• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette Valacivir-Mepha 500 (teilbar) enthält: 500 mg Valaciclovir.
• +1 Filmtablette Valacivir-Mepha 1000 (teilbar) enthält: 1000 mg Valaciclovir.
• -·Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valacivir-Mepha 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich (½ Filmtablette zu 500 mg) aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
• -·Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valacivir-Mepha 2× täglich.
• +-Bei immunkompetenten Patienten 500 mg Valacivir-Mepha 1× täglich. Bei Patienten mit sehr häufigen Rezidiven (≥10/Jahr) sollte die Dosis dabei auf 250 mg 2× täglich (½ Filmtablette zu 500 mg) aufgeteilt werden. Um mögliche Veränderungen im Verlaufe der Krankheit feststellen zu können, sollte die Therapie nach spätestens 12 Monaten unterbrochen werden.
• +-Bei immunsupprimierten Patienten 500 mg Valacivir-Mepha 2× täglich.
• -Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g. Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren: 4× täglich 2 g. Die Behandlung sollte sobald als möglich nach der Transplantation begonnen werden. Die Dosis soll entsprechend der Kreatinin-Clearance reduziert werden (vgl. "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Für höhere Dosen, wie sie zur CMV-Prophylaxe empfohlen werden, vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha Dosis
• -≥50 ml/Minute 3× täglich 1000 mg (keine Änderung nötig)
• -30-49 ml/Minute 2× täglich 1000 mg
• -10 - 29 ml/Minute 1× täglich 1000 mg
• -<10 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• +Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha Dosis
• +≥50 ml/Minute 3× täglich 1000 mg(keine Änderung nötig)
• +30-49 ml/Minute 2× täglich 1000 mg
• +10 - 29 ml/Minute 1× täglich 1000 mg
• +<10 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• + 
• +
• -Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha Dosis
• -≥30 ml/Minute 2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
• -<30 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• +Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha Dosis
• +≥30 ml/Minute 2× täglich 500 mg(keine Änderung nötig)
• +<30 ml/Minute 1× täglich 500 mg
• + 
• +
• -Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha-Dosis
• - Immunkompetent Immunsupprimiert
• -≥30 ml/Minute 1× täglich 500 mg (keine Änderung nötig) 2× täglich 500 mg (keine Änderung nötig)
• -<30 ml/Minute 1× täglich 250 mg * 1× täglich 500 mg
• +Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha-Dosis
• + Immunkompetent Immunsupprimiert
• +≥30 ml/Minute 1× täglich 500 mg(keine Änderung 2× täglich 500 mg(keine Änderung
• + nötig) nötig)
• +<30 ml/Minute 1× täglich 250 mg * 1× täglich 500 mg
• + 
• +
• -Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha-Dosis
• -≥75 ml/Minute 4× tägl. 2 g
• -50-74 ml/Minute 4× tägl. 1,5 g
• -25-49 ml/Minute 3× tägl. 1,5 g
• -10-24 ml/Minute 2× tägl. 1,5 g
• -<10 ml/Minute oder Dialyse 1× tägl. 1,5 g
• +Kreatinin-Clearance Valacivir-Mepha-Dosis
• +≥75 ml/Minute 4× tägl. 2 g
• +50-74 ml/Minute 4× tägl. 1,5 g
• +25-49 ml/Minute 3× tägl. 1,5 g
• +10-24 ml/Minute 2× tägl. 1,5 g
• +<10 ml/Minute oderDialyse 1× tägl. 1,5 g
• + 
• +
• -Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. « Spezielle Dosierungsanweisungen - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion muss bei älteren Patienten berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. "Spezielle Dosierungsanweisungen - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
• -Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valacivir-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aciclovir wird renal ausgeschieden, daher muss die Dosierung von Valacivir-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Nierenfunktionsstörungen, die Notwendigkeit einer Dosisreduktion sollte in dieser Patientengruppe deshalb berücksichtigt werden. Sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie auch bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von neurologischen Störungen, sie sollten daher engmaschig auf Anzeichen für derartige unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In den gemeldeten Fällen waren die Störungen im Allgemeinen reversibel nach Absetzen der Behandlung (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valacivir-Mepha in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valacivir-Mepha bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.
• +Es sind keine Daten zur Verabreichung von hohen Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vorhanden. Es ist deshalb Vorsicht geboten, wenn Valacivir-Mepha in hohen Dosen bei diesen Patienten verwendet wird. Es wurden keine spezifischen Studien mit Valacivir-Mepha bei Lebertransplantierten durchgeführt; eine Prophylaxe mit hohen Dosen Aciclovir zeigte jedoch eine Reduktion der CMV-Infektion und -Erkrankung.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei Patienten, welche hohe Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.
• -Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Bei Patienten, welche hohe Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) zur CMV-Prophylaxe erhalten, ist bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten mit demselben Eliminationsweg wie Aciclovir Vorsicht geboten, da die Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel von Aciclovir und/oder den anderen Substanzen bzw. deren Metaboliten besteht. So wurde beispielsweise eine Erhöhung der Plasma-AUC von Aciclovir und des inaktiven Metaboliten von Mycophenolat Mofetil, einem Immunsuppressivum, das bei transplantierten Patienten verwendet wird, beobachtet, wenn diese beiden Substanzen gleichzeitig verabreicht worden waren.
• +Vorsicht ist ebenfalls geboten, wenn hohe Dosen Valacivir-Mepha (4 g oder mehr pro Tag) zusammen mit Substanzen verabreicht werden, welche die Nierenphysiologie beeinflussen (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus). In diesen Situationen sollte die Nierenfunktion überwacht werden.
• -Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleichbleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik «Präklinische Daten».
• +Ein Schwangerschaftsregister hat die Geburten von Frauen (basierend auf freiwilliger Angabe) dokumentiert, die mit Valaciclovir oder Aciclovir (aktiver Metabolit von Valaciclovir) behandelt wurden. Daten von 111 resp. 1246 Geburten (davon 29 resp. 756 Behandlungen während des ersten Trimesters) sind gesammelt worden. Bei Geburten von mit Aciclovir behandelten Frauen ist keine erhöhte Anzahl von Geburtsdefekten oder einzelnen Anomalien, die ein gleichbleibendes Muster zeigten oder eine gemeinsame Ursache annehmen liessen, festgestellt worden. Für Valaciclovir können, da nur wenige Frauen während der Schwangerschaft behandelt wurden, keine Schlussfolgerungen bezüglich der Sicherheit während der Schwangerschaft gemacht werden (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• +Bezüglich der beim Tier beobachteten teratogenen Effekte von Valaciclovir siehe Rubrik "Präklinische Daten" .
• -Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3–mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.
• +Aciclovir tritt in die Muttermilch über. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 500 mg Valaciclovir, wurden in der Muttermilch maximale Aciclovir Konzentrationen (Cmax) gemessen, welche 0,5 bis 2,3–mal den mütterlichen Serumkonzentrationen entsprachen. Die durchschnittliche Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch betrug 2,24 µg/ml (9,95 µM). Das Verhältnis der Aciclovirexposition (AUC) in der Muttermilch zu derjenigen im mütterlichen Serum lag zwischen 1,4 und 2,6. Die Einnahme von 2× täglich 500 mg Valaciclovir durch die Mutter würde den gestillten Säugling somit einer oralen Dosis von ungefähr 0,61 mg/kg/Tag aussetzen. Hingegen wird Aciclovir zur Behandlung des Herpes simplex beim Neugeborenen in intravenösen Dosen von 30 mg/kg KG täglich angewendet. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch ist mit derjenigen aus dem Serum vergleichbar.
• -In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.
• +In tierexperimentellen Studien hatte Valaciclovir keinen Einfluss auf die Fertilität. Hohe parenterale Dosen Aciclovir führten zu testikulären Degenerationserscheinungen bei Ratte und Hund (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Bei Frauen wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir durchgeführt. Zwanzig männliche Patienten, die bis zu 6 Monate lang 400 mg bis 1 g Aciclovir oral erhielten, zeigten keine Veränderungen in Bezug auf Anzahl, Motilität oder Morphologie der Spermien.
• -Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valacivir-Mepha auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») ist jedoch Vorsicht angebracht.
• +Es wurden keine spezifischen Studien bezüglich des Einflusses von Valacivir-Mepha auf die Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ) ist jedoch Vorsicht angebracht.
• -Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valacivir-Mepha (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.
• +Die oben aufgeführten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und wurden üblicherweise bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder anderen prädisponierenden Faktoren beobachtet (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei organtransplantierten Patienten, welche hohe Dosen Valacivir-Mepha (8 g/Tag) zur CMV-Prophylaxe erhielten, traten neurologische Reaktionen häufiger auf als bei mit niedrigeren Dosen behandelten Patienten.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• +Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.
• +In klinischen Studien bei stark immungeschwächten Patienten (vor allem solche im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung), welche hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über eine längere Zeit erhielten, wurden Fälle von Niereninsuffizienz, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Thrombozytopenie (in einigen Fällen in Kombination) gemeldet. Diese Befunde wurden auch bei Patienten mit demselben Grundzustand, welche nicht mit Valaciclovir behandelt wurden, beobachtet.
• -Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.
• +Nach Überdosierung mit Valaciclovir wurden Fälle von akutem Nierenversagen und neurologischen Symptomen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit, Bewusstseinseintrübung, Koma und Agitiertheit beschrieben. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten. In vielen der gemeldeten Fälle waren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ältere Patienten betroffen, welche wiederholt Überdosierungen mit Valaciclovir erhielten, da die Dosierung nicht angemessen reduziert wurde (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Geeignete Massnahmen müssen daher getroffen werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.
• -In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78 % festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45 % der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82 % festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6 % der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0.03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0.001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81 % nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33 % der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).
• +In sämtlichen Studien mit primärem Endpunkt Cytomegalovirus (CMV)-Erkrankung zeigte Valaciclovir eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der CMV-Erkrankung. Bei nierentransplantierten Patienten mit hohem Risiko eine CMV-Erkrankung zu entwickeln (D+R-) wurde eine Senkung des Erkrankungsrisikos um 78 % festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie entwickelten 16 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 45 % der mit Placebo behandelten (D+R-) Patienten eine CMV-Erkrankung (p <0,001). Bei nierentransplantierten Patienten mit mässigem Risiko einer CMV-Erkrankung (D+R+) wurde eine Senkung des Risikos um 82 % festgestellt (auf Basis des Risikoverhältnisses): während der 6-monatigen Dauer der Studie erkrankten 1 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 6 % der mit Placebo behandelten (D+R+) Patienten (p= 0.03). Eine signifikante Reduktion der klinischen (p= 0,004) und durch Biopsie bestätigten (p= 0.001) akuten Abstossungsreaktion wurde nur in der D+R- Gruppe beobachtet; in der D+R+ Konstellation war die Reduktion der akuten Abstossungsreaktion nicht signifikant. In einer kleinen Studie (n= 27) bei herztransplantierten Patienten wurde eine Senkung des Risikos eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, als sekundären Endpunkt, um 81 % nachgewiesen (auf Basis des Risikoverhältnisses). Es erkrankten 8 % der Patienten, die mit Valaciclovir behandelt wurden, im Vergleich zu 33 % der mit Aciclovir (0,8 g/Tag) behandelten Patienten an einer CMV-Erkrankung (p= 0,09).
• -Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54 % und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
• -Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der Cmax im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4 % (0.93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.
• +Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir aus Valaciclovir (1000 mg) beträgt 54 % und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von Valaciclovir verhält sich nicht dosisproportional. Rate und Umfang der Resorption nehmen mit steigender Dosis ab, was zu einem subproportionalen Anstieg der Cmax im therapeutischen Dosisbereich sowie zu einer verminderten Bioverfügbarkeit bei Dosen über 500 mg führt. Beim gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden nach Einzeldosen von 250-2000 mg Valaciclovir durchschnittliche Aciclovir-Plasmaspitzenkonzentrationen von 10-37 µM (2,2-8,3 µg/ml) bestimmt; gemessen im Mittel nach 1-2 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration von Valaciclovir ist nur 4 % (0.93 µM) vom Aciclovirspiegel, und dies gemessen 30-100 Minuten nach Verabreichung. 3 Stunden nach Einnahme liegt die Konzentration bei oder unter der Quantifizierungsgrenze. Das pharmakokinetische Profil von Valaciclovir und Aciclovir ist nach Ein- oder Mehrfachdosierung vergleichbar.
• -Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15 %). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25 % und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy) methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5 % (vgl. «Pharmakokinetik: Metabolismus» und «Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen»).
• +Die Bindung von Valaciclovir an Plasmaproteine ist niedrig (15 %). Die Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), ermittelt anhand des Verhältnisses der CSF-AUC zur Plasma-AUC, beläuft sich für Aciclovir und den Metaboliten 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) auf ca. 25 % und für den Metaboliten 9-(Carboxymethoxy) methylguanin (CMMG) auf ca. 2,5 % (vgl. "Pharmakokinetik: Metabolismus" und "Pharmakokinetik: Besondere Patientengruppen" ).
• -Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy) methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88 % zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11 % und 8-OH-ACV mit 1 %. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.
• +Nach oraler Verabreichung wird Valaciclovir im Rahmen des intestinalen und/oder hepatischen First-Pass-Metabolismus zu Aciclovir und L-Valin umgewandelt. Aciclovir wird in geringem Umfang durch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenase zu 9-(Carboxymethoxy) methylguanin (CMMG) und durch die Aldehydoxidase zu 8-Hydroxy-Aciclovir (8-OH-ACV) umgewandelt. Aciclovir trägt mit einem Anteil von 88 % zur kombinierten Plasma-Gesamtexposition bei, CMMG mit 11 % und 8-OH-ACV mit 1 %. Weder Valaciclovir noch Aciclovir werden durch Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut.
• -Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1 % der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80 % der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10 %) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).
• -Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45 % der Dosis im Urin und 47 % als Aciclovir in den Faeces gefunden.
• -Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10 % (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m2.
• +Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Ein- oder Mehrfachdosierung mit Valaciclovir ungefähr 3 Stunden. Weniger als 1 % der eingenommenen Dosis von Valaciclovir ist im Urin als unveränderte Substanz nachweisbar. Valaciclovir wird im Urin hauptsächlich als Aciclovir (mehr als 80 % der nachweisbaren Dosis) ausgeschieden und als Metabolit (ca. 10 %) von Aciclovir, 9-Carboxymethoxymethylguanin (CMMG).
• +Nach radioaktiver Verabreichung von Valaciclovir wurden 45 % der Dosis im Urin und 47 % als Aciclovir in den Faeces gefunden.
• +Die extrarenale Elimination von Aciclovir beträgt 10 % (Q0 = 0,1) und die renale Clearance 260 ± 69 ml/min/1,73 m2.
• -In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1200 mg Aciclovir (vgl. unter «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +In einer Valaciclovir- und Aciclovir-Pharmakokinetik-Studie während der späten Schwangerschaft war die AUC im Steady State nach Verabreichung von täglich 1000 mg Valaciclovir ungefähr zweimal höher als nach oraler Verabreichung von täglich 1200 mg Aciclovir (vgl. unter "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind Cmax (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. «Pharmakokinetik: Distribution»).
• +Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion; die Exposition gegenüber Aciclovir steigt daher mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sind Cmax (1,8×) und AUC (6,5×) erhöht, die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir nach Verabreichung als Valaciclovir beträgt ungefähr 14 Stunden, gegenüber 3 Stunden bei Nierengesunden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Exposition gegenüber Aciclovir und seinen Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV in Plasma und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde beim Steady State nach Mehrfachdosen Valaciclovir an 6 nierengesunden Personen (mittlere Creatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91–144 ml/min) untersucht, die 2'000 mg in 6-stündigen Intervallen erhielten, sowie an 3 Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17–31 ml/min), die 1'500 mg in 12-stündigen Abständen erhielten. In Plasma sowie in CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung gegenüber Nierengesunden jeweils durchschnittlich um die Faktoren 2, 4 bzw. 5–6 erhöht. Die beiden Populationen wiesen keinen Unterschied in Bezug auf den Umfang der CSF-Penetration (CSF-AUC/Plasma-AUC-Verhältnis) auf (vgl. "Pharmakokinetik: Distribution" ).
• -Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50 %).
• +Die Ausscheidung verringert sich parallel zur Kreatinin-Clearance, wobei die Halbwertszeit wenig verändert ist, die AUC hingegen ist signifikant erhöht (35-50 %).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.