• -Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2.5 mg: 2.45 mg, 5 mg: 4.9 mg, 10 mg: 9.8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2.5 mg: 71.875 mg, 5 mg: 143.75 mg, 10 mg: 287.5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.
• +Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2.5 mg: 2.45 mg, 5 mg: 4.9 mg, 10 mg: 9.8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2.5 mg: 71.875 mg, 5 mg: 143.75 mg, 10 mg: 287.5 mg), Antiox.: butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 2.5 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "LCL" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Tabletten zu 5 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "5" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• +Tabletten zu 10 mg:
• +Weisse bis leicht gelbliche, längliche Tabletten mit abgeschrägten Kanten, ohne Bruchrille, mit Prägung "UHE" auf der einen und "NVR" auf der anderen Seite.
• -·Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten, gut oder mässig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs.
• -·Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1 oder G2), nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs mit einer klinisch relevanten Tumorprogression.
• -·Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.
• +-Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten, gut oder mässig differenzierten neuroendokrinen Tumoren pankreatischen Ursprungs.
• +-Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1 oder G2), nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs mit einer klinisch relevanten Tumorprogression.
• +-Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Behandlung mit Sunitinib oder Sorafenib.
• -Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.
• -Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne Mahlzeit (s. «Pharmakokinetik»).
• +Die empfohlene Dosis von Afinitor beträgt 10 mg in einer täglichen Einmaldosis.
• +Afinitor sollte einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden, entweder stets mit oder stets ohne Mahlzeit (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Afinitor erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• -·Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Afinitor in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Afinitor kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• -·Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Afinitor abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
• +-Bei Grad 1 Nebenwirkungen ist eine Dosisanpassung normalerweise nicht nötig.
• +-Bei Grad 2 Nebenwirkungen kann ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich sein. In den meisten Fällen kann die Behandlung danach mit der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Pneumonitis sollte die Behandlung mit Afinitor in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +-Bei Grad 3 Nebenwirkungen ist ein vorübergehender Behandlungsunterbruch bis zum Abklingen der UAW ≤ Grad 1 erforderlich. Die Behandlung mit Afinitor kann danach in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden.
• +-Bei Grad 4 Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Afinitor abgebrochen werden, ausser bei Thrombozytopenie und Neutropenie.
• -·Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• -·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• -·Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• +-Leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A) – die empfohlene Dosis beträgt 7.5 mg täglich.
• +-Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – die empfohlene Dosis beträgt 5 mg täglich; falls nicht gut verträglich kann die Dosis auf 2.5 mg vermindert werden.
• +-Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) – nicht empfohlen. Falls der angestrebte Nutzen das Risiko überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg täglich nicht überschritten werden.
• +-Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden («s. Interaktionen»).
• -Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Mässige CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren: Reduzieren Sie die Dosis um ca. 50%, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitors benötigen. Eine weitere Dosisreduktion kann zur Handhabung unerwünschter Wirkungen erforderlich sein (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Bei Dosisreduktionen unterhalb der niedrigsten verfügbaren Dosisstärke sollte eine Gabe an alternierenden Tagen erwogen werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf 4 Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Afinitor-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Afinitor-Dosis zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Starke CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden ( "s. Interaktionen" ).
• +Eine Verdoppelung der Tagesdosis von Afinitor in Schritten von 5 mg oder weniger sollte (auf Grundlage pharmakokinetischer Daten) in Betracht gezogen werden, falls Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Induktors benötigen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ). Falls der starke Induktor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Afinitor-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung des starken CYP3A4 Induktors verwendet wurde (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
• +Bei der nicht-infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Afinitor (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurde bei 12% der Patienten unter Afinitor beschrieben (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. "Infektionen" ).
• -Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Afinitor wieder begonnen werden.
• +Wenn mässige Symptome (Grad 2) auftreten, sollte ein Unterbruch der Behandlung bis zur Symptombesserung erwogen werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann indiziert sein. Die Behandlung kann danach mit einer Tagesdosis von 5 mg Afinitor wieder begonnen werden.
• -Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• +Afinitor hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, mykotische, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten unter Afinitor beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (bis hin zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich. Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Afinitor informiert sein, aufmerksam auf Symptome einer Infektion achten und umgehend mit einer entsprechenden Behandlung beginnen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) äussern, aber nicht darauf beschränkt sind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. "Kontraindikationen" ).
• -Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Afinitor behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Labortests und Überwachung»).
• +Fälle von Nierenversagen (einschliesslich akutem Nierenversagen), darunter einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Afinitor behandelt wurden. Die Nierenfunktion der Patienten sollte überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu weiteren Nierenfunktionsstörungen führen könnten (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Labortests und Überwachung" ).
• -Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• +Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. "Unerwünschte Wirkungen" ) und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. "Interaktionen" ).
• -·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• -·Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Afinitor wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor erreicht werden.
• -·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Afinitor berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• -·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Afinitor kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• +-Nierenfunktion: Bei Patienten unter Afinitor wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Proteinen im Urin und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• +-Serumglukose und Lipide: Bei Patienten unter Afinitor wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Überwachung der Nüchternglukose und der Lipidwerte vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Afinitor erreicht werden.
• +-Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Afinitor berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• +-Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Afinitor kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Afinitor und regelmässig danach empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. «Interaktionen»). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie zu drastischen Erhöhungen der Plasmakonzentration von Everolimus führt und gegenwärtig keine Daten vorliegen, um die nötige Dosisanpassung zu definieren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden (s. "Interaktionen" ). Wenn Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-/PgP-Induktors nicht vermieden werden kann, sollte eine Dosiserhöhung von Afinitor in Betracht gezogen werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• +Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Afinitor mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Afinitor gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. "Interaktionen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Afinitor und ACE-Hemmern (z.B. Ramipril) kann das Risiko von Angioödem erhöhen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die eine schwer eingeschränkte Leberfunktion aufweisen (Child-Pugh C), wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko (s. "Dosierung/Anwendung" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (s. «Interaktionen»).
• +Der Einsatz von Lebendvakzinen und enger Kontakt mit Lebendvakzin-Geimpften sollte während der Behandlung mit Afinitor vermieden werden (s. "Interaktionen" ).
• -Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25 % sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30 % führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• +Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25 % sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30 % führte. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Afinitor-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und P-gp-Inhibitoren (z.B. Cannabidiol) bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Afinitor-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/P-gp-Inhibitoren (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der Nebenwirkungen empfohlen.
• -·Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• -·Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
• -·Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• -·Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5-fache erhöht).
• +-Erythromycin (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2- bzw. 4.4-fache erhöht).
• +-Verapamil (ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.3- bzw. 3.5-fache erhöht).
• +-Ciclosporin (ein CYP3A4-Substrat und ein P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 1.8- bzw. 2.7-fache erhöht).
• +-Cannabidiol (P-gp-Inhibitor; Cmax und AUC um das 2.5-fache erhöht).
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Afinitor gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es in der Regel erforderlich, die Dosis anzupassen (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Afinitor weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Afinitor zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
• +Die Immunantwort auf eine Impfung kann beeinträchtigt sein und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Afinitor weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist während der Behandlung mit Afinitor zu vermeiden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Beispiele von Lebendvakzinen sind: intranasal verabreichte Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Afinitor bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Afinitor sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Männliche Patienten, die Afinitor einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Afinitor bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. "Präklinische Daten" ). Afinitor sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Männliche Patienten, die Afinitor einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• -Tabelle 1: Gepoolte Sicherheitsdaten der Onkologiestudien mit Afinitor
• -Indikation Studienname Aktiver Behandlungsarm Vergleichs- oder Kontrollarm
• -Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom RECORD-1 (C2240) Everolimus, N=274 Placebo, N=137
• -Neuroendokrine Tumore – Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N=204 Placebo, N=203
• -Funktionelle Neuroendokrine Tumore – Gastrointestinal, Lunge RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid, N=215 Placebo+Octreotid, N=211
• -ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestan N=482 Placebo+Exemestan, N=238
• -Nicht Funktionelle Neuroendokrine Tumore –Gastrointestinal, Lunge RADIANT-4 (T2302) Everolimus, N=202 Placebo, N=98
• +Tabelle 1: Gepoolte Sicherheitsdaten der Onkologiestudien mit Afinitor
• +Indikation Studienname Aktiver Behandlungsa Vergleichs- oder
• + rm Kontrollarm
• +Fortgeschrittenes Nierenzellkarzin RECORD-1 (C2240) Everolimus, N=274 Placebo, N=137
• +om
• +Neuroendokrine Tumore – Pankreas RADIANT-3 (C2324) Everolimus, N=204 Placebo, N=203
• +Funktionelle Neuroendokrine RADIANT-2 (C2325) Everolimus+Octreotid Placebo+Octreotid,
• +Tumore – Gastrointestinal, Lunge , N=215 N=211
• +ER+ Brustkrebs BOLERO-2 (Y2301) Everolimus+Exemestan Placebo+Exemestan,
• + N=482 N=238
• +Nicht Funktionelle Neuroendokrine RADIANT-4 (T2302) Everolimus, N=202 Placebo, N=98
• +Tumore –Gastrointestinal, Lunge
• + 
• +
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3-4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und vom Prüfarzt als im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der Studien stammen, waren Stomatitis, Hyperglykämie, Infektionen, Anämie, Ermüdung, Diarrhoe, Pneumonitis, Thrombocytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Blutungen, Asthenie, ALT erhöht, Hypophosphatämie, Pneumonie und AST erhöht.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Grade 3-4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und vom Prüfarzt als im Zusammenhang mit der Behandlung vermutet) in der Datenbank der gepoolten Sicherheitsdaten, die aus der doppelblinden Behandlungsphase der Studien stammen, waren Stomatitis, Hyperglykämie, Infektionen, Anämie, Ermüdung, Diarrhoe, Pneumonitis, Thrombocytopenie, Neutropenie, Dyspnoe, Lymphopenie, Blutungen, Asthenie, ALT erhöht, Hypophosphatämie, Pneumonie und AST erhöht.
• -Sehr häufig: Infektionena (21%).
• +Sehr häufig: Infektionena (21%).
• -Sehr häufig: Anämie (17%).
• -Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• +Sehr häufig: Anämie (17%).
• +Häufig: Thrombocytopenie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• +Gelegentlich: Pancytopenie, Aplasie der roten Blutkörperchen (Pure Red Cell Aplasia, PRCA).
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Angioödem).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit (inkl. Angioödem).
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%).
• -Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (inkl. Anorexie 19%), Hyperglykämie (11%), Hypercholesterinämie (10%).
• +Häufig: Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie, Dehydratation.
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• -Gelegentlich: Ageusie.
• +Sehr häufig: Geschmacksstörung (16%), Kopfschmerzen (11%).
• +Gelegentlich: Ageusie.
• -Häufig: Augenlidödem.
• -Gelegentlich: Konjunktivitis.
• +Häufig: Augenlidödem.
• +Gelegentlich: Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Häufig: Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
• +Häufig: Blutungenb, Hypertonie, Lymphödemg.
• +Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose.
• -Sehr häufig: Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• -Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• +Sehr häufig: Pneumonitisc (inkl. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Alveolitis, pulmonale alveoläre Blutung und Lungentoxizität) (17%), Husten (12%), Epistaxis (11%), Dyspnoe (10%).
• +Gelegentlich: Hämoptoe (Bluthusten), Lungenembolie, Akutes progressives Lungenversagen (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS).
• -Sehr häufig: Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• +Sehr häufig: Stomatitisd (63%), Diarrhoe (25%), Übelkeit (19%), Erbrechen (11%).
• +Häufig: Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Mundschmerzen, Dysphagie.
• -Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• -Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• +Sehr häufig: Ausschlag (35%), Pruritus (12%).
• +Häufig: trockene Haut, Nagelerkrankung, Erythem, Akne, Hand-Fuss-Syndrome.
• -Häufig: Arthralgie.
• +Häufig: Arthralgie.
• -Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Proteinurie, Nierenversagen.
• +Gelegentlich: Häufigeres Wasserlassen während des Tages, akutes Nierenversagen.
• -Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Afinitor eingeschränkt sein («s. Präklinische Daten»).
• -Häufig: Menstruation unregelmässigf.
• -Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• +Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche und weibliche Fertilität durch eine Behandlung mit Afinitor eingeschränkt sein ( "s. Präklinische Daten" ).
• +Häufig: Menstruation unregelmässigf.
• +Gelegentlich: sekundäre Amenorrhoef und damit verbundenes gestörtes Gleichgewicht des luteinisierenden (LH)/follikelstimulierenden Hormons (FSH) wurden bei Frauen beobachtet.
• -Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• -Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.
• -Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung.
• +Sehr häufig: Ermüdung (28%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (13%).
• +Häufig: Fieber, Schleimhautentzündung.
• +Gelegentlich: Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Verzögerte Wundheilung.
• -Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).
• +Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (12%).
• -a umfasst alle Reaktionen unter «Infektionen und Infestationen» einschliesslich häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektionen und gelegentlich: Herpes zoster, Bronchitis, Abszess, Sepsis, Einzelfälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Aspergillose, Candidiasis und Hepatitis B) sowie virale Myokarditis
• +a umfasst alle Reaktionen unter "Infektionen und Infestationen" einschliesslich häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektionen und gelegentlich: Herpes zoster, Bronchitis, Abszess, Sepsis, Einzelfälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Aspergillose, Candidiasis und Hepatitis B) sowie virale Myokarditis
• -In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Weiterhin wurde über Amenorrhoe berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. Weiterhin wurde über Amenorrhoe berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
• +BOLERO-2 (Studie CRAD001Y2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor + Exemestan im Vergleich zu Placebo + Exemestan, wurde an 724 postmenopausalen Frauen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER 2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs durchgeführt, welche nach vorgängiger Therapie mit Letrozol und/oder Anastrozol einen Rückfall oder eine Progression aufwiesen. Patientinnen mit symptomatischer viszeraler Metastasierung wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen wurden zu einer Behandlung mit Everolimus (10 mg täglich) (n = 485) oder entsprechendes Placebo (n = 239) zusätzlich zu offen verabreichtem Exemestan (25 mg täglich) randomisiert.
• -RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• -In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.
• -Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Afinitor erhalten.
• +RADIANT-3 (Studie CRAD001C2324), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie mit Afinitor plus bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care, BSC) im Vergleich zu Placebo plus BSC bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), zeigte einen statistisch signifikanten klinischen Vorteil von Afinitor gegenüber Placebo mit einer 2.4-fachen Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) (11.04 Monate im Vergleich zu 4.6 Monaten); dies erbrachte eine Risikoreduzierung bezogen auf das PFS von 65% (HR 0.35; 95%-KI: 0.27-0.45; p<0.0001) (siehe Tabelle 2).
• +In die Studie RADIANT-3 wurden Patienten mit fortgeschrittenem pNET aufgenommen, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Progression ihrer Erkrankung erlitten hatten. Die Patienten wurden hinsichtlich einer vorausgegangenen zytotoxischen Chemotherapie (ja/nein) und des WHO-Performance-Status (0 vs. 1 und 2) stratifiziert. Eine Behandlung mit Somatostatin-Analoga war als Bestandteil der BSC zulässig.
• +Primärer Endpunkt der Studie war das gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1) ermittelte PFS, entsprechend der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer. Nach einer dokumentierten radiologischen Progression konnten die Patienten durch den Prüfer entblindet werden: Die Patienten, die der Behandlung mit Placebo zugeteilt worden waren, konnten dann offen Afinitor erhalten.
• -Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
• -Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• - Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate) (95%-KI) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wertb
• -n = 410 Afinitor n = 207 Placebo n = 203
• -Radiologische Beurteilung durch den Prüfer 11.04 (8.41-13.86) 4.60 (3.06-5.39) 0.35 (0.27-0.45) <0.0001
• -Unabhängige radiologische Beurteilunga 11.40 (10.84-14.75) 5.39 (4.34-5.55) 0.34 (0.26-0.44) <0.0001
• +Insgesamt wurden 410 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 10 mg/Tag Afinitor (n = 207) oder Placebo (n = 203) zugeordnet. Die demographischen Merkmale waren ausgewogen (medianes Alter 58 Jahre, 55% männlich, 78.5% kaukasisch).
• +Tabelle 2: RADIANT-3 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• + Mittleres progressio Hazard Ratio (95%-KI p-Wertb
• + nsfreies Überleben(M )
• + onate) (95%-KI)
• +n = 410 Afinitorn = 207 Placebon = 203
• +Radiologische 11.04(8.41-13.86) 4.60(3.06-5.39) 0.35(0.27-0.45) <0.0001
• +Beurteilung durch
• +den Prüfer
• +Unabhängige radiolog 11.40(10.84-14.75) 5.39(4.34-5.55) 0.34(0.26-0.44) <0.0001
• +ische Beurteilunga
• +
• -a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung
• -b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test
• + 
• +a Beinhaltet Entscheidungen bei Unstimmigkeiten zwischen der radiologischen Beurteilung durch den Prüfer und der zentralen radiologischen Beurteilung
• +b Einseitiger p-Wert aus einem stratifizierten Log-Rang-Test
• -Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Afinitor (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
• -RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte doppelblinde Multicenter Phase-III-Studie von Afinitor als Monotherapie plus beste unterstützende Betreuung (best supportive care, BSC) versus Placebo plus BSC wurde an Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1 und G2) nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs ohne Vorgeschichte oder aktive Symptome eines karzinoiden Syndroms durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach vorangegangener Anwendung eines Somatostatinanalogons (SSA), Tumorursprung und Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO Performance Status) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
• +Die mediane Länge des Gesamtüberlebens für den Everolimus-Arm war 44.0 Monate im Vergleich zu 37.7 Monaten für den Placebo-Arm (HR=0.94 (95% KI 0.73-1.20) p-Wert = 0.300). In der Folge des Fortschreitens der Erkrankung sind 172 der ursprünglich 203 Placebo randomisierten Patienten (84.7%) (blinded study) entblindet neu auf die Therapie mit Afinitor (open-label study) umgestellt worden. Dies hat die Analyse der behandlungsbedingten Unterschiede des Gesamtüberlebens beeinflusst.
• +RADIANT-4 (Studie CRAD001T2302), eine randomisierte doppelblinde Multicenter Phase-III-Studie von Afinitor als Monotherapie plus beste unterstützende Betreuung (best supportive care, BSC) versus Placebo plus BSC wurde an Patienten mit fortgeschrittenen gut differenzierten (G1 und G2) nicht funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs ohne Vorgeschichte oder aktive Symptome eines karzinoiden Syndroms durchgeführt. Die Randomisierung wurde nach vorangegangener Anwendung eines Somatostatinanalogons (SSA), Tumorursprung und Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO Performance Status) stratifiziert.
• +Primärer Endpunkt für die Studie war der progressionsfreie Überlebenszeitraum (progression-free survival, PFS), beurteilt nach den Beurteilungskriterien für das Ansprechen von soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, modifizierte RECIST Version 1.0), basierend auf unabhängigen radiologischen Untersuchungen.
• -Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97) zu erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40.4 Wochen für Patienten, die Afinitor erhielten und 19.6 Wochen für die, welche Placebo erhielten. Bei den Patienten im Placebo-Arm erfolgte zum Zeitpunkt der Progression kein Cross-Over auf Everolimus.
• -Die Studie zeigte einen statistisch signifikant grösseren klinischen Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo durch 2.8-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate versus 3.91 Monate). Dies resultiert in einer 52%igen Verringerung des Risikos einer Progression oder des Todes (HR 0.48; 95% KI: 0.35, 0.67; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert <0.0001) durch unabhängige Beurteilung (s. Tabelle 3).
• -Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• -Untersuchung n=302 Afinitor n = 205 Placebo n = 97 Hazard Ratio (95 % KI) p-Werta
• -Mittleres progressionsfreies Überleben (Monate, 95 %-KI)
• -Unabhängige radiologische Prüfung 11.01 (9.2 bis 13.3) 3.91 (3.6 bis 7.4) 0.48 (0.35 bis 0.67) < 0.001
• -aEinseitiger p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test
• +Insgesamt wurden 302 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Everolimus (10 mg täglich) (n = 205) oder Placebo (n = 97) zu erhalten. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung betrug 40.4 Wochen für Patienten, die Afinitor erhielten und 19.6 Wochen für die, welche Placebo erhielten. Bei den Patienten im Placebo-Arm erfolgte zum Zeitpunkt der Progression kein Cross-Over auf Everolimus.
• +Die Studie zeigte einen statistisch signifikant grösseren klinischen Nutzen von Everolimus gegenüber Placebo durch 2.8-fache Verlängerung des medianen PFS (11.01 Monate versus 3.91 Monate). Dies resultiert in einer 52%igen Verringerung des Risikos einer Progression oder des Todes (HR 0.48; 95% KI: 0.35, 0.67; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert <0.0001) durch unabhängige Beurteilung (s. Tabelle 3).
• +Tabelle 3: RADIANT-4 – Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben
• +Untersuchung n=302 Afinitorn = 205 Placebon = 97 Hazard Ratio (95 % p-Werta
• + KI)
• +Mittleres progressio
• +nsfreies Überleben
• +(Monate, 95 %-KI)
• +Unabhängige radiolog 11.01(9.2 bis 13.3) 3.91(3.6 bis 7.4) 0.48(0.35 bis 0.67) < 0.001
• +ische Prüfung
• +a Einseitiger
• +p-Wert aus stratifiz
• +iertem Log-Rank-Test
• + 
• +
• -In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien («Response Evaluation Criteria in Solid Tumours») und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.
• -Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Afinitor- (n=277) oder Placeboarm (n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).
• -Afinitor war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Resultate des progressionsfreien Überlebens
• -Population n Afinitor n = 277 Placebo n = 139 Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• - Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) (95% CI)
• +In RECORD-1 (CRAD001C2240), einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung trotz vorausgegangener Behandlung mit einem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor Tyrosinkinaseinhibitor (Sunitinib, Sorafenib oder beide) fortgeschritten war, mit Everolimus 10 mg/Tag oder Placebo behandelt, beide in Verbindung mit bester supportiver Behandlung. Als Vorbehandlung waren auch Bevacizumab und Interferon-α erlaubt. Die Patienten wurden gemäss dem prognostischen Score des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers (MSKCC) (günstiges vs. intermediäres vs. hohes Risiko) und einer vorausgegangenen antitumoralen Therapie (1 vs. 2 vorausgegangene VEGFR-TKI) stratifiziert.
• +Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben dokumentiert gemäss RECIST-Kriterien ( "Response Evaluation Criteria in Solid Tumours" ) und bewertet durch verblindete, unabhängige zentrale Gutachter. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Sicherheit, objektive Tumoransprechrate, Gesamtüberleben, krankheitsbezogene Symptome und Lebensqualität. Nach einer radiologisch dokumentierten Progression konnten die Patienten durch den Prüfarzt entblindet werden: die in den Placeboarm randomisierten Patienten konnten dann offen mit Everolimus 10 mg/Tag behandelt werden. Nach der zweiten Interimanalyse empfahl das unabhängige Datenüberwachungskomitee die Studie vorzeitig zu beenden, da der primäre Endpunkt erreicht worden war.
• +Insgesamt wurden 416 Patienten im Verhältnis 2:1 in den Afinitor- (n=277) oder Placeboarm (n=139) randomisiert. Die demographischen Daten waren gut ausgewogen (gepooltes medianes Alter [61 Jahre; Bereich 27-85], 77% männlich, 88% Kaukasier, Anzahl vorausgegangene VEGFR-TKI-Therapien [1 Behandlung: 74%, 2 Behandlungen: 26%]).
• +Afinitor war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben überlegen: Das Risiko einer Progression oder des Todes war statistisch signifikant um 67% vermindert (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Resultate des progressionsfreien Überlebens
• +Population n Afinitorn = 277 Placebon = 139 Hazard Ratio(95% CI) p-Wert
• + Medianes progression
• + sfreies Überleben
• + (Monate) (95% CI)
• -Alle (verblindeter unabhängiger zentraler Review) 416 4.9 (4.0 bis 5.5) 1.9 (1.8 bis 1.9) 0.33 (0.25 bis 0.43) <0.001a
• +Alle (verblindeter 416 4.9(4.0 bis 5.5) 1.9(1.8 bis 1.9) 0.33(0.25 bis 0.43) <0.001a
• +unabhängiger zentral
• +er Review)
• + 
• +
• -Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• +Finale Resultate zum Gesamtüberleben brachten einen Trend zugunsten von Afinitor hervor; der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistisch nicht signifikant (hazard ratio 0.90; CI: 0.71-1.14; p=0.183). Der Wechsel vom Placeboarm zur offenen Behandlung mit Afinitor von Patienten nach Krankheitsprogression wurde bei 111 von 139 Patienten (79.9%) vorgenommen und könnte verhindert haben, dass ein behandlungsabhängiger Unterschied im Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.
• -Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit dem für Everolimus bekannten Anwendungsgebiet der Onkologie, mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• +Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Afinitor (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n = 2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n = 16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit dem für Everolimus bekannten Anwendungsgebiet der Onkologie, mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• -Nach Gabe von Afinitor Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. Cmax ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist Cmax geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.
• -Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
• +Nach Gabe von Afinitor Tabletten sind Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren unter Nüchtern-Bedingungen oder nach einem leichten fettfreien Imbiss 1 bis 2 Stunden nach oraler Verabreichung von 5 bis 70 mg Everolimus erreicht. Cmax ist proportional zur Dosis bei Tagesdosen zwischen 5 und 10 mg. Bei Einzeldosen von 20 mg und mehr ist Cmax geringer als bei Dosisproportionalität zu erwarten wäre. Die AUC zeigt jedoch Dosisproportionalität über den gesamten Dosisbereich von 5 bis 70 mg.
• +Beeinflussung durch Nahrung: Bei gesunden Probanden verminderten fettreiche Mahlzeiten die systemische Exposition (AUC) von Afinitor 10 mg Tabletten um 22% und die Spitzenblutkonzentration Cmax um 54%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten die AUC um 32% und Cmax um 42%. Die Nahrung hatte jedoch keinen ersichtlichen Einfluss auf das Konzentrations-Zeit-Profil in der Postabsorptionsphase.
• -Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• +Nach Verabreichung von Afinitor Tabletten an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die Steady-State AUC0-τ dosisproportional im Bereich von 5 bis 10 mg bei täglicher Dosierung. Der Steady-State wurde innerhalb von zwei Wochen erreicht. Cmax ist dosisproportional zwischen 5 und 10 mg/Tag tmax wird 1-2 Stunden nach Gabe erreicht. Es gab bei täglicher Dosierung im Steady-State eine signifikante Wechselbeziehung zwischen AUC0-τ und der Talspiegel vor der Gabe. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt ungefähr 30 Stunden.
• -In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Patienten bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Es gibt keine Indikation für die Anwendung von Afinitor bei pädiatrischen Krebspatienten (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen Cmin von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen Cmin-Werten vollständig.
• +Es gab eine mässige Wechselwirkung zwischen der Abnahme der Phosphorylierung von 4E-BP1 (P4E-BP1) im Tumorgewebe und der durchschnittlichen Cmin von Everolimus im Steady-State im Blut nach täglicher Verabreichung von 5 oder 10 mg Everolimus. Weitere Daten legen nahe, dass die Hemmung der Phosphorylierung der S6-Kinase auf die Hemmung von mTOR durch Everolimus sehr empfindlich reagiert. Die Hemmung der Phosphorylierung von eIF-4G war nach der täglichen 10 mg-Dosis bei allen Cmin-Werten vollständig.
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen Ratten zeigte sich bei 0.5 mg/kg und darüber ein Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die Plasma-Testosteronspiegel waren im Bereich der therapeutischen Exposition von 5 mg/kg (52 ng.h/ml bzw. 414 ng.h/ml verglichen mit 560 ng.h/ml menschliche Exposition unter 10 mg/Tag) vermindert und führten zu einer Abnahme der männlichen Fruchtbarkeit. Es gab Anzeichen von Reversibilität. Bei weiblichen Ratten führten orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Plasmaexposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhielten) zu vermehrten Prä-Implantationsverlusten, was eine verminderte weibliche Fertilität durch das Arzneimittel vermuten lässt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Afinitor 2.5 mg Tabletten: 30 [A]
• -Afinitor 5 mg Tabletten: 30 [A]
• -Afinitor 10 mg Tabletten: 30 [A]
• +Afinitor 2.5 mg Tabletten: 30 [A]
• +Afinitor 5 mg Tabletten: 30 [A]
• +Afinitor 10 mg Tabletten: 30 [A]