• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Kapseln zu 250 mg.
• +Filmtabletten zu 500 mg.
• -Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g Myfenax pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten) angewendet werden.
• -Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.
• +Das beste therapeutische Nutzen-Risiko-Verhältnis wird bei Verabreichung einer Tagesdosis von 2 g (2× 4 Kapseln/2× 2 Filmtabletten) beobachtet. Bei Nierentransplantationspatienten ist generell eine Tagesdosis von 2 g empfohlen. Falls bei ausgewählten Patienten eine stärkere Immunsuppression gerechtfertigt erscheint, können 3 g Myfenax pro Tag (2× 6 Kapseln/2× 3 Filmtabletten) angewendet werden.
• +Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Im Falle einer Nierentransplantatabstossung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für Mycophenolsäure (MPA), die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung erforderlich machen würden.
• -Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Myfenax Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können Myfenax Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
• +Die empfohlene Dosis Mycophenolat-Mofetil beträgt 600 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m² können Myfenax Kapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von >1,5 m² können Myfenax Kapseln oder Filmtabletten in einer Dosis von zweimal täglich 1 g bekommen (Tagesdosis: 2 g).
• -Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.
• +Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Bei Herztransplantatabstossung liegt kein Grund zur Dosiskorrektur vor.
• -Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.
• +Die empfohlene Dosis für Lebertransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis 3 g). Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplantatabstossung liegen nicht vor.
• -Es wird empfohlen, Myfenax nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann Myfenax mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wird empfohlen, Myfenax nüchtern einzunehmen. Bei Patienten mit stabilem Nierentransplantat kann Myfenax mit Nahrung eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen Mycophenolat-Mofetil in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte Myfenax nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• +Nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m²), denen Mycophenolat-Mofetil in Einzeldosen verabreicht wurde, wiesen gegenüber Patienten mit geringfügigerer Niereninsuffizienz oder gesunden Probanden grössere AUC bezüglich MPA und MPA-Glucuronid (MPAG) im Plasma auf. Solchen nierentransplantierten Patienten sollte Myfenax nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch Rubrik "Interaktionen" ).
• -Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei älteren Patienten wird die gleiche Dosis wie bei Erwachsenen empfohlen. Für Patienten dieser Altersgruppe ist ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen vorhanden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Myfenax ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Myfenax ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• -Myfenax ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Myfenax ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Myfenax ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hoch wirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer" ).
• +Myfenax ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit – beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine übermässige Unterdrückung des Immunsystems kann auch die Infektionsanfälligkeit – beispielsweise für opportunistische Infektionen, letale Infekte und Sepsis – erhöhen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Herztransplantationspatienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Herztransplantationspatienten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, kam es häufiger zu Infektionen durch Herpesviren (H. simplex, H. zoster und Zytomegalie-Virus) als bei Patienten, die Azathioprin erhielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
• +Bis zu 2,8% der herztransplantierten Patienten, denen täglich 3 g Mycophenolat-Mofetil verabreicht wurde und keine Patienten (0%) unter Azathioprin erlitten eine schwere Neutropenie.
• -Bei Patienten, denen Myfenax verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls Myfenax abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
• +Bei Patienten, denen Myfenax verabreicht wird, sollte die Neutrophilenzahl überwacht und gegebenenfalls Myfenax abgesetzt oder die Dosis reduziert werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" ). Das Gesamtblutbild sollte während des ersten Behandlungsmonats wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und anschliessend einmal pro Monat während des ersten Jahres bestimmt werden.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit Myfenax unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe «Interaktionen»).
• +Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schutzimpfungen während der Behandlung mit Myfenax unter Umständen weniger wirksam sind und dass auf die Anwendung von Lebendimpfstoffen verzichtet werden sollte (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – (siehe Rubrik «Interaktionen») kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).
• -Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von Myfenax zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer Myfenax-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.
• +Bei einer Umstellung der Kombinationstherapie oder zur Sicherstellung einer ausreichenden Immunsuppression bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. Abstossungsrisiko - Antibiotikabehandlung, antiinfektiöse Behandlung mit Interaktionspotential – (siehe Rubrik "Interaktionen" ) kann ein therapeutisches Drug-Monitoring von MPA angebracht sein).
• +Bei der Verabreichung von Wirkstoffen anderer Klassen, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (wie z.B. Cholestyramin, Antibiotika), ist aufgrund ihres Potenzials, die Plasmakonzentration und Wirksamkeit von Myfenax zu reduzieren, Vorsicht geboten (s. "Interaktionen" ). Sevelamer und andere Phosphatbinder sollten zwei Stunden nach einer Myfenax-Einnahme verabreicht werden, um den Einfluss auf die Absorption zu minimieren.
• -Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Betagte Patienten können ein höheres Nebenwirkungsrisiko aufweisen als jüngere Patienten, beispielweise ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschliesslich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Myfenax ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Myfenax ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei transplantierten Patienten mit verzögerter Funktionsaufnahme des Nierentransplantats wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Patienten müssen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik» und «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Es liegen keine Daten zu herz- oder lebertransplantatierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
• +Die Gabe von höheren Dosen als 1 g zweimal täglich an nierentransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <25 ml/min/1,73 m2) ausserhalb der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation oder nach Behandlung der akuten refraktären Abstossung ist zu vermeiden (siehe "Pharmakokinetik" und "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• +Bei transplantierten Patienten mit verzögerter Funktionsaufnahme des Nierentransplantats wird keine Dosisanpassung empfohlen, die Patienten müssen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe "Pharmakokinetik" und "Spezielle Dosierungsanweisungen" ). Es liegen keine Daten zu herz- oder lebertransplantatierten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor.
• -Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe «Pharmakokinetik») und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
• +Gestützt auf die Resultate einer Einzeldosisstudie, bei der orales Mycophenolat-Mofetil und i.v. Ganciclovir in der empfohlenen Dosierung verabreicht wurden, und aufgrund der bekannten Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolat-Mofetil (MMF) (siehe "Pharmakokinetik" ) und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel (die bezüglich der tubulären Sekretion in den Nieren miteinander konkurrieren) zu einer Erhöhung der Konzentration von MPAG und Ganciclovir führt. Bezüglich der Pharmakokinetik von MPA wird keine wesentliche Veränderung erwartet und eine Dosisanpassung von MMF ist nicht erforderlich. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir oder seine Prodrugs (z.B. Valganciclovir) erhalten, müssen genau überwacht werden.
• -Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Umgekehrt ist mit Veränderungen der MPA-Exposition zu rechnen, wenn Patienten von Ciclosporin A auf eines der Immunosuppressiva ohne Einfluss auf den enterohepatischen Kreislauf von MPA umgestellt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von Mycophenolat-Mofetil (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.
• +Jedoch kam es bei gut eingestellten Lebertransplantationspatienten nach wiederholter Gabe von Mycophenolat-Mofetil (1,5 g zweimal täglich) unter gleichzeitiger Behandlung mit Tacrolimus zu einer Zunahme der Tacrolimus-AUC um ca. 20%.
• -Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +Antibiotika zur Eliminierung von β-Glukuronidase bildenden Bakterien im Darm (z.B. Aminoglykoside, Cephalosporin, Fluorchinolon und Antibiotika aus der Klasse der Penicilline) können die enterohepatische Rezirkulation von MPAG/MPA beeinflussen. Dies kann zu einer verringerten systemischen MPA-Exposition beitragen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" ).
• -Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel («pre-dose (trough) MPA concentrations») um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat-Mofetil so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• +Bei Empfängern von Nierentransplantaten wurde berichtet, dass es in den Tagen, welche unmittelbar auf die Einnahme von oralem Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure folgten, zu einer Reduktion der MPA-Talspiegel ( "pre-dose (trough) MPA concentrations" ) um 54% gekommen ist. Dieser Effekt tendiert dazu, unter fortgesetzter Antibiotika-Anwendung abzunehmen, und verschwindet nach Abbruch der Antibiotikabehandlung. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosen von Mycophenolat-Mofetil so anzupassen, dass die klinische Wirksamkeit erhalten bleibt, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
• -Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05-0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolat-Mofetil nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer»).
• +Eine Studie, an der 18 Frauen mit Psoriasis während 3 Menstruationszyklen teilnahmen und in welcher gleichzeitig Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) und Kombinationspräparate zur oralen Kontrazeption verabreicht wurden, die Ethinylestradiol (0,02–0,04 mg) und Levonorgestrel (0,05-0,20 mg), Desogestrel (0,15 mg) oder Gestoden (0,05–0,10 mg) enthielten, ergab keinen klinisch nennenswerten Einfluss von Mycophenolat-Mofetil auf die Serumspiegel von Progesteron, LH und FSH. Dies weist darauf hin, dass Mycophenolat-Mofetil die ovulationshemmende Wirkung der oralen Kontrazeptiva nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolat-Mofetil nicht in klinisch bedeutsamem Umfang beeinflusst (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit: Reproduktionsfähige Frauen und Männer" ).
• -Myfenax ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Myfenax ist ein humanes Teratogen mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (hauptsächlich im ersten Trimenon) und angeborene Fehlbildungen bei mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing-Erfahrung»). In der medizinischen Fachliteratur wurde über ein Risiko für Spontanaborte nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition von 45% bis 49% berichtet. Im Vergleich dazu wurde bei organtransplantierten Patientinnen, die mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, eine Häufigkeit von Spontanaborten zwischen 12% und 33% angegeben.
• +Myfenax ist aufgrund seines mutagenen und teratogenen Potenzials in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Myfenax ist ein humanes Teratogen mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte (hauptsächlich im ersten Trimenon) und angeborene Fehlbildungen bei mütterlicher Exposition in der Schwangerschaft (siehe "Unerwünschte Wirkungen: Postmarketing-Erfahrung" ). In der medizinischen Fachliteratur wurde über ein Risiko für Spontanaborte nach Mycophenolat-Mofetil-Exposition von 45% bis 49% berichtet. Im Vergleich dazu wurde bei organtransplantierten Patientinnen, die mit anderen Immunsuppressiva behandelt worden waren, eine Häufigkeit von Spontanaborten zwischen 12% und 33% angegeben.
• -·Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• -·Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• -·Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• -·Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• -·Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• -·Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida);
• -·Anomalien der Niere.
• +-Fehlbildungen im Gesicht, z.B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Orbitae;
• +-Anomalien des Ohrs (z.B. auffällig geformtes oder fehlendes Aussen-/Mittelohr) und Auges (z.B. Kolobom, Mikrophthalmus);
• +-Fehlbildung der Finger (z.B. Polydaktylie, Syndaktylie, Brachydaktylie);
• +-Kardiale Anomalien, wie beispielsweise atriale und ventrikuläre septale Defekte;
• +-Fehlbildungen in der Speiseröhre (z.B. ösophageale Atresie);
• +-Fehlbildungen im Nervensystem (z.B. Spina bifida);
• +-Anomalien der Niere.
• -·Mikrophthalmie;
• -·Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• -·Agenesie des Septum pellucidum;
• -·Agenesie des olfaktorischen Nervs.
• -Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe «Präklinische Daten»). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von Mycophenolat-Mofetil während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• +-Mikrophthalmie;
• +-Kongenitale Plexus choroideus–Zysten;
• +-Agenesie des Septum pellucidum;
• +-Agenesie des olfaktorischen Nervs.
• +Diese Ergebnisse sind vereinbar mit den teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen, in denen es bei fehlender maternaler Toxizität zum Absterben (Resorption) des Fetus oder zu Fehlbildungen kam (siehe "Präklinische Daten" ). Wehen und Entbindung: Die Sicherheit von Mycophenolat-Mofetil während der Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Begrenzte Daten zeigen, dass Mycophenolsäure in die Muttermilch übergeht. Myfenax ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Begrenzte Daten zeigen, dass Mycophenolsäure in die Muttermilch übergeht. Myfenax ist aufgrund des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Reaktionen beim Säugling während der Stillzeit kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Myfenax ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). In tierexperimentellen Studien erwies sich Mycophenolat-Mofetil als teratogen (siehe «Präklinische Daten»). Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.
• +Myfenax ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). In tierexperimentellen Studien erwies sich Mycophenolat-Mofetil als teratogen (siehe "Präklinische Daten" ). Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Mycophenolat-Mofetil behandelt wurden, waren keine Auswirkungen auf die Fertilität zu beobachten.
• -Myfenax ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Myfenax ist bei gebärfähigen Frauen, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Myfenax könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Myfenax Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Myfenax könnte eine Auswirkung auf die Fähigkeit zum Autofahren und Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollen das Autofahren oder Bedienen von Maschinen vermeiden, falls bei ihnen unter der Behandlung mit Myfenax Arzneimittelnebenwirkungen wie Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• +Bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationspatienten, die über mindestens ein Jahr nachverfolgt wurden, waren die häufigsten üblichen opportunistischen Infektionen bei Patienten unter Mycophenolat-Mofetil (2 g oder 3 g pro Tag) Schleimhaut-Candida-Infektionen, CMV-Virämie/-Syndrom und Herpes simplex-Infektionen. Der Anteil von Patienten mit CMV-Virämie/-Syndrom betrug 13,5%.
• -Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten, die Myfenax als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, haben ein erhöhtes Risiko für Lymphome und andere Malignome, insbesondere der Haut (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen. Neutropenie und Agranulozytose wurden berichtet. Deswegen wird eine regelmässige Überwachung der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zytopenien, einschliesslich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, stellen ein bekanntes mit Mycophenolat assoziiertes Risiko dar und können zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder beitragen. Neutropenie und Agranulozytose wurden berichtet. Deswegen wird eine regelmässige Überwachung der mit Mycophenolat-Mofetil behandelten Patienten empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• +Siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" .
• -Zusätzlich zur IMPDH-Hemmung beeinflusst MPA auch die intrazellulären Signalwege, die für die metabolische Programmierung der Lymphozyten verantwortlich sind. Unter Verwendung von menschlichen CD4+-Zellen wurde gezeigt, dass MPA die transkriptionelle Aktivität von Lymphozyten (partiell) reversibel von einem proliferativen Zustand hin zu einem anergen Zustand verschiebt, in welchem sie nicht mehr auf ihren Wachstumsfaktor (IL-2) reagieren.
• +Zusätzlich zur IMPDH-Hemmung beeinflusst MPA auch die intrazellulären Signalwege, die für die metabolische Programmierung der Lymphozyten verantwortlich sind. Unter Verwendung von menschlichen CD4+-Zellen wurde gezeigt, dass MPA die transkriptionelle Aktivität von Lymphozyten (partiell) reversibel von einem proliferativen Zustand hin zu einem anergen Zustand verschiebt, in welchem sie nicht mehr auf ihren Wachstumsfaktor (IL-2) reagieren.
• -Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.
• -Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).
• -Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:
• +Drei Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossungsreaktion verglichen zwei verschiedene Dosierungen von oralem Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g und zweimal täglich 1,5 g) mit Azathioprin (2 Studien) oder Placebo (1 Studie) jeweils in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden.
• +Primärer Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war der Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe mit Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation (bioptisch nachgewiesene akute Abstossungsreaktion oder Tod, Organverlust oder vorzeitiger Studienabbruch aus anderen Gründen).
• +Mycophenolat-Mofetil in Kombination mit Corticosteroiden und Ciclosporin verminderte statistisch signifikant (p <0,05) die Häufigkeit von Therapieversagen innerhalb der ersten 6 Monate nach der Transplantation im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Azathioprin:
• -In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.
• +In einer Studie an 100 pädiatrischen Patienten von 3 Monaten bis 18 Jahren (33 Patienten <6 Jahre, 8 Patienten <2 Jahre) war der Anteil der mittels Biopsie nachgewiesenen Abstossungsreaktionen über alle Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre, 12 Jahre bis 18 Jahre) ähnlich und mit der von Erwachsenen vergleichbar. Die kumulative Häufigkeit von Organverlust (5%) und Tod des Patienten (2%) 12 Monate nach der Transplantation war ebenfalls gleich bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten.
• -Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.
• +Bei Lebertransplantationspatienten, die eine Dosis von 1,5 g Mycophenolat-Mofetil oral oder 1,0 g intravenös erhielten, sind die Blutspiegel von Mycophenolsäure wie bei Nierentransplantationspatienten nach Verabreichung einer Dosis von 1 g oral oder i.v.
• -Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert, weshalb nur angenäherte Werte angegeben werden können. Bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden Clearance-Werte von etwa 10,6 l/h bzw. 8,27 l/h sowie Halbwertszeiten von 17 h beobachtet. Bei Transplantationspatienten waren die mittleren Clearance-Werte höher (Bereich: 11,9-34,9 l/h) und die mittleren Halbwertszeiten kürzer (5-11 h), wobei zwischen Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten wenig Unterschied bestand. Für den einzelnen individuellen Patienten hängen diese Eliminationsparameter unter anderem von der Art einer allenfalls gleichzeitigen Behandlung mit anderen Immunsuppressiva, der seit der Transplantation vergangenen Zeitspanne, der Plasmaalbuminkonzentration und der Nierenfunktion ab. Diese Ko-Faktoren können erklären, warum bei der gleichzeitigen Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin eine geringere Exposition zu beobachten ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und weshalb die Plasmakonzentrationen im Vergleich zu den unmittelbar nach der Transplantation beobachteten Werten mit der Zeit tendenziell steigen (siehe «Pharmakokinetik – Absorption»).
• -Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.
• +Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufes ist die Bestimmung der t½ von MPA erschwert, weshalb nur angenäherte Werte angegeben werden können. Bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Autoimmunerkrankungen wurden Clearance-Werte von etwa 10,6 l/h bzw. 8,27 l/h sowie Halbwertszeiten von 17 h beobachtet. Bei Transplantationspatienten waren die mittleren Clearance-Werte höher (Bereich: 11,9-34,9 l/h) und die mittleren Halbwertszeiten kürzer (5-11 h), wobei zwischen Nieren-, Leber- und Herztransplantationspatienten wenig Unterschied bestand. Für den einzelnen individuellen Patienten hängen diese Eliminationsparameter unter anderem von der Art einer allenfalls gleichzeitigen Behandlung mit anderen Immunsuppressiva, der seit der Transplantation vergangenen Zeitspanne, der Plasmaalbuminkonzentration und der Nierenfunktion ab. Diese Ko-Faktoren können erklären, warum bei der gleichzeitigen Verabreichung von Mycophenolat-Mofetil und Ciclosporin eine geringere Exposition zu beobachten ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und weshalb die Plasmakonzentrationen im Vergleich zu den unmittelbar nach der Transplantation beobachteten Werten mit der Zeit tendenziell steigen (siehe "Pharmakokinetik – Absorption" ).
• +Die Ausscheidung von MPA hängt von verschiedenen Transportproteinen ab. Organische Anionen transportierende Polypeptide (OATPs) und das Multidrug-Resistance-Protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Ausscheidung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP = breast cancer resistance protein) sind Transporter, die mit der biliären Exkretion von Glucuroniden assoziiert sind. Auch das Multidrug-Resistance-Protein 1 (MRP1) kann MPA transportieren, sein Beitrag scheint jedoch auf den Absorptionsvorgang beschränkt zu sein. In der Niere kommt es zu einer starken Interaktion von MPA und seinen Metaboliten mit renalen organischen Anionen-Transportern.
• -In einer offenen Studie mit 33 pädiatrischen Nierentransplantatempfängern wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer langfristigen Einnahme von Mycophenolat-Mofetil untersucht. Jeder Patient wurde in eine von drei Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) stratifiziert und erhielt eine von drei Dosisstufen (15 mg/kg, 23 mg/kg oder 30 mg/kg zweimal täglich). Die Studienergebnisse wurden nach einem beziehungsweise zwei Jahren gemessen, bis die Studie vorzeitig geschlossen wurde, weil spezifischere Dosisempfehlungen ausgesprochen werden konnten. Von diesen Patienten schlossen 26 die Nachfolgestudie ab, in der sie die Therapie mit einer Dosis von 23 mg/kg zweimal täglich fortsetzen konnten – insgesamt erhielten diese Patienten etwa drei Jahre lang eine Mycophenolat-Mofetil-Therapie (kombinierte Dauer beider Studien). Diese Studien ergaben, dass die Dosis, bei der eine der Zielexposition von 27,2 h·μg/ml am nächsten liegende MPA-AUC0-12h vorhergesagt wird, bei 600 mg/m2 lag und dass die anhand der geschätzten Körperoberfläche berechneten Dosen den Variationskoeffizienten um etwa 10% reduzierten. Daher wird die Dosierung anhand der Körperoberfläche der Dosierung anhand des Körpergewichts vorgezogen.
• +In einer offenen Studie mit 33 pädiatrischen Nierentransplantatempfängern wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer langfristigen Einnahme von Mycophenolat-Mofetil untersucht. Jeder Patient wurde in eine von drei Altersgruppen (3 Monate bis <6 Jahre, 6 Jahre bis <12 Jahre und 12 bis 18 Jahre) stratifiziert und erhielt eine von drei Dosisstufen (15 mg/kg, 23 mg/kg oder 30 mg/kg zweimal täglich). Die Studienergebnisse wurden nach einem beziehungsweise zwei Jahren gemessen, bis die Studie vorzeitig geschlossen wurde, weil spezifischere Dosisempfehlungen ausgesprochen werden konnten. Von diesen Patienten schlossen 26 die Nachfolgestudie ab, in der sie die Therapie mit einer Dosis von 23 mg/kg zweimal täglich fortsetzen konnten – insgesamt erhielten diese Patienten etwa drei Jahre lang eine Mycophenolat-Mofetil-Therapie (kombinierte Dauer beider Studien). Diese Studien ergaben, dass die Dosis, bei der eine der Zielexposition von 27,2 h·μg/ml am nächsten liegende MPA-AUC0-12h vorhergesagt wird, bei 600 mg/m2 lag und dass die anhand der geschätzten Körperoberfläche berechneten Dosen den Variationskoeffizienten um etwa 10% reduzierten. Daher wird die Dosierung anhand der Körperoberfläche der Dosierung anhand des Körpergewichts vorgezogen.
• -In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +In teratologischen Studien an Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Missbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit (Cmax) dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplantationspatienten (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe «Schwangerschaft»), sollten die Filmtabletten und Kapseln von Myfenax nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut- oder Schleimhautkontakt, mit dem in den Kapseln von Myfenax enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.
• +Da für Mycophenolat-Mofetil eine teratogene Wirkung nachgewiesen wurde (siehe "Schwangerschaft" ), sollten die Filmtabletten und Kapseln von Myfenax nicht zerstossen oder geöffnet werden. Patienten sollten eine Inhalation und den Haut- oder Schleimhautkontakt, mit dem in den Kapseln von Myfenax enthaltenen Pulver vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser auswaschen; Augen mit gewöhnlichem Wasser spülen.