pro-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert, ist aufgrund des Verlusts seiner Affinität zum katalytischen Zentrum von Thrombin nicht wirksam. Etwa 20% von Bivalirudin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• +Es wird erwartet, dass Bivalirudin als Peptid einen Katabolismus in seine Aminosäurenbestandteile mit anschließender Wiederverwertung der Aminosäuren im Körper-Pool durchläuft. Bivalirudin wird mit Hilfe von Proteasen, u.a. Thrombin, verstoffwechselt. Der primäre Metabolit, der aus der Spaltung der Arg3-Pro4-Bindung der N-terminalen Sequenz durch Thrombin resultiert, ist aufgrund des Verlusts seiner Affinität zum katalytischen Zentrum von Thrombin nicht wirksam. Etwa 20% von Bivalirudin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• -
• -Der Konzentration-Zeit-Verlauf nach intravenöser Anwendung lässt sich anschaulich durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschreiben. Die Elimination erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach einem Prozess erster Ordnung mit einer terminalen Halbwertzeit von 25 ± 12 Minuten. Hieraus resultiert eine Clearance von 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
• +Der Konzentration-Zeit-Verlauf nach intravenöser Anwendung lässt sich anschaulich durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschreiben. Die Elimination erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach einem Prozess erster Ordnung mit einer terminalen Halbwertzeit von 25 ± 12 Minuten. Hieraus resultiert eine Clearance von 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.
• -
• -Niereninsuffizienz: Die systemische Clearance von Bivalirudin nimmt mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Die Bivalirudin-Clearance ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die Clearance um ca. 20%, bei dialysepflichtigen Patienten um 80% verringert (Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Pharmakokinetische Parameter von Bivalirudin bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion
• -
• -Nierenfunktion Clearance Halbwertzeit
• -(GFR) (ml/min/kg) (Minuten)
• -Normale Nierenfunktion
• -(≥90 ml/min) 3,4 25
• -Leichte Niereninsuffizienz
• -(60–89 ml/min) 3,4 22
• -Mittelschwere Nierenin-
• -suffizienz (30–59 ml/min) 2,7 34
• -Schwere Niereninsuffizienz
• -(10–29 ml/min) 2,8 57
• -Dialysepflichtige
• -Patienten (Sonderdialyse) 1,0 3,5 Stunden
• +Niereninsuffizienz: Die systemische Clearance von Bivalirudin nimmt mit der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab. Die Bivalirudin-Clearance ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter Niereninsuffizienz vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die Clearance um ca. 20%, bei dialysepflichtigen Patienten um 80% verringert (Tabelle 5).
• +Tabelle 5. Pharmakokinetische Parameter von Bivalirudin bei Patienten mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion.
• +Nierenfunktion (GFR) Clearance (ml/min/kg) Halbwertzeit (Minuten)
• +Normale Nierenfunktion (≥ 90ml/min) 3,4 25
• +Leichte Niereninsuffizienz (60-89 ml/min) 3,4 22
• +Mittelschwere Niereninsuffizienz (30-59 ml/min) 2,7 34
• +Schwere Niereninsuffizienz (10-29 ml/min) 2,8 57
• +Dialysepflichtige Patienten (Sonderdialyse) 1,0 3,5 Stunden
• -Ältere Menschen: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde im Rahmen von Untersuchungen zur renalen Pharmakokinetik studiert. Eine Dosisanpassung in dieser Altersgruppe sollte auf Basis der Nierenfunktion vorgenommen werden (siehe unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Ältere Menschen: Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde im Rahmen von Untersuchungen zur renalen Pharmakokinetik studiert. Eine Dosisanpassung in dieser Altersgruppe sollte auf Basis der Nierenfunktion vorgenommen werden (siehe unter Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Inkompatibilitäten
• +
• -
• -Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -
• -Gefriergetrocknetes Pulver: Nicht über 25 °C lagern.
• +Gefriergetrocknetes Pulver: Nicht über 25°C lagern.
• -
• -Weisses bis cremefarbenes gefriergetrocknetes Pulver.
• +Weißes bis cremefarbenes gefriergetrocknetes Pulver.
• -Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.
• -Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Sofern die Herstellung der rekonstituierten bzw. verdünnten Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C (rekonstituierte Lösung) bzw. nicht über 25 °C (verdünnte Lösung) aufzubewahren.
• +Rekonstituierte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen.
• +Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Sofern die Herstellung der rekonstituierten bzw. verdünnten Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C (rekonstituierte Lösung) bzw. nicht über 25°C (verdünnte Lösung) aufzubewahren.
• -57523 (Swissmedic).
• +57523 (Swissmedic)
• +Packungen
• +10 Durchstechflaschen [B]
• -The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Kloten.
• +The Medicines Company (Schweiz) GmbH, Zürich
• -August 2009.
• +August 2009