• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Jede Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).
• +Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5mg/ml.
• -von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
• +von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichenmit
• -Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen einer hohen Krankheitsaktivität nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -atypischem Hämolytisch-Urämischem Syndrom (aHUS) (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»)
• -von Erwachsenen, Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen mit
• -refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG), die Azetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiv sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen einer hohen Krankheitsaktivität nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• + 
• +atypischem Hämolytisch-Urämischem Syndrom (aHUS) (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" )
• + 
• +von Erwachsenen, Kindern ab 6 Jahrenund Jugendlichenmit
• +refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG), die Azetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiv sind (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• --Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD), die positiv für Anti-Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +-Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD), die positiv für Anti-Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• -Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungenoder neuromuskulären oder neuroinflammatorischenErkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• +Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• -·Initialphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
• -· Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten (35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen
• +Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
• +-Initialphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
• +- Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten(35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• + 
• +Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS),refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG)und Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD) bei Erwachsenen
• -·Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
• -·Erhaltungsphase: 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• -
• +-Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
• +-Erhaltungsphase: 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• + 
• +
• -Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG:
• -Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG (siehe Klinische Wirksamkeit) mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der Dosierung für Erwachsene behandelt.
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH, aHUS oder refraktärer gMG (siehe Klinische Wirksamkeit) mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermassen dosiert:
• -Körpergewicht des Patienten Induktionsphase Erhaltungsphase
• -30 bis < 40 kg 600 mg wöchentlich in den ersten 2 Wochen 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochen
• -20 bis < 30 kg 600 mg wöchentlich in den ersten 2 Wochen 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochen
• -10 bis < 20 kg 600 mg als Einmaldosis in Woche 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochen
• -5 bis < 10 kg 300 mg als Einmaldosis in Woche 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochen
• -
• -Soliris wurde bei Patienten mit PNH oder refraktärer gMG, die weniger als 40 kg wiegen, nicht untersucht. Die Dosierung für Soliris bei Kindern und Jugendlichen mit PNH oder refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg entspricht der gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche mit aHUS. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten, die bei mit Soliris behandelten Patienten mit aHUS oder PNH vorliegen, wird erwartet, dass dieses auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.
• -Für Patienten mit refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg wird erwartet, dass das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.
• + 
• +Kinder und Jugendliche mit PNH, aHUSoder refraktärer gMG:
• +Kinderund Jugendliche mit PNH,aHUS oder refraktärer gMG (siehe Klinische Wirksamkeit) mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der Dosierung für Erwachsene behandelt.
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH,aHUS oder refraktärer gMG(siehe Klinische Wirksamkeit) mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermassen dosiert:
• +Körpergewicht des Induktionsphase Erhaltungsphase
• +Patienten
• +30 bis < 40 kg 600 mg wöchentlich in den ersten 2 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle
• + Wochen 2 Wochen
• +20 bis < 30 kg 600 mg wöchentlich in den ersten 2 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle
• + Wochen 2 Wochen
• +10 bis < 20 kg 600 mg als Einmaldosis in Woche 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle
• + 2 Wochen
• +5 bis < 10 kg 300 mg als Einmaldosis in Woche 1 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle
• + 3 Wochen
• +
• + 
• +Soliris wurde bei Patienten mit PNH oder refraktärer gMG, die weniger als 40 kg wiegen, nicht untersucht. Die Dosierung für Soliris bei Kindern und Jugendlichen mit PNH oder refraktärer gMG undeinem Körpergewicht unter 40 kg entspricht der gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche mit aHUS.Auf der Grundlage der pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten, die bei mit Soliris behandelten Patienten mit aHUS oder PNH vorliegen, wird erwartet, dass dieses auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.
• +Für Patienten mit refraktärer gMG und einem Körpergewicht unter 40 kg wird erwartet, dass das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.
• -Art der Plasmaintervention Letzte Soliris- Dosis Zusätzliche Soliris-Dosis nach jeder Intervention mit PP/PE/PI Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris- Dosis
• -Plasmapherese oder Plasmaaustausch 300 mg 300 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung Innerhalb von 60 Minuten nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung
• -≥ 600 mg 600 mg nach jeder Plasmapherese- oder Plasmaaustausch-Sitzung
• -Infusion mit Fresh Frozen Plasma ≥ 300 mg 300 mg pro Infusion mit Fresh Frozen Plasma 60 Minuten vor jeder Infusion mit Fresh Frozen Plasma
• +Art der Plasmainterv Letzte Soliris- Dosis Zusätzliche Soliris-Dosi Zeitpunkt der zusätzlichen
• +ention s nach jeder Interventio Soliris- Dosis
• + n mit PP/PE/PI
• +Plasmapherese oder 300 mg 300 mg nach jeder Innerhalb von 60 Minuten
• +Plasmaaustausch Plasmapherese- oder nach jeder Plasmapherese-
• + Plasmaaustausch-Sitzung oder Plasmaaustausch-Sitzu
• + ng
• +≥ 600 mg 600 mg nach jeder
• + Plasmapherese- oder
• + Plasmaaustausch-Sitzung
• +Infusion mit Fresh ≥ 300 mg 300 mg pro Infusion mit 60 Minuten vor jeder
• +Frozen Plasma Fresh Frozen Plasma Infusion mit Fresh Frozen
• + Plasma
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wie unten beschrieben (siehe «Interaktionen»).
• -Letzte Soliris-Dosis Zusätzliche Soliris-Dosis Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris-Dosis
• -≥ 900 mg 600 mg pro IVIg-Zyklus So bald wie möglich nach dem IVIg-Zyklus
• -≤ 600 mg 300 mg pro IVIg-Zyklus
• + 
• +Bei gleichzeitiger Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wie unten beschrieben (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +Letzte Soliris-Dosis Zusätzliche Soliris-Dosis Zeitpunkt der zusätzlichen Soliris-Dosis
• +≥ 900 mg 600 mg pro IVIg-Zyklus So bald wie möglich nach dem IVIg-Zyklus
• +≤ 600 mg 300 mg pro IVIg-Zyklus
• + 
• +
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit refraktärer gMG im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit NMOSD im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit refraktärer gMG im Alter von unter 6 Jahren ist nicht erwiesen.
• + 
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris bei Kindern mit NMOSD im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• + 
• +
• -Anweisungen zur Zubereitung der verdünnten Lösungen sind in «Sonstige Hinweise» aufgeführt.
• +Anweisungen zur Zubereitung der verdünnten Lösungen sind in "Sonstige Hinweise" aufgeführt.
• -Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einer Spritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
• -Die Patienten sollen nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.
• -Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor. Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen im häuslichen Umfeld, wie z.B. die Verfügbarkeit einer Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen. Infusionsreaktionen werden in den Abschnitten «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
• -Monitoring der Behandlung: Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet werden (siehe «Labormedizinische Überwachung»).
• -Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn ein Absetzen ist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die verdünnte Soliris-Lösung wird intravenös als Tropfinfusion oder mittels einerSpritzenpumpe oder einer volumetrischen Infusionspumpe über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren mittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden. Es ist nicht erforderlich, die verdünnte Soliris-Lösung während der Verabreichung am Patienten vor Licht zu schützen.
• +Die Patienten sollen nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der Verabreichung von Soliris eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darfdie Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten unter 18Jahren vier Stunden nicht überschreiten.
• +Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zuInfusionen im häuslichen Umfeldvor. Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen im häuslichen Umfeld, wie z.B. die Verfügbarkeit einer Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen.Infusionsreaktionen werden in den Abschnitten "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" beschrieben.
• + 
• +Monitoring der Behandlung:Patienten mit aHUS sollen hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) beobachtet werden (siehe "Labormedizinische Überwachung" ).
• +Die Soliris-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn ein Absetzenist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis
• -·ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung)
• -·mit hereditären Komplementdefekten
• +Überempfindlichkeit gegen Eculizumab, murine Proteine oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile.
• + 
• +Die Therapie mit Soliris darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• +mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis
• +ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis (es sei denn, sie erhalten einegeeignete Antibiotikaprophylaxe bis zwei Wochen nach Impfung)
• +mit hereditären Komplementdefekten
• + 
• +
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werden es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als die Risiken einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y, W 135 werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Sofern verfügbar, wird auch eine Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen. Patienten müssen eine Impfung gemäss den nationalen Impfempfehlungen erhalten.
• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• -Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist eine häufige Folge von Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden. Behandelnde Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus erhöht Soliris die Anfälligkeit des Patienten für eine Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durch jede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Soliris geimpft werdenes sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als die Risiken einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Solirisfrüher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serotypen A, C, Y, W135 werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Sofern verfügbar, wird auch eine Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen.Patienten müssen eine Impfung gemäss den nationalenImpfempfehlungen erhalten.
• +Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS,refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankungverstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS) oder Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zu verhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Meningokokkeninfektionen bei mit Soliris behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist einehäufige Folge von Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Soliris behandelt werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie die für eine sofortige ärztliche Behandlung einzuleitenden Schritte informiert werden.Behandelnde Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
• + 
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• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen. Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (zusätzlich zu Neisseria meningitidis) einschliesslich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet. Ärzte sollten die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.
• -Im Fall einer schweren oder schwerwiegenden Infektion unter der Therapie mit Eculizumab sollten der Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Therapie mit Eculizumab unter Berücksichtigung eines möglichen Wiederauftretens von Anzeichen und Symptomen der Grunderkrankung abgewogen werden.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte eine Therapie mit Soliris bei Patienten mit akuten systemischen Infektionen nur mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (zusätzlich zuNeisseria meningitidis) einschliesslich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet.Ärzte sollten die Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.
• + 
• +Im Fall einer schweren oder schwerwiegenden Infektion unter der Therapie mit Eculizumab sollten der Nutzen und die Risiken einerFortsetzungder Therapie mit Eculizumab unter Berücksichtigung eines möglichen Wiederauftretens von Anzeichen und Symptomen der Grunderkrankung abgewogen werden.
• + 
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) verursachen könnten. In klinischen Studien kam es bei 1 (0.9 %) Patienten mit refraktärer gMG zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei keinem der Kinder und Jugendlichen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD kam es zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen, kann die Verabreichung von Soliris zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, die allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) verursachen könnten. In klinischen Studien kam es bei 1 (0.9 %) Patienten mit refraktärer gMGzu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei keinem der Kinder und Jugendlichenmit PNH, aHUS, refraktärer gMGoder NMOSD kam es zu einer Infusionsreaktion, die das Absetzen von Soliris erforderte. Bei allen Patienten, bei denen schwere Infusionsreaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Soliris unterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung durchgeführt werden.
• + 
• +
• -In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Soliris behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien bei PNH wurden Reaktionen mit niedrigen Antikörperwerten mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %). Bei Patienten mit aHUS, die mit Soliris behandelt wurden, konnten mit einem ECL-Test bei 3 von 100 Patienten (3 %) gegen Soliris gerichtete Antikörper festgestellt werden.
• -Einer von 100 Patienten mit aHUS (1 %) hatte schwach positive Werte von neutralisierenden Antikörpern.
• -In einer placebo-kontrollierten refraktäre-gMG-Studie wurde in den 26 Wochen der aktiven Behandlung bei keinem (0/62) der mit Soliris behandelten Patienten eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel beobachtet, wogegen bei einer refraktären gMG-Verlängerungsstudie insgesamt 3/117 (2.6 %) bei mindestens einem Besuch nach Studienbeginn (Baseline) positiv für ADA waren. Positive ADA-Ergebnisse schienen vorübergehend zu sein, da bei nachfolgenden Besuchen keine positiven Titer beobachtet wurden und bei diesen Patienten keine klinischen Befunde vorlagen, die auf eine Wirkung positiver ADA-Titer hindeuteten.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2 von 95 (2.1 %) der mit Soliris behandelten Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel (ADA). Beide Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA mit niedrigem Titer, die transient waren. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.
• +In allen klinischen Studien wurden in seltenen Fällen Antikörperreaktionen bei den mit Soliris behandelten Patienten beobachtet. In placebo-kontrollierten Studien bei PNH wurden Reaktionen mit niedrigen Antikörperwerten mit einer Häufigkeit vergleichbar zu Patienten unter Placebo beobachtet (3,4 % vs. 4,8 %). Bei Patienten mit aHUS, die mit Soliris behandelt wurden, konnten mit einem ECL-Test bei 3 von 100 Patienten (3 %) gegen Soliris gerichtete Antikörper festgestellt werden.
• +Einer von 100 Patienten mit aHUS (1 %) hatte schwach positive Werte von neutralisierenden Antikörpern.
• +In einer placebo-kontrollierten refraktäre-gMG-Studie wurde in den 26 Wochen der aktiven Behandlung bei keinem (0/62) der mit Soliris behandelten Patienten eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel beobachtet, wogegen bei einer refraktären gMG-Verlängerungsstudie insgesamt 3/117(2.6 %) bei mindestens einem Besuch nach Studienbeginn (Baseline) positiv für ADA waren.Positive ADA-Ergebnisse schienen vorübergehend zu sein, da bei nachfolgenden Besuchen keine positiven Titer beobachtet wurden und bei diesen Patienten keine klinischen Befunde vorlagen, die auf eine Wirkung positiver ADA-Titer hindeuteten.
• +In einer placebo-kontrollierten Studie bei NMOSD zeigten 2 von 95 (2.1 %) der mit Soliris behandelten Patienten nach Studienbeginn (Baseline) eine Antikörperreaktion gegen das Arzneimittel (ADA). Beide Patienten waren negativ für neutralisierende Antikörper. Positive Proben zeigten ADA mit niedrigem Titer, die transientwaren. Es war keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen zu beobachten.
• + 
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• -Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD die gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y und W 135 werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Sofern verfügbar, wird auch eine Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen (siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• +Vor Beginn der Therapie mit Soliris wird empfohlen, dass Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD die gemäss den geltenden Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens 2 Wochen vor Verabreichung von Soliris gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden,es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Soliris-Therapie verbunden wäre, wiegt schwerer als dasRisiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit Soliris früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.Impfstoffe gegen die Serogruppen A, C, Y und W 135 werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Sofern verfügbar, wird auch eine Impfung gegen die Serogruppe B empfohlen(siehe Abschnitt Meningokokkeninfektion).
• + 
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• -Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankung verstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
• +Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mit komplementvermittelten Erkrankungen, einschliesslich PNH, aHUS,refraktärer gMG und NMOSD, die Anzeichen und Symptome der Grunderkrankungverstärken, wie z.B. Hämolyse (PNH), TMA (aHUS), Exazerbation der MG (refraktäre gMG) oder Schub (NMOSD). Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwacht werden.
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• -Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein. Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum-LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren.
• -Wenn nach Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, sind folgende Vorgehen/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusionen, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten > 50 % der Erythrozyten insgesamt ausmachen; Antikoagulantien; Kortikosteroide oder Wiederaufnahme der Solirisbehandlung. In klinischen PNH-Studien haben 16 Patienten die Behandlung mit Soliris unterbrochen, wobei keine einzige schwere Hämolyse beobachtet wurde.
• +Ein Absetzen der Therapie muss medizinisch begründet sein. Wenn die Behandlung mit Soliris bei Patienten mit PNH abgesetzt wird, sollten sie auf Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere Hämolyse ist an höheren Serum-LDH-Spiegeln als vor der Behandlung in Verbindung mit Folgendem erkennbar: absolute Abnahme der Grösse des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) innerhalb einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl innerhalb einer Woche oder weniger; Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder das Auftreten von Thrombosen. Jeder Patient, der Soliris absetzt, muss mindestens 8 Wochen überwacht werden, um eine schwere Hämolyse oder andere Reaktionen zu detektieren.
• +Wenn nach Absetzen von Soliris eine schwere Hämolyse auftritt, sind folgende Vorgehen/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusionen (Erythrozytenkonzentrat) oder Austauschtransfusionen, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten > 50 % der Erythrozyten insgesamt ausmachen; Antikoagulantien; Kortikosteroide oder Wiederaufnahme der Solirisbehandlung. In klinischen PNH-Studien haben 16 Patienten die Behandlung mit Soliris unterbrochen, wobei keine einzige schwere Hämolyse beobachtet wurde.
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• -Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von refraktärer gMG wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Verabreichung untersucht. Patienten, bei denen die Soliris-Behandlung abgebrochen wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Exazerbation der Krankheit überwacht werden.
• +Die Anwendung von Soliris zur Behandlung von refraktärer gMG wurde nur im Rahmen einer dauerhaften Verabreichung untersucht.Patienten, bei denen die Soliris-Behandlung abgebrochen wird, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Exazerbation der Krankheit überwacht werden.
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• -Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP), Infusion von Fresh Frozen Plasma (PI) und intravenösem Immunglobulin (IVIg) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällen ist eine zusätzliche Dosis Eculizumab erforderlich. Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE, PP, PI oder IVIg finden Sie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
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• +Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP), Infusion von Fresh Frozen Plasma (PI) und intravenösem Immunglobulin (IVIg) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällen ist eine zusätzliche Dosis Eculizumab erforderlich. Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE, PP, PI oder IVIg finden Sie in Abschnitt  "Dosierung/Anwendung" .
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• -Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1000, < 1/100) oder seltene (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere gelistet.
• +Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige (≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1000, < 1/100) oder seltene (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Nebenwirkungen von Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere gelistet.
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• --Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Fieber mit einer Häufigkeit von 5 % oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung der PNH. Kopfschmerzen waren in den meisten Fällen auf die erste Phase der Verabreichung von Soliris beschränkt.
• --Leukopenie mit einer Häufigkeit von 10 % oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung des aHUS.
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten aus den gesamten klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD, und seit der Markteinführung berichtet wurden
• -MedDRA Systemorgan-klassen Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Lippenherpes Meningokokken- Infektionb, Sepsis, septischer Schock, Peritonitis, Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion, Virusinfektion, Abszessa, Zellulitis, Grippe, gastrointestinale Infektion, Zystitis, Infektion, Sinusitis, Zahnfleischentzündung Aspergillus-Infektionc, bakterielle Arthritisc, Gonokokken-Infektion des Urogenitaltrakts, Haemophilus-influenzae- Infektion, Impetigo
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (inklusive Zysten und Polypen) Malignes Melanom, Myelodysplastisches Syndrom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Anämie Thrombozytopenie, Lymphopenie Hämolyse*, abnormer Gerinnungsfaktor, Erythrozyten-Agglutination, Koagulopathie
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion, Hypersensitivität
• -Endokrine Erkrankungen Morbus Basedow
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitverlust
• -Psychiatrische Erkrankungen Insomnie Angst, Depression, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen Abnorme Träume
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindelgefühl Parästhesie, Tremor, Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Synkope
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Bindehautreizung
• -Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Tinnitus, Vertigo
• -Herzerkrankungen Palpitation
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hypertonie, Hypotonie, Hitzewallungen, Venenerkrankung Hämatom
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen, Husten Dyspnoe, Nasenbluten, Halsreizung, verstopfte Nase, Rhinorrhoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Bauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen Obstipation, Dyspepsie, abdominales Spannungsgefühl Gastroösophageale Refluxkrankheit, schmerzendes Zahnfleisch
• -Leber- und Gallenerkrankungen Ikterus
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag, Pruritus, Alopezie Urtikaria, Erythem, Petechien, Hyperhidrose, trockene Haut, Dermatitis Depigmentstörung der Haut
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in Extremitäten Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen Trismus, Gelenkschwellung
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigung, Dysurie, Hämaturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontanerektion Menstruations-störungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber, Fatigue, grippeähnliche Erkrankung Ödeme, Thorax-Beschwerden, Asthenie, Schmerzen im Brustraum, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Extravasat, Parästhesie an der Infusionsstelle, Wärmegefühl
• -Untersuchungen Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, γ-Glutamyltransferase erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt Coombs-Test positivc
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion
• +-Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Übelkeit und Fieber mit einer Häufigkeit von 5% oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung der PNH. Kopfschmerzen waren in den meisten Fällen auf die erste Phase der Verabreichung von Soliris beschränkt.
• +-Leukopenie mit einer Häufigkeit von 10% oder mehr in den klinischen Studien zur Behandlung des aHUS.
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• +Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten aus den gesamten klinischen Studien mit Eculizumab, einschliesslich PNH, aHUS,refraktärer gMG und NMOSD, und seit der Markteinführung berichtet wurden
• +MedDRA Systemorgan-k Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < Gelegentlich (≥ Selten(≥ 1/10.000,
• +lassen 1/10) 1/1000, < 1/100) < 1/1.000)
• +Infektionen und Pneumonie, Infektion Meningokokken- Aspergillus-Infektio
• +parasitäre Erkrankun der oberen Atemwege Infektionb, Sepsis, nc, bakterielle
• +gen , Bronchitis, septischer Schock, Arthritisc, Gonokokk
• + Nasopharyngitis, Peritonitis, Infekti en-Infektion des
• + Harnwegsinfektion, on der unteren Urogenitaltrakts,Hae
• + Lippenherpes Atemwege, Pilzinfekt mophilus-influenzae-
• + ion, Virusinfektion, Infektion, Impetigo
• + Abszessa, Zelluliti
• + s, Grippe, gastroint
• + estinale Infektion,
• + Zystitis, Infektion,
• + Sinusitis, Zahnflei
• + schentzündung
• +Gutartige, bösartige Malignes Melanom,
• + und unspezifische Myelodysplastisches
• +Neubildungen (inklus Syndrom
• +ive Zysten und
• +Polypen)
• +Erkrankungen des Leukopenie, Anämie Thrombozytopenie, Hämolyse*, abnormer
• +Blutes und des Lymphopenie Gerinnungsfaktor,
• +Lymphsystems Erythrozyten-Aggluti
• + nation, Koagulopathi
• + e
• +Erkrankungen des Anaphylaktische
• +Immunsystems Reaktion, Hypersensi
• + tivität
• +Endokrine Erkrankung Morbus Basedow
• +en
• +Stoffwechsel- und Appetitverlust
• +Ernährungsstörungen
• +Psychiatrische Insomnie Angst, Depression, Abnorme Träume
• +Erkrankungen Stimmungsschwankunge
• + n, Schlafstörungen
• +Erkrankungen des Kopfschmerzen Schwindelgefühl Parästhesie, Tremor,
• +Nervensystems Veränderung der
• + Geschmackswahrnehmun
• + g, Synkope
• +Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Bindehautreizung
• +Erkrankungen des Tinnitus, Vertigo
• +Ohres und des
• +Labyrinths
• +Herzerkrankungen Palpitation
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Akzelerierte Hyperto Hämatom
• + nie, Hypotonie,
• + Hitzewallungen,
• + Venenerkrankung
• +Erkrankungen der Oropharyngeale Dyspnoe, Nasenbluten
• +Atemwege, des Schmerzen, Husten , Halsreizung,
• +Brustraums und verstopfte Nase,
• +Mediastinums Rhinorrhoe
• +Erkrankungen des Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspeps Gastroösophageale
• +Gastrointestinaltrak Diarrhoe, Übelkeit, ie, abdominales Refluxkrankheit,
• +ts Erbrechen Spannungsgefühl schmerzendes Zahnfle
• + isch
• +Leber- und Gallenerk Ikterus
• +rankungen
• +Erkrankungen der Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Depigmentstörung
• +Haut und des Unterha Pruritus, Alopezie Petechien, Hyperhidr der Haut
• +utzellgewebes ose, trockene Haut,
• + Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe, Trismus, Gelenkschwe
• +Bindegewebs- und Schmerzen in Knochenschmerzen, llung
• +Knochenerkrankungen Extremitäten Rückenschmerzen,
• + Nackenschmerzen
• +Erkrankungen der Nierenschädigung,
• +Nieren und Harnwege Dysurie, Hämaturie
• +Erkrankungen der Spontanerektion Menstruations-störun
• +Geschlechtsorgane gen
• +und der Brustdrüse
• +Allgemeine Erkrankun Fieber, Fatigue, Ödeme, Thorax-Beschw Extravasat, Parästhe
• +gen und Beschwerden grippeähnliche erden, Asthenie, sie an der Infusions
• +am Verabreichungsort Erkrankung Schmerzen im Brustra stelle, Wärmegefühl
• + um, Schmerzen an
• + der Infusionsstelle,
• + Schüttelfrost,
• +Untersuchungen Alanin-Aminotransfer Coombs-Test positivc
• + ase erhöht, Aspartat
• + -Aminotransferase
• + erhöht, γ-Glutamyltr
• + ansferase erhöht,
• + Hämatokrit erniedrig
• + t, Hämoglobin
• + erniedrigt
• +Verletzungen, Infusionsbedingte
• +Vergiftungen und Reaktion
• +durch Eingriffe
• +bedingte Komplikatio
• +nen
• -*Siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen»
• +*Siehe Abschnitt "Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen"
• -Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischen Studien war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschliesslich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
• -Bei 2 % der PNH-Patienten wurden mit einem ELISA-Test, bei 3 % der aHUS-Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mit einem ECL-Test gegen Soliris gerichtete Antikörper nachgewiesen. In placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
• -Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH wurden Fälle von Hämolyse berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von TMA berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittel-Wirkung aller klinischenStudien war das Auftreten einer Meningokokken-Sepsis, welche einehäufige Formeiner Meningokokkeninfektion bei Patienten ist, die mit Soliris behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschliesslich Sepsis durch Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
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• +Bei 2 % der PNH-Patienten wurden mit einem ELISA-Test, bei 3 % der aHUS-Patienten und 2 % der NMOSD-Patienten mit einem ECL-Test gegen Soliris gerichtete Antikörper nachgewiesen.In placebo-kontrollierten Studien bei refraktärer gMG wurden keine Antikörper gegen das Arzneimittel beobachtet. Wie bei allen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.
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• +Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der PNH wurden Fälle von Hämolyse berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• +Nach ausgesetzten oder verspäteten Soliris-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung des aHUS wurden Fälle von TMA berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Bei Kindern mit aHUS (Patientenalter 2 Monate bis < 18 Jahre), die in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 untersucht wurden, erscheint das beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit aHUS.
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• +Bei Kindern mit aHUS (Patientenalter 2 Monate bis < 18 Jahre), die in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 untersucht wurden, erscheint das beobachtete Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit aHUS.
• -Das in der pädiatrischen Studie ECU-MG-303 beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (Alter 12 bis unter 18 Jahre) mit refraktärer gMG erschien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit refraktärer gMG.
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• +Das in der pädiatrischen Studie ECU-MG-303 beobachtete Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (Alter 12 bis unter 18 Jahre) mit refraktärer gMG erschien vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit refraktärer gMG.
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• -Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
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• +Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
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• -Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen 934 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen waren ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben). Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.
• +UnterstützendeSicherheitsdaten wurden in 12abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen 934 Patienten, mit sechs anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMGoder NMOSD mit Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser Glomerulonephropathie trat eine Meningokokkenmeningitis auf. Die bei Patienten mit anderen Erkrankungenals PNH, aHUS,refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungenwaren ähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS,refraktärer gMGoder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben). Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.
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• -Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
• +BeiPNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die daraus resultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Soliris blockiert.
• -Bei Patienten mit refraktärer gMG verursacht die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung eine vom Membranangriffskomplex (MAC) abhängige Lyse und eine C5a-abhängige Entzündung an der neuromuskulären Endplatte, was zum Ausfall der neuromuskulären Übertragung führt. Die dauerhafte Verabreichung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und nachhaltigen Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥116 µg/ml).
• -Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie das Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥116 µg/ml).
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• +Bei Patienten mit refraktärer gMG verursacht die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung eine vom Membranangriffskomplex (MAC) abhängige Lyse und eine C5a-abhängige Entzündung an der neuromuskulären Endplatte, was zum Ausfall der neuromuskulären Übertragung führt. Die dauerhafte Verabreichung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und nachhaltigen Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥116 µg/ml).
• +Bei Patienten mit NMOSD führt eine durch Autoantikörper gegen AQP4 verursachte unkontrollierte Aktivierung des terminalen Komplements zur Entstehung der MAC- und C5a-abhängigen Entzündung, die Astrozytennekrose und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke sowie das Absterben der umgebenden Oligodendrozyten und Neuronen zur Folge hat. Die dauerhafte Anwendung von Soliris führt zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Hemmung der terminalen Komplementaktivität (Eculizumab-Serumkonzentrationen ≥116 µg/ml).
• -siehe «Wirkungsmechanismus»
• +siehe "Wirkungsmechanismus"
• + 
• -In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens 10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/Mikroliter randomisiert entweder der Soliris- (n = 43) oder der Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu ermitteln, welche die Hämoglobinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten bestimmen würde. Der Hämoglobin-Sollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9 g/dl und bei Patienten ohne Symptome ≤ 7 g/dl. Primäre Endpunkte waren die Hämoglobin-Stabilisierung (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und ohne weitere Erythrozytentransfusion während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums auskamen) und der Bedarf an Bluttransfusion. Fatigue und Quality of Life (krankheitsbedingte Lebensqualität) waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, und der Anteil der PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Tabelle 2).
• +In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in den vorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens 10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/Mikroliter randomisiert entweder der Soliris- (n = 43) oder der Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den „Sollwert“) zu ermitteln, welche die Hämoglobinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patienten bestimmen würde. Der Hämoglobin-Sollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9 g/dl und bei Patienten ohne Symptome ≤ 7 g/dl. Primäre Endpunkte waren die Hämoglobin-Stabilisierung (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und ohne weitere Erythrozytentransfusion während des gesamten 26-wöchigen Zeitraums auskamen) und der Bedarf an Bluttransfusion. Fatigue und Quality of Life (krankheitsbedingte Lebensqualität) waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurde hauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, und der Anteil der PNH-Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien und systemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (siehe Tabelle 2).
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• - C04-001 C04-002
• -Parameter Placebo N = 44 Soliris N = 43 Soliris N = 97
• -Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
• -Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
• -Aplastische Anämie oder MDS in der Anamnese (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
• -Begleitmedikation Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
• -Begleitmedikation Steroiden/Immunsuppressiva (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)
• -Behandlungsabbruch 10 2 1
• -Erythrozytenkonzentrate in den vorangegangenen 12 Monaten (Median (Q1, Q3)) 17,0 (13,5/25,0) 18,0 (12,0/24,0) 8,0 (4,0/24,0)
• -Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert (SD) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) n.a.
• -Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, U/l) 2234,5 2032,0 2051,0
• -Freies Hämoglobin bei Studienbeginn (Median, mg/dl) 46,2 40,5 34,9
• -
• -In der TRIUMPH Studie zeigten die mit Soliris behandelten Patienten eine signifikante Verminderung der Hämolyse (p<0,001), was Verbesserungen der Anämie bewirkte, was sich durch eine erhöhte Hämoglobin-Stabilisierung und einen verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten äusserte (siehe Tabelle 3). Die Verbesserung konnte in allen 3 Erythrozyten-Transfusion-Untergruppen (4–14 Einheiten; 15–25 Einheiten; > 25 Einheiten) nachgewiesen werden. Nach 3 Wochen Soliris-Therapie zeigten die Patienten eine Verminderung der Fatigue und eine verbesserte Quality of Life (gesundheitsbezogene Lebensqualität). Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studie konnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 eingeschlossenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).
• + C04-001 C04-002
• +Parameter PlaceboN = 44 SolirisN = 43 SolirisN = 97
• +Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
• +Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
• +Aplastische Anämie oder MDS in 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
• +der Anamnese (%)
• +Begleitmedikation Antikoagulantien 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
• + (%)
• +Begleitmedikation Steroiden/Immuns 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)
• +uppressiva (%)
• +Behandlungsabbruch 10 2 1
• +Erythrozytenkonzentrate in den 17,0 (13,5/25,0) 18,0 (12,0/24,0) 8,0 (4,0/24,0)
• +vorangegangenen 12 Monaten
• +(Median (Q1, Q3))
• +Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) n.a.
• +Sollwert (SD)
• +Prätherapeutische LDH-Spiegel 2234,5 2032,0 2051,0
• +(Median, U/l)
• +Freies Hämoglobin bei 46,2 40,5 34,9
• +Studienbeginn (Median, mg/dl)
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• +In der TRIUMPH Studie zeigten die mit Soliris behandelten Patienten eine signifikante Verminderung der Hämolyse (p<0,001), was Verbesserungen der Anämie bewirkte, was sich durch eine erhöhte Hämoglobin-Stabilisierung und einen verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten äusserte (siehe Tabelle 3). Die Verbesserung konnte in allen 3 Erythrozyten-Transfusion-Untergruppen (4–14 Einheiten; 15–25 Einheiten; >25 Einheiten) nachgewiesen werden. Nach 3 Wochen Soliris-Therapie zeigten die Patienten eine Verminderung der Fatigue und eine verbesserte Quality of Life (gesundheitsbezogene Lebensqualität). Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studie konnten die Wirkungen von Soliris auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 eingeschlossenen Patienten die Studie (ein Patient starb nach einem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einer erhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zu geringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).
• + 
• +
• - C04-001 C04-002*
• - Placebo N = 44 SOLIRIS N = 43 p-Wert SOLIRIS N = 97 p-Wert
• -Prozentualer Anteil der Patienten mit stabilisierten Hämoglobinspiegeln am Ende der Studie 0 49 < 0,001 n.a.
• -Transfundierte Einheiten Erythrozytenkonzentrat während der Behandlung (Median) 10 0 < 0,001 0 < 0,001
• -Verminderter Bedarf an Transfusionen während der Behandlung (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001
• -LDH-Spiegel am Ende der Studie (Median, U/l) 2167 239 < 0,001 269 < 0,001
• -LDH-AUC am Ende der Studie (Median, U/l x Tag) 411822 58587 < 0,001 -632264 < 0,001
• -Freies Hämoglobin am Ende der Studie (Median, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001
• -FACIT-Fatigue (Effektgrösse) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• + C04-001 C04-002*
• + PlaceboN = 44 SOLIRISN = 43 p-Wert SOLIRISN = 97 p-Wert
• +Prozentualer Anteil 0 49 < 0,001 n.a.
• +der Patienten mit
• +stabilisierten
• +Hämoglobinspiegeln
• +am Ende der Studie
• +Transfundierte 10 0 < 0,001 0 < 0,001
• +Einheiten Erythrozyt
• +enkonzentrat während
• + der Behandlung
• +(Median)
• +Verminderter Bedarf 0 51 < 0,001 51 < 0,001
• +an Transfusionen
• +während der Behandlu
• +ng (%)
• +LDH-Spiegel am Ende 2167 239 < 0,001 269 < 0,001
• +der Studie (Median,
• +U/l)
• +LDH-AUC am Ende der 411822 58587 < 0,001 -632264 < 0,001
• +Studie (Median, U/l
• +x Tag)
• +Freies Hämoglobin 62 5 < 0,001 5 < 0,001
• +am Ende der Studie
• +(Median, mg/dl)
• +FACIT-Fatigue 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
• +(Effektgrösse)
• +
• -195 mit Soliris behandelte Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 in anderen Anfangsstudien wurden Langzeit-Fortsetzungs-Studie (E05-001) eingeschlossen. Bei allen Patienten konnte eine Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der gesamten Dauer der Soliris-Behandlung von 10 bis 54 Monaten nachgewiesen werden. Im Vergleich zur gleichen Zeitdauer vor der Behandlung traten unter der Behandlung mit Soliris weniger thrombotische Ereignisse auf. Dieses Ergebnis wurde jedoch in einer nicht-kontrollierten klinischen Studie festgestellt.
• + 
• +195 mit Soliris behandelte Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 in anderen Anfangsstudien wurden Langzeit-Fortsetzungs-Studie (E05-001) eingeschlossen.Bei allen Patienten konnte eine Reduktion der intravaskulären Hämolyse während der gesamten Dauer der Soliris-Behandlung von 10 bis 54 Monaten nachgewiesen werden. Im Vergleich zur gleichen Zeitdauer vor der Behandlung traten unter der Behandlung mit Soliris weniger thrombotische Ereignisse auf.Dieses Ergebnis wurde jedoch in einer nicht-kontrollierten klinischen Studie festgestellt.
• + 
• + 
• +
• - M07-001
• -Parameter Soliris Keine Transfusion
• -LDH Spiegel zu Beginn der Studie (Median, U/l) N=43 1447
• -LDH Spiegel nach 6 Monaten (Median, U/l) N=36 305
• -FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie (Median) N=25 32
• -FACIT-Fatigue Score der letzten verfügbaren Auswertung (Median) N=31 44
• -
• + M07-001
• +Parameter SolirisKeine Transfusion
• +LDH Spiegel zu Beginn der Studie(Median, U/l) N=431447
• +LDH Spiegel nach 6 Monaten(Median, U/l) N=36305
• +FACIT-Fatigue Score zu Beginn der Studie(Median) N=2532
• +FACIT-Fatigue Score der letzten verfügbaren Auswertung (Median) N=3144
• + 
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• +
• -Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150 x 109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden. Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht mehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). In beiden prospektiven Studien wurden die Patienten über 26 Wochen mit Soliris behandelt. Die meisten dieser Patienten wurden danach in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %.
• -Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -
• + 
• +Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150 x 109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden. Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestierte thrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nicht mehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). In beiden prospektiven Studien wurden die Patienten über 26 Wochen mit Soliris behandelt. Die meisten dieser Patienten wurden danach in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in die beiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5%.
• + 
• +Vor Therapieeinleitung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach Impfung. In allen Studien betrug die Soliris-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1200 mg alle 14 ± 2 Tage über die gesamte Studiendauer. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurde mithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
• + 
• +
• -Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• -Parameter C08-002A/B C08-003A/B
• -Soliris N = 17 Soliris N = 20
• -Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening, Median in Monaten (min/max) 10 (0,26/236) 48 (0,66/286)
• -Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA bis zum Screening, Median in Monaten (min/max) < 1 (< 1/4) 9 (1/45)
• -Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlung einer bestehenden TMA, Median (min/max) 17 (2/37) 62 (20/230)
• -Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion innerhalb 7 Tagen vor der ersten Eculizumab-Verabreichung, Median (min/max) 6 (0/7) 2 (1/3)
• -Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/l), Mittelwert (SD) 109 (32) 228 (78)
• -LDH Ausgangswert (U/l), Mittelwert (SD) 323 (138) 223 (70)
• -Patienten ohne identifizierte Mutation, n (%) 4 (24) 6 (30)
• +Die Ausgangsparameter für die jeweiligen Studien sind in Tabelle 5dargestellt.
• + 
• +Tabelle 5:Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• +Parameter C08-002A/B C08-003A/B
• +Soliris N = 17 Soliris N = 20
• +Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening, Median in 10 (0,26/236) 48 (0,66/286)
• +Monaten (min/max)
• +Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA bis zum < 1 (< 1/4) 9 (1/45)
• +Screening, Median in Monaten (min/max)
• +Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion 17 (2/37) 62 (20/230)
• +zur Behandlung einer bestehenden TMA, Median (min/max)
• +Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion 6 (0/7) 2 (1/3)
• +innerhalb 7 Tagen vor der ersten Eculizumab-Verabreichun
• +g, Median (min/max)
• +Thrombozytenzahl, Ausgangswert (× 109/l), Mittelwert 109 (32) 228 (78)
• +(SD)
• +LDH Ausgangswert (U/l), Mittelwert (SD) 323 (138) 223 (70)
• +Patienten ohne identifizierte Mutation, n (%) 4 (24) 6 (30)
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• - C08-002A/B N = 17 C08-003A/B N = 20
• - Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1 Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1
• -Normalisierung der Thrombozytenzahl Alle Patienten, n (%) (95 % KI) Patienten mit abnormem Ausgangswert, n/n (%) 14 (82) (57-96) 13/15 (87) 15 (88) (64-99) 13/15 (87) 18 (90) (68-99) 3/20 (15) 18 (90) (68-99) 1/3 (33)
• -Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) (95 % KI) 15 (88) (64-99) 15 (88) (64-99) 16 (80) (56-94) 19 (95) (75-99)
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min/max) - prä-Eculizumab - unter Eculizumab p-Wert 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p < 0,0001 0,88 (0,04/1,59) 0 (0/0,31) p <0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 p < 0,0001 0,23 (0,05/1,09) 0 P<0,0001
• -CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium n (%) (95 % KI) 10 (59) (33-82) 12 (71) (44-90) 7 (35) (15-59) 12 (60) (36-81)
• -eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: Median (Spanne) 20 (-1;98) 28 (3;82) 5 (-1;20) 11(-42;30)
• -eGFR Veränderung ≥ 15 ml/min/1,73m2; n (%) (95 % KI) 8 (47) (23-72) 10 (59) (33-82) 1 (5) (0-25) 8 (40) (19-64)
• -Veränderung des Hb > 20g/l, n (%) (95 % KI) 11 (65) (38-86)2 13 (76) (50-93) 9 (45) (23-68)3 13 (65) (41-85)
• -Normalisierung der hämatologischen Parameter, n (%) (95 % KI) 13 (76) (50-93) 15 (88) (64-99) 18 (90) (68-99) 18 (90) (68-99)
• -Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) (95 % KI) 11 (65) (38-86) 13 (76) (50-93) 5 (25) (9-49) 11 (55) (32-77)
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und C08-003A/B
• + C08-002A/BN = 17 C08-003A/BN = 20
• + Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1 Nach 26 Wochen Nach 2 Jahren1
• +Normalisierung der 14 (82) (57-96)13/15 15 (88)(64-99) 18 (90) (68-99)3/20 18 (90)(68-99) 1/3
• +ThrombozytenzahlAlle (87) 13/15 (87) (15) (33)
• + Patienten, n (%)
• +(95 % KI)Patienten
• +mit abnormem Ausgang
• +swert, n/n (%)
• +Abwesenheit von 15 (88) (64-99) 15 (88)(64-99) 16 (80) (56-94) 19 (95)(75-99)
• +TMA-Ereignissen, n
• +(%) (95 % KI)
• +TMA Interventionsrat 0,88 (0,04/1,59)0 0,88 (0,04/1,59)0 0,23 (0,05/1,09)0p 0,23(0,05/1,09)0P<0,
• +e, Median pro Tag (0/0,31)p < 0,0001 (0/0,31)p <0,0001 < 0,0001 0001
• +(min/max) -
• +prä-Eculizumab -
• +unter Eculizumabp-We
• +rt
• +CKD Verbesserung um 10 (59)(33-82) 12 (71)(44-90) 7 (35) (15-59) 12 (60)(36-81)
• +≥ 1 Stadium n (%)
• +(95 % KI)
• +eGFR Veränderung 20 (-1;98) 28 (3;82) 5 (-1;20) 11(-42;30)
• +ml/min/1,73 m2:
• +Median (Spanne)
• +eGFR Veränderung ≥ 8 (47) (23-72) 10 (59)(33-82) 1 (5) (0-25) 8 (40)(19-64)
• +15 ml/min/1,73m2; n
• +(%) (95 % KI)
• +Veränderung des Hb 11 (65) (38-86)2 13 (76)(50-93) 9 (45) (23-68)3 13 (65)(41-85)
• +> 20g/l, n (%) (95
• +% KI)
• +Normalisierung der 13 (76) (50-93) 15 (88)(64-99) 18 (90) (68-99) 18 (90)(68-99)
• +hämatologischen
• +Parameter, n (%)
• +(95 % KI)
• +Vollständiges 11 (65) (38-86) 13 (76)(50-93) 5 (25) (9-49) 11 (55)(32-77)
• +Ansprechen der TMA,
• +n (%) (95 % KI)
• +
• -2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
• -3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
• -Die Studie C10-004 untersuchte 41 Patienten mit Anzeichen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA). Einschlusskriterien waren: Thrombozytenzahl niedriger als die untere Grenze des Normalbereichs, Anzeichen für eine Hämolyse wie erhöhter Serum-LDH-Spiegel und Serum-Kreatinin-Spiegel oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs, ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten betrug 35 Jahre (zwischen 18 und 80 Jahre). Alle in die Studie C10-004 aufgenommenen Patienten hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 35 Patienten eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab. Tabelle 7 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-004 stehen, zusammen.
• -Tabelle 7: Eigenschaften der Patienten bei Beginn der klinischen Studie zu aHUS C10-004
• -Parameter Studie aHUS C10-004 n = 41
• -Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), Median (min, max) 0,79 (0,03 – 311)
• -Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min, max) 0,52 (0,03 – 19)
• -Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max) 125 (16 – 332)
• -LDH Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 375 (131 – 3318)
• -eGFR, Ausgangswert (ml/min/1- 73m3) Median (min; max) 10 (6; 53)
• +2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die nach Beginn derSoliris-Behandlung abgesetzt wurden.
• +3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoiese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der Soliris-Behandlung abgesetzt wurden.
• +Die Studie C10-004 untersuchte 41 Patienten mit Anzeichen von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA). Einschlusskriterien waren: Thrombozytenzahl niedriger als die untere Grenze des Normalbereichs, Anzeichen für eine Hämolyse wie erhöhter Serum-LDH-Spiegel und Serum-Kreatinin-Spiegel oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs, ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten betrug 35 Jahre (zwischen 18 und 80 Jahre). Alle in die Studie C10-004 aufgenommenen Patienten hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 35 Patienten eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch, oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Eculizumab. Tabelle 7 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-004 stehen, zusammen.
• + 
• +Tabelle7: Eigenschaften der Patienten bei Beginn der klinischen Studie zu aHUS C10-004
• + 
• +Parameter Studie aHUS C10-004n
• + = 41
• +Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat), 0,79 (0,03 – 311)
• +Median (min, max)
• +Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter 0,52 (0,03 – 19)
• +Dosis innerhalb der Studie (Monat), Median (min, max)
• +Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max) 125 (16 – 332)
• +LDH Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 375 (131 – 3318)
• +eGFR, Ausgangswert (ml/min/1- 73m3)Median (min; max) 10 (6; 53)
• + 
• +
• -Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnten eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität und ein Anstieg der Thrombozytenzahl gegenüber dem Studieneinschluss beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 119 ± 66 x109/l bei Studieneinschluss auf 200 ± 84 x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 252 ± 70 x109/l). Die Nierenfunktion, die anhand der medianen eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 20 der 24 Patienten, die vor Studienbeginn auf eine Dialyse angewiesen waren, konnten während der Dauer der Solirisbehandlung die Dialysebehandlung unterbrechen. Tabelle 8 fasst die Ergebnisse aus Studie C10-004 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• + 
• +Nach dem Beginn der Behandlung mit Soliris konnten eine Abnahme der terminalen Komplementaktivität und ein Anstieg der Thrombozytenzahl gegenüber dem Studieneinschluss beobachtet werden. Soliris reduzierte die Anzeichen einer Komplement-vermittelten TMA, was der Anstieg der medianen Thrombozytenzahl zwischen Studieneinschluss und Woche 26 zeigt. In der Studie stieg die mediane Thrombozytenzahl von 119±66x109/l bei Studieneinschluss auf 200±84x109/l nach Woche 1; diese Entwicklung konnte 26 Wochen lang aufrechterhalten werden (mediane Thrombozytenzahl in Woche 26: 252±70 x109/l). Die Nierenfunktion, die anhand der medianen eGFR bewertet wurde, konnte unter Soliris verbessert werden. 20 der 24 Patienten, die vor Studienbeginn auf eine Dialyse angewiesen waren, konnten während der Dauer der Solirisbehandlung die Dialysebehandlung unterbrechen. Tabelle 8 fasst die Ergebnisse aus Studie C10-004 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• + 
• +
• -Wirksamkeitsparameter Studie aHUS C10-004 (n = 41) Bis 26 Wochen
• -Veränderung der Thrombozytenzahl zwischen Screening und Woche 26 (109/l) 111 (-122; 362)
• -Normalisierung der Blutwerte, n (%) Dauer bis zur Normalisierung der Blutwerte, Median in Wochen (min, max) 36 (88) 46 (10; 74)
• -Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) Dauer bis zum vollständigen Ansprechen der TMA, Median in Wochen (min, max) 23 (56) 42 (6; 74)
• -Fehlende Anzeichen von TMA, n (%) KI 95 % 37 (90) 77; 97
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab unter Eculizumab 0,63 (0; 1,38) 0 (0; 0,58)
• + 
• +Wirksamkeitsparameter Studie aHUS C10-004(n =
• + 41)Bis 26 Wochen
• +Veränderung der Thrombozytenzahl zwischen Screening und Woche 26 (109/l) 111 (-122; 362)
• +Normalisierung der Blutwerte, n (%)Dauer bis zur Normalisierung der 36 (88)46 (10; 74)
• +Blutwerte, Median in Wochen (min, max)
• +Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)Dauer bis zum vollständigen 23 (56)42 (6; 74)
• +Ansprechen der TMA, Median in Wochen (min, max)
• +Fehlende Anzeichen von TMA, n (%)KI 95 % 37 (90)77; 97
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): -prä-Eculizumab-unter 0,63 (0; 1,38)0 (0; 0,58)
• +Eculizumab
• +
• -Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, im Bereich von 15 bis 126 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS-Patienten verbunden. Als die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3 weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges MAT-Ansprechen. Weitere 4 Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min / 1,73 m2 im Vergleich zum Ausgangswert.
• + 
• +Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 52 Wochen, im Bereich von 15 bis 126 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS-Patienten verbunden. Als die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3 weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges MAT-Ansprechen. Weitere 4 Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min / 1,73 m2 im Vergleich zum Ausgangswert.
• -Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer gMG wurde aus den Daten von 139 Patienten in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien (C08-001 und ECU-MG-301) und einer offenen Verlängerungsstudie (ECU-MG-302) ermittelt.
• -Bei der Studie ECU-MG-301 (REGAIN) handelte es sich um eine 26-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie mit Soliris bei Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten und weiterhin symptomatisch waren. Einhundertachtzehn (118) der 125 (94 %) Patienten schlossen die 26-wöchige Behandlungsphase ab und 117 (94 %) Patienten wurden anschliessend in die Studie ECU-MG-302 aufgenommen, eine offene, multizentrische Verlängerungsstudie zur Untersuchung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit, bei der alle Patienten eine Behandlung mit Soliris erhielten.
• -In der Studie ECU-MG-301 wurden gMG-Patienten mit einem positiven serologischen Test auf Anti-AChR-Antikörper, mit klinischer MGFA-Klassifizierung (Myasthenia Gravis Foundation of America) der Klassen II bis IV und einem MG-ADL-Gesamtscore von mindestens 6 randomisiert entweder Soliris (n = 62) oder Placebo (n = 63) zugeordnet. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten refraktäre gMG und erfüllten die folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:
• + 
• +Die Wirksamkeit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit refraktärer gMG wurde aus den Daten von 139 Patienten in zwei prospektiven kontrollierten klinischen Studien (C08-001 und ECU-MG-301) und einer offenen Verlängerungsstudie (ECU-MG-302) ermittelt.
• +Bei der Studie ECU-MG-301 (REGAIN) handelte es sich um eine 26-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie mit Soliris bei Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten und weiterhin symptomatisch waren. Einhundertachtzehn (118) der 125 (94 %) Patienten schlossen die 26-wöchige Behandlungsphase ab und 117 (94 %) Patienten wurden anschliessend in die Studie ECU-MG-302 aufgenommen, eine offene, multizentrische Verlängerungsstudie zur Untersuchung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit, bei der alle Patienten eine Behandlung mit Soliris erhielten.
• +In der Studie ECU-MG-301 wurden gMG-Patienten mit einem positiven serologischen Test auf Anti-AChR-Antikörper, mit klinischer MGFA-Klassifizierung (Myasthenia Gravis Foundation of America) der Klassen II bis IV und einem MG-ADL-Gesamtscore von mindestens 6 randomisiert entweder Soliris (n = 62) oder Placebo (n = 63) zugeordnet. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten refraktäre gMG und erfüllten die folgenden im Vorfeld festgelegten Kriterien:
• -2) Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit eines dauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der Symptome, d.h. die Patienten benötigten mindestens alle 3 Monate über die letzten 12 Monate regelmässig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302 betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1.200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschliessend 1.200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Die Tabelle 9 zeigt die Ausgangsparameter der in die Studie ECU-MG-301 aufgenommenen Patienten mit refraktärer gMG.
• -Tabelle 9: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-301
• - Soliris (n=62) Placebo (n=63)
• -Alter zum Zeitpunkt der MG-Diagnose (in Jahren), Mittelwert (Min, Max) 38,0 (5,9; 70,8) 38,1 (7,7; 78,0)
• -Weiblich, n (%) 41 (66,1) 41 (65,1)
• -Dauer der MG (Jahre), Mittelwert (Min, Max) 9,9 (1,3; 29,7) 9,2 (1,0; 33,8)
• -Ausgangswert MG-ADL-Score
• -Mittelwert (SD) 10,5 (3,06) 9,9 (2,58)
• -Median 10,0 9,0
• -Ausgangswert QMG-Score
• -Mittelwert (SD) 17,3 (5,10) 16,9 (5,56)
• -Median 17,0 16,0
• -≥3 vorangegangene immunsuppressive Therapien* seit der Diagnose, n (%) 31 (50,0) 34 (54,0)
• -Anzahl Patienten mit vorangegangenen Exazerbationen seit der Diagnose, n (%) 46 (74,2) 52 (82,5)
• -Anzahl Patienten mit vorangegangener MG-Krise seit der Diagnose, n (%) 13 (21,0) 10 (15,9)
• -Vorangegangene künstliche Beatmung seit der Diagnose, n (%) 15 (24,2) 14 (22,2)
• -Vorangegangene Intubation seit der Diagnose (MGFA-Klasse V), n (%) 11 (17,7) 9 (14,3)
• + 
• +2) Erfolglose Behandlung mit mindestens einer immunsuppressiven Therapie und Notwendigkeit eines dauerhaften Plasmaaustauschs oder von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) zur Kontrolle der Symptome, d.h. die Patienten benötigten mindestens alle 3 Monate über die letzten 12 Monate regelmässig Plasmaaustausch oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Soliris wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft oder erhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302 betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1.200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschliessend 1.200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht.Die Tabelle 9 zeigt die Ausgangsparameterder in die Studie ECU-MG-301 aufgenommenen Patienten mit refraktärer gMG.
• +Tabelle 9:Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-301
• + 
• + Soliris (n=62) Placebo (n=63)
• +Alter zum Zeitpunkt der MG-Diagnose (in 38,0 (5,9; 70,8) 38,1 (7,7; 78,0)
• +Jahren),Mittelwert (Min, Max)
• +Weiblich, n (%) 41 (66,1) 41 (65,1)
• +Dauer der MG (Jahre), Mittelwert (Min, Max) 9,9 (1,3; 29,7) 9,2 (1,0; 33,8)
• +Ausgangswert MG-ADL-Score
• +Mittelwert (SD) 10,5 (3,06) 9,9 (2,58)
• +Median 10,0 9,0
• +Ausgangswert QMG-Score
• +Mittelwert (SD) 17,3 (5,10) 16,9 (5,56)
• +Median 17,0 16,0
• +≥3 vorangegangene immunsuppressive Therapien* seit der 31 (50,0) 34 (54,0)
• +Diagnose, n (%)
• +Anzahl Patienten mit vorangegangenen Exazerbationen 46 (74,2) 52 (82,5)
• +seit der Diagnose, n (%)
• +Anzahl Patienten mit vorangegangener MG-Krise seit der 13 (21,0) 10 (15,9)
• +Diagnose, n (%)
• +Vorangegangene künstliche Beatmung seit der Diagnose, n 15 (24,2) 14 (22,2)
• +(%)
• +Vorangegangene Intubation seit der Diagnose 11 (17,7) 9 (14,3)
• +(MGFA-Klasse V), n (%)
• -Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-301 war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (ADL, Activities of Daily Living Profile – eine vom Patienten gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des MG-ADL war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 56,6 für Soliris und 68,3 für Placebo, basierend auf 125 Patienten in der Studie (p = 0,0698).
• -Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Quantitative MG Scoring System (QMG – eine vom Arzt gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des QMG war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 54,7 für Soliris und 70,7 für Placebo, basierend auf 125 Patienten der Studie (p = 0,0129).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die zuvor festgelegten Analysen der primären und sekundären Endpunkte mit wiederholten Messungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• -Tabelle 10: ECU-MG-301 Ergebnisse zur Wirksamkeit: Veränderung in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert
• -Wirksamkeitsendpunkte: Veränderung des Gesamtscores in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert Soliris (n=62) (SEM) Placebo (n=63) (SEM) Veränderung unter Soliris gegenüber Placebo – Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (95% KI) p-Wert (mittels Analyse mit wiederholten Messungen)
• -MG-ADL -4,2 (0,49) -2,3 (0,48) -1,9 (-3,3; -0,6) 0,0058
• -QMG -4,6 (0,60) -1,6 (0,59) -3,0 (-4,6; -1,3) 0,0006
• -MGC -8,1 (0,96) -4,8 (0,94) -3,4 (-6,0; -0,7) 0,0134
• -MG-QoL-15 -12,6 (1,52) -5,4 (1,49) -7,2 (-11,5; -3,0) 0,0010
• + 
• +Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-301 war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (ADL, Activities of Daily Living Profile – eine vom Patienten gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des MG-ADL war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 56,6 für Soliris und 68,3 für Placebo, basierend auf 125 Patienten in der Studie (p = 0,0698).
• +Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Quantitative MG Scoring System (QMG – eine vom Arzt gemeldete Outcome-Variable, die bei gMG bewertet wird) in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert. Die primäre Analyse des QMG war eine Worst-Rank-ANCOVA mit einem durchschnittlichen Rang von 54,7 für Soliris und 70,7 für Placebo, basierend auf 125 Patienten der Studie (p = 0,0129).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die zuvor festgelegten Analysen der primären und sekundären Endpunkte mit wiederholten Messungen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +Tabelle 10: ECU-MG-301 Ergebnisse zur Wirksamkeit: Veränderung in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert
• +Wirksamkeitsendpunkt Soliris(n=62)(SEM) Placebo(n=63)(SEM) Veränderung unter p-Wert (mittels
• +e: Veränderung des Soliris gegenüber Analyse mit wiederho
• +Gesamtscores in Placebo – Differenz lten Messungen)
• +Woche 26 gegenüber der Kleinste-Quadrat
• +dem Ausgangswert e-Mittelwerte (95%
• + KI)
• +MG-ADL -4,2 (0,49) -2,3 (0,48) -1,9(-3,3; -0,6) 0,0058
• +QMG -4,6 (0,60) -1,6 (0,59) -3,0(-4,6; -1,3) 0,0006
• +MGC -8,1 (0,96) -4,8 (0,94) -3,4(-6,0; -0,7) 0,0134
• +MG-QoL-15 -12,6 (1,52) -5,4 (1,49) -7,2(-11,5; -3,0) 0,0010
• -In der Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim MG-ADL-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die bis einschliesslich Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug unter Soliris 59,7 %, verglichen mit 39,7 % unter Placebo (p = 0,0229). In Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim QMG-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 5 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die in Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug bei Soliris 45,2 % verglichen mit 19 % unter Placebo (p = 0,0018).
• -Tabelle 11 zeigt eine Übersicht der Patienten, die in den 26 Wochen über eine klinische Verschlechterung berichteten, und der Patienten, die in diesem Zeitraum eine Notfallbehandlung benötigten.
• -Tabelle 11: Klinische Verschlechterung und Notfallbehandlung in ECU-MG-301
• -Variable Statistik Placebo (N=63) Soliris (N=62)
• -Gesamtzahl Patienten, die über eine klinische Verschlechterung berichteten n (%) 15 (23,8) 6 (9,7)
• -Gesamtzahl Patienten, die eine Notfallbehandlung benötigten n (%) 12 (19,0) 6 (9,7)
• + 
• +In der Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim MG-ADL-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 3 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die bis einschliesslich Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug unter Soliris 59,7 %, verglichen mit 39,7 % unter Placebo (p = 0,0229). In Studie ECU-MG-301 wurde für einen klinischen Responder beim QMG-Gesamtscore eine Verbesserung um mindestens 5 Punkte definiert. Der Anteil der klinischen Responder, die in Woche 26 keine Notfallbehandlung erhielten, betrug bei Soliris 45,2 % verglichen mit 19 % unter Placebo (p = 0,0018).
• +Tabelle 11 zeigt eine Übersicht der Patienten, die in den 26 Wochen über eine klinische Verschlechterung berichteten, und der Patienten, die in diesem Zeitraum eine Notfallbehandlung benötigten.
• +Tabelle 11: Klinische Verschlechterung und Notfallbehandlung in ECU-MG-301
• +Variable Statistik Placebo (N=63) Soliris(N=62)
• +Gesamtzahl Patienten, die über n (%) 15 (23,8) 6 (9,7)
• +eine klinische Verschlechterung
• +berichteten
• +Gesamtzahl Patienten, die eine n (%) 12 (19,0) 6 (9,7)
• +Notfallbehandlung benötigten
• -Von den 125 Patienten der Studie ECU-MG-301 wurden 117 Patienten anschliessend in die Langzeit-Verlängerungsstudie (Studie ECU-MG-302) aufgenommen, in der alle Patienten Soliris erhielten. Patienten, die zuvor in der Studie ECU-MG-301 mit Soliris behandelt worden waren, zeigten bei allen Zielgrössen (MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15) über einen zusätzlichen Eculizumab-Behandlungszeitraum von 130 Wochen weiterhin eine nachhaltige Wirkung von Soliris. Bei Patienten, die in der Studie ECU-MG-301 (Placebo/Eculizumab-Arm der Studie ECU-MG-302) Placebo erhielten, trat nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Verbesserung ein, die in der Studie ECU-MG-302 über mehr als 130 Wochen aufrechterhalten wurde. Abbildung 1 zeigt die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (A) und QMG (B) nach 26wöchiger Behandlung in Studie ECU-MG-301 und nach 130-wöchiger Behandlung (n = 80 Patienten) in Studie ECU-MG-302.
• + 
• +Von den 125 Patienten der Studie ECU-MG-301 wurden 117 Patienten anschliessend in die Langzeit-Verlängerungsstudie (Studie ECU-MG-302) aufgenommen, in der alle Patienten Soliris erhielten. Patienten, die zuvor in der Studie ECU-MG-301 mit Soliris behandelt worden waren, zeigten bei allen Zielgrössen (MG-ADL, QMG, MGC und MG-QoL15) über einen zusätzlichen Eculizumab-Behandlungszeitraum von 130 Wochen weiterhin eine nachhaltige Wirkung von Soliris. Bei Patienten, die in der Studie ECU-MG-301 (Placebo/Eculizumab-Arm der Studie ECU-MG-302) Placebo erhielten, trat nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Verbesserung ein, die in der Studie ECU-MG-302 über mehr als 130 Wochen aufrechterhalten wurde. Abbildung 1 zeigt die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (A) und QMG (B) nach 26wöchiger Behandlung in Studie ECU-MG-301 und nach 130-wöchiger Behandlung (n = 80 Patienten) in Studie ECU-MG-302.
• -Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (1A) und QMG (1B) in den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302
• +Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei MG-ADL (1A) und QMG (1B) in den Studien ECU-MG-301 und ECU-MG-302
• + 
• +
• -Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (ECU-NMO-301) und von 119 Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandelt wurden, wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit NMOSD zu beurteilen.
• + 
• +Daten von 143 Patienten in einer kontrollierten Studie (ECU-NMO-301) und von 119Patienten, die in einer offenen Verlängerungsstudie (Studie ECU-NMO-302) weiterbehandelt wurden, wurden verwendet, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Soliris bei der Behandlung von Patienten mit NMOSD zu beurteilen.
• + 
• +
• -In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in den letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2:1 auf Soliris (n = 96) oder Placebo (n = 47) randomisiert.
• + 
• +In Studie ECU-NMO-301 wurden NMOSD-Patienten mit positivem Serumtest auf Anti-AQP4-Antikörper, einer Anamnese mit mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in den letzten 24 Monaten und mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 im Verhältnis 2:1 auf Soliris (n = 96) oder Placebo (n = 47) randomisiert.
• -Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSD betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschliessend 1200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.
• -Die Mehrheit (90,9 %) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) war weiss. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.
• -Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangsparameter der Patienten in Studie ECU-NMO-301
• -Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Insgesamt (N = 143)
• + 
• +Die Patienten erhielten entweder mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Soliris eine Meningokokken-Impfung oder bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika. In dem klinischen Entwicklungsprogramm für Eculizumab bei NMOSD betrug die Soliris-Dosis bei erwachsenen NMOSD-Patienten 900 mg alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 1200 mg in Woche 5 ± 2 Tage und anschliessend 1200 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Soliris wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten gegeben.
• + 
• +Die Mehrheit (90,9 %) der Patienten war weiblich. Ungefähr die Hälfte der Patienten (49,0 %) war weiss. Das Durchschnittsalter bei der ersten Gabe des Studienmedikaments betrug 45 Jahre.
• + 
• +Tabelle 12: Krankheitsanamnese und Ausgangsparameter der Patienten in Studie ECU-NMO-301
• +Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96) Insgesamt (N = 143)
• -Alter bei der ersten klinischen Manifestation der NMOSD (Jahre) Mittelwert (SD) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)
• -Median 38,0 35,5 36,0
• -Min, Max 12; 73 5; 66 5; 73
• -Zeitraum von der ersten klinischen Manifestation der NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des Studienmedikaments (Jahre) Mittelwert (SD) 6,601 (6,5863) 8,156 (8,5792) 7,645 (7,9894)
• -Median 3,760 5,030 4,800
• -Min, Max 0,51; 29,10 0.41, 44.85 0,41; 44,85
• -Anamnestische annualisierte Schubrate innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening Mittelwert (SD) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,.943)
• -Median 1,92 1,85 1,92
• -Min, Max 1,0; 6,4 1.0, 5.7 1,0; 6,4
• +Alter bei der Mittelwert (SD) 38,5 (14,98) 35,8 (14,03) 36,6 (14,35)
• +ersten klinischen
• +Manifestation der
• +NMOSD (Jahre)
• +Median 38,0 35,5 36,0
• +Min, Max 12; 73 5; 66 5; 73
• +Zeitraum von der Mittelwert (SD) 6,601 (6,5863) 8,156 (8,5792) 7,645 (7,9894)
• +ersten klinischen
• +Manifestation der
• +NMOSD bis zur
• +Anwendung der
• +ersten Dosis des
• +Studienmedikaments
• +(Jahre)
• +Median 3,760 5,030 4,800
• +Min, Max 0,51; 29,10 0.41, 44.85 0,41; 44,85
• +Anamnestische Mittelwert (SD) 2,07 (1,037) 1,94 (0,896) 1,99 (0,.943)
• +annualisierte
• +Schubrate innerhalb
• +von 24 Monaten vor
• +dem Screening
• +Median 1,92 1,85 1,92
• +Min, Max 1,0; 6,4 1.0, 5.7 1,0; 6,4
• -EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)
• -Median 4,00 4,00 4,00
• -Min, Max 1,0; 6,5 1,0; 7,0 1,0; 7,0
• -Keine IST-Anwendung zu Studienbeginn n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)
• +EDSS-Ausgangsscore Mittelwert (SD) 4,26 (1,510) 4,15 (1,646) 4,18 (1,598)
• +Median 4,00 4,00 4,00
• +Min, Max 1,0; 6,5 1,0; 7,0 1,0; 7,0
• +Keine IST-Anwendung n (%) 13 (27,7) 21 (21,9) 34 (23,8)
• +zu Studienbeginn
• +
• -Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der Studie gemäss der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee. Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebo bezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubes beobachtet (relative Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p<0,0001) (Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.
• + 
• +Der primäre Endpunkt von Studie ECU-NMO-301 war die Dauer bis zum ersten Schub während der Studie gemäss der Bestätigung durch ein unabhängiges und für die Behandlung verblindetes Komitee. Während der Studie wurde ein signifikanter Effekt von Eculizumab im Vergleich zu Placebo bezüglich der Dauer bis zum Auftreten des ersten bestätigten Schubes beobachtet (relative Risikoreduktion 94 %; Hazard Ratio 0,058; p<0,0001)(Abbildung 2). Die mit Soliris behandelten Patienten zeigten eine ähnliche Verbesserung der Dauer bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie mit oder ohne begleitende IST-Therapie.
• + 
• +
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schub während der Studie ECU-NMO-301 – vollständiges Analyseset
• -Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schub während der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraums zensiert.
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zum ersten bestätigten Schubwährend der Studie ECU-NMO-301 – vollständiges Analyseset
• +Hinweis: Patienten, bei denen kein bestätigter Schubwährend der Studie auftrat, wurden am Ende des Studienzeitraums zensiert.
• -Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (annualized relapse rate, ARR) während der Studie (95% KI) für Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5% bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p <0,0001) (Tabelle 13).
• -Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie – vollständiges Analyseset
• -Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96)
• -Gesamtzahl der Schübe Summe 21 3
• -Gesamtzahl der Patientenjahre im Studienzeitraum n 52,41 171,32
• -Adjustierte bestätigte ARRa Rate 0,350 0,016
• -95% KI 0,199; 0,616 0,005; 0,050
• -Behandlungseffekta Rate Ratio (Eculizumab/Placebo) … 0,045
• -95% KI … 0,013; 0,151
• -p-Wert … <0,0001
• -aBasierend auf einer Poisson-Regression, angepasst um Randomisierungsstraten und die historische ARR in 24 Monaten vor dem Screening. Abkürzungen: ARR = annualisierte Schubrate; KI = Konfidenzintervall.
• -
• -Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patienten niedrigere annualisierte Raten auf für stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für Placebo), intravenöse Kortikosteroid-Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für Placebo).
• + 
• +Das Verhältnis der bestätigten jährlichen Schubrate (annualized relapse rate, ARR) während der Studie (95% KI) für Eculizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,045 (0,013; 0,151). Dies entspricht einer relativen Reduktion der bestätigten ARR während der Studie von 95,5% bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo (p <0,0001) (Tabelle 13).
• + 
• +Tabelle 13: Bestätigte annualisierte Schubrate während der Studie – vollständiges Analyseset
• +Variable Statistik Placebo (N = 47) Eculizumab (N = 96)
• +Gesamtzahl der Schübe Summe 21 3
• +Gesamtzahl der Patientenjahre im n 52,41 171,32
• +Studienzeitraum
• +Adjustierte bestätigte ARRa Rate 0,350 0,016
• +95% KI 0,199; 0,616 0,005; 0,050
• +Behandlungseffekta Rate Ratio (Eculizum … 0,045
• + ab/Placebo)
• +95% KI … 0,013; 0,151
• +p-Wert … <0,0001
• +a Basierend auf einer
• +Poisson-Regression, angepasst um
• +Randomisierungsstraten und die
• +historische ARR in 24 Monaten vor
• +dem Screening.Abkürzungen: ARR =
• +annualisierte Schubrate; KI =
• +Konfidenzintervall.
• +
• + 
• +Verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten, wiesen die mit Soliris behandelten Patienten niedrigere annualisierte Raten auffür stationäre Behandlungen (0,04 für Soliris versus 0,31 für Placebo), intravenöse Kortikosteroid-Anwendungen zur Behandlung von akuten Schüben (0,07 für Soliris versus 0,42 für Placebo) und Plasmaaustausch-Behandlungen (0,02 für Soliris versus 0,19 für Placebo).
• + 
• +
• -Die finale Analyse der Studie ECU-NMO-302 (mediane Behandlungsdauer 20.00 Wochen [0.1;198.4 Wochen]) zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemäss Entscheidung des behandelnden Arztes) unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,825 [-6,38; 1,02], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24 Monate vor dem Screening in der Studie ECU-NMO-301). Insgesamt liegen für die Behandlung mit Soliris über 20 Wochen nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
• -In der Studie ECU-NMO-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung der immunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 21,0 % der Patienten erfolgte. Zudem brachen 15,1 % der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.
• + 
• +Die finale Analyse der Studie ECU-NMO-302 (mediane Behandlungsdauer 20.00 Wochen [0.1;198.4 Wochen]) zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Abnahme der ARR während der Studie (gemässEntscheidung des behandelnden Arztes) unter der Eculizumab-Behandlung, basierend auf der medianen (Min, Max) Veränderung (-1,825[-6,38; 1,02], p <0,0001) gegenüber der anamnestischen ARR (24  Monate vor dem Screening in der Studie ECU-NMO-301).Insgesamt liegen für die Behandlung mit Soliris über 20 Wochen nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
• + 
• +In der Studie ECU-NMO-302 hatten Ärzte die Möglichkeit, bestehende Hintergrundtherapien mit Immunsuppressiva anzupassen. In diesem Rahmen war die häufigste Änderung der immunsuppressiven Therapie eine Verringerung der Immunsuppressiva-Dosis, die bei 21,0 % der Patienten erfolgte. Zudem brachen 15,1 % der Patienten eine bestehende IST-Therapie ab.
• + 
• +
• -Zweiundzwanzig (22) (17,6 %) der älteren Patienten mit refraktärer gMG (> 65 Jahre) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Soliris behandelt. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Zusammenhang mit dem Lebensalter festgestellt.
• +Zweiundzwanzig (22) (17,6 %) der älteren Patienten mit refraktärer gMG (> 65 Jahre) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Soliris behandelt. Dabei wurden keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Zusammenhang mit dem Lebensalter festgestellt.
• + 
• + 
• +
• -In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.
• +In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes Alter: 15,6 Jahre) mit Soliris behandelt.
• + 
• +
• -Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005
• - P – Wert
• - Mittelwert (SD) Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test
• -Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (U/l) -771 (914) 0,0156
• -LDH-AUC (U/l x Tag) -60.634 (72.916) 0,0156
• + 
• +Tabelle 14:Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005
• + P – Wert
• + Mittelwert (SD) Wilcoxon-Vorzeichen-Rang
• + -Test
• +Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen gegenüber dem -771 (914) 0,0156
• +Ausgangswert (U/l)
• +LDH-AUC(U/l x Tag) -60.634 (72.916) 0,0156
• + 
• +
• -Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• -Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre (n = 5) 2 bis < 12 Jahre (n = 10) < 12 Jahre (n = 15)
• -Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%) 4 (80) 10 (100) 14 (93)
• -Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 2 (40) 5 (50) 7 (50)
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (Spanne) prä-Eculizumab unter Eculizumab 1 (0/2) <1 (0/<1) <1 (0,07/1.46) 0 (0/<1) <1 (0/2) 0 (0/<1)
• -Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• + 
• +Tabelle 15:Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r
• +Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre(n = 5) 2 bis < 12 Jahre(n < 12 Jahre(n = 15)
• + = 10)
• +Patienten mit Normalisierung der 4 (80) 10 (100) 14 (93)
• +Thrombozytenzahl, n (%)
• +Vollständiges Ansprechen der TMA, 2 (40) 5 (50) 7 (50)
• +n (%)
• +TMA Interventionsrate, Median pro 1 (0/2)<1 (0/<1) <1 (0,07/1.46)0 <1 (0/2)0 (0/<1)
• +Tag (Spanne)-prä-Eculizumab-unter (0/<1)
• +Eculizumab
• +Patienten mit eGFR Veränderung 2 (40) 6 (60) 8 (53)
• +≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)
• + 
• + 
• -Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• - Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer TMA
• -< 2 Monate (N = 10) % > 2 Monate (N= 5) %
• -Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n (%) 9 (90) 5 (100)
• -Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 8 (80) 3 (60)
• -Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 7 (70) 0
• -Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) 7 (70) 0*
• + 
• +Tabelle 16:Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)
• + Dauer der aktuellen schweren
• + klinischen Manifestation einer TMA
• +< 2 Monate(N = 10) % > 2 Monate(N= 5) %
• +Patienten mit Normalisierung der 9 (90) 5 (100)
• +Thrombozytenzahl, n (%)
• +Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 8 (80) 3 (60)
• +Vollständiges Ansprechen der TMA, n 7 (70) 0
• +(%)
• +Patienten mit eGFR Veränderung ≥15 7 (70) 0*
• +ml/min/1,73 m2, n (%)
• -Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 17 fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• + 
• +Um in die Studie aufgenommen werden zu können, mussten die Patienten eine Thrombozytenzahl aufweisen, die unterhalb der unteren Grenze des Normalbereichs lag, zudem Anzeichen für eine Hämolyse wie einen erhöhten Serum-LDH-Spiegel oberhalb des oberen Normalbereichs und einen Serum-Kreatinin-Spiegel ≥ 97. Perzentile im Verhältnis zum Alter ohne chronischen Dialysebedarf. Das mediane Alter der Patienten lag bei 6,5 Jahren (Spanne: 5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten, die in die Studie zu aHUS C10-003 aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine festgestellte Mutation eines Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt erhielten 10 Patienten eine Plasmainfusion, einen Plasmaaustausch oder eine Soliris-Gabe vor Beginn der Behandlung mit Soliris. Tabelle 17fasst die klinischen Eigenschaften und die Eigenschaften, die in Zusammenhang mit der Erkrankung der Patienten bei Beginn der Studie C10-003 stehen, zusammen.
• + 
• +
• -Parameter 1 Monat bis < 12 Jahre (n=18) Alle Patienten (n=22)
• -Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten Studienmedikation (Monat) Median (min, max) 0,51 (0,03 – 58) 0,56 (0,03-191)
• -Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie, (Monat) Median (min, max) 0,23 (0,03 – 4) 0,2 (0,03-4)
• -Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, max) 110 (19-146) 91 (19-146)
• -LDH-Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• -eGFR, Ausgangswert (ml/min/1.73m2) Median (min, max) 22 (10,105) 22 (10, 105)
• +Parameter 1 Monat bis < 12 Alle Patienten
• + Jahre(n=18) (n=22)
• +Zeit von der Erstdiagnose der aHUS bis zur ersten 0,51 (0,03 – 58) 0,56 (0,03-191)
• +Studienmedikation (Monat) Median (min, max)
• +Zeit von der Manifestierung der bestehenden TMA und 0,23 (0,03 – 4) 0,2 (0,03-4)
• +erster verabreichter Dosis innerhalb der Studie,
• +(Monat) Median (min, max)
• +Thrombozytenzahl bei Screening (× 109/l), Median (min, 110 (19-146) 91 (19-146)
• +max)
• +LDH-Ausgangswert (U/l), Median (min, max) 1510 (282-7164) 1244 (282-7164)
• +eGFR, Ausgangswert (ml/min/1.73m2) Median (min, max) 22 (10,105) 22 (10, 105)
• + 
• + 
• +
• -Tabelle 18 fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• -Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-003
• -Wirksamkeitsparameter 1 Monat bis < 12 Jahre (n = 18) Bis 26 Wochen Alle Patienten (n = 22) Bis 26 Wochen
• -Vollständige Normalisierung der hämatologischen Parameter, n (%) Dauer bis zur vollständigen Normalisierung der hämatologischen Parameter, Median in Wochen (min, max) 14 (78) 35 (13; 78) 18 (82) 35 (13; 78)
• -Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) Dauer bis zum vollständigen Ansprechen der TMA, Median in Wochen (min, max)1 11 (61) 40 (13; 78) 14 (64) 37 (13; 78)
• -Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 95 % KI 17 (94) n.a. 21 (96) 77; 99
• -TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): prä-Eculizumab, unter Eculizumab n.a. n.a. 0,4 (0; 1,7) 0 (0; 1.01)
• -Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/ 1,73•m2, n (%) 16 (89) 19 (86)
• -Veränderung der eGFR (≥ 15 ml/min/1.73 m2) in Woche 26, Median (min, max) 64 (0; 146) 58 (0; 146)
• -Verbesserung der CKD ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
• -Keine Plasmainfusion, Plasmaaustausch oder Gabe von Soliris, in (%) Keine neue Dialyse, n (%) KI 95 % 16 (89) 18 (100) n.a. 20 (91) 22 (100) 85; 100
• + 
• +Tabelle 18fasst die Ergebnisse aus der Studie zu aHUS C10-003 hinsichtlich der Wirksamkeit zusammen.
• + 
• +Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektivenaHUS Studie C10-003
• + 
• +Wirksamkeitsparameter 1 Monat bis < 12 Alle Patienten(n =
• + Jahre(n = 18)Bis 26 22) Bis 26 Wochen
• + Wochen
• +Vollständige Normalisierung der hämatologischen 14 (78)35 (13; 78) 18 (82)35 (13; 78)
• +Parameter, n (%)Dauer bis zur vollständigen
• +Normalisierung der hämatologischen Parameter, Median in
• +Wochen (min, max)
• +Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%)Dauer bis zum 11 (61)40 (13; 78) 14 (64)37 (13; 78)
• +vollständigen Ansprechen der TMA, Median in Wochen
• +(min, max)1
• +Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%)95 % KI 17 (94)n.a. 21 (96)77; 99
• +TMA Interventionsrate, Median pro Tag (min, max): n.a.n.a. 0,4 (0; 1,7)0 (0;
• +-prä-Eculizumab,-unter Eculizumab 1.01)
• +Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/ 1,73•m2, n (%) 16 (89) 19 (86)
• +Veränderung der eGFR (≥ 15 ml/min/1.73 m2) in Woche 26, 64 (0; 146) 58 (0; 146)
• +Median (min, max)
• +Verbesserung der CKD ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
• +Keine Plasmainfusion, Plasmaaustausch oder Gabe von 16 (89)18 (100)n.a. 20 (91)22 (100)85;
• +Soliris, in (%)Keine neue Dialyse, n (%)KI 95 % 100
• + 
• +
• -Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen im Bereich von 1 Tag bis 107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei aHUS-Patienten im Kindes- und Jugendalter verbunden. Wenn die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m2, im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte unter Soliris eine erneute Dialyse.
• + 
• +Eine Langzeitbehandlung mit Soliris (Median 55 Wochen im Bereich von 1 Tag bis 107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei aHUS-Patienten im Kindes- und Jugendalter verbunden. Wenn die Soliris-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml / min / 1,73 m2, im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigte unter Soliris eine erneute Dialyse.
• + 
• +
• -Insgesamt 11 pädiatrische Patienten mit refraktärer gMG in der Studie ECU-MG-303 erhielten Soliris. Das mittlere (Spanne) Körpergewicht der behandelten Patienten zu Studienbeginn betrug 59,7 kg (37,2 bis 91,2 kg) und das mittlere (Spanne) Alter beim Screening war 15 Jahre (12 bis 17 Jahre). Bei allen in die Studie einbezogenen Patienten handelte es sich um Patienten mit refraktärer gMG, die eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufwiesen:
• -1. Fehlgeschlagene Behandlung ≥ 1 Jahr mit mindestens 1 immunsuppressiven Therapie, definiert als: (i) anhaltende Schwäche mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder (ii) Verschlimmerung und/oder myasthene Krise während der Behandlung oder (iii) Unverträglichkeit gegenüber IST aufgrund von Nebenwirkungen oder Begleiterkrankungen.
• -2. Benötigen eine Erhaltungstherapie mit PE oder IVIg zur Symptomkontrolle (d. h. Patienten, die regelmässig PE oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche benötigen, mindestens alle 3 Monate in den letzten 12 Monaten vor dem Screening).
• -Die Ausgangsparameter der pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG, die in die Studie ECU-MG-303 aufgenommen wurden, sind in Tabelle 19 aufgeführt.
• -Tabelle 19: Demografische Patientendaten und -parameter in der Studie ECU-MG-303
• - Eculizumab (n = 11)
• -Weiblich n (%) 9 (81,8 %)
• -Dauer der MG (Zeit von der MG-Diagnosestellung bis zur ersten Studienmedikation [Jahre]) Mittelwert (SD) Median (min, max) 3,99 (2,909) 2,90 (0,1; 8,8)
• -Ausgangswert MG-ADL-Gesamtscore Mittelwert (SD) Median (min, max) 5,0 (5,25) 4,0 (0; 19)
• -Ausgangswert QMG-Gesamtscore Mittelwert (SD) Median (min, max) 16,7 (5,64) 15,0 (10; 28)
• -MGFA-Klassifizierung beim Screening IIa IIb IIIa IIIb IVa IVb n (%) 2 (18,2) 3 (27,3) 3 (27,3) 0 3 (27,3) 0
• -Anzahl Patienten mit vorangegangenen Exazerbationen der MG, einschliesslich MG-Krise, seit der Diagnose Nein Ja Exazerbation MG-Krise n (%) 4 (36,4) 7 (63,6) 6 (54,5) 3 (27,3)
• -IVIg-Langzeittherapie bei Studienbeginn Ja Nein n (%) 6 (54,5) 5 (45,5)
• -Anzahl der Immunsupressiva-Therapien bei Studienbeginn 0 1 2 n (%) 2 (18,2) 4 (36,4) 5 (45,5)
• -Patienten mit Immunsupressiva-Therapiena zu Studienbeginn n (%) Kortikosteroide Azathioprin Mycophenolat-Mofetil Tacrolimus n (%) 8 (72,7) 1 (9,1) 2 (18,2) 3 (27,3)
• +Insgesamt 11 pädiatrische Patienten mit refraktärer gMG in der Studie ECU-MG-303erhielten Soliris. Das mittlere (Spanne)Körpergewicht der behandelten Patienten zu Studienbeginn betrug 59,7 kg (37,2 bis 91,2 kg) und das mittlere (Spanne)Alter beim Screening war 15 Jahre (12 bis 17 Jahre). Bei allen in die Studie einbezogenen Patienten handelte es sich um Patienten mit refraktärer gMG, die eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften aufwiesen:
• +1.Fehlgeschlagene Behandlung ≥ 1 Jahr mit mindestens 1 immunsuppressiven Therapie, definiert als: (i) anhaltende Schwäche mit Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens oder (ii) Verschlimmerung und/oder myasthene Krisewährend der Behandlung oder (iii) Unverträglichkeit gegenüber IST aufgrund von Nebenwirkungen oder Begleiterkrankungen.
• +2. Benötigen eine Erhaltungstherapie mit PE oder IVIg zur Symptomkontrolle (d. h. Patienten, die regelmässig PE oder IVIg zur Behandlung von Muskelschwäche benötigen, mindestens alle 3 Monate in den letzten 12 Monaten vor dem Screening).
• +Die Ausgangsparameter der pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG, die in die Studie ECU-MG-303 aufgenommen wurden, sind in Tabelle 19 aufgeführt.
• + 
• +Tabelle 19: Demografische Patientendaten und -parameter
• +in der Studie ECU-MG-303
• + Eculizumab (n = 11)
• +Weiblich n (%) 9 (81,8 %)
• +Dauer der MG (Zeit von der MG-Diagnosestellung bis zur Mittelwert (SD)Media 3,99 (2,909)2,90
• +ersten Studienmedikation [Jahre]) n (min, max) (0,1; 8,8)
• +Ausgangswert MG-ADL-Gesamtscore Mittelwert (SD)Media 5,0 (5,25)4,0 (0;
• + n (min, max) 19)
• +Ausgangswert QMG-Gesamtscore Mittelwert (SD)Media 16,7 (5,64)15,0
• + n (min, max) (10; 28)
• +MGFA-Klassifizierung beim ScreeningIIaIIbIIIaIIIbIVaIVb n (%) 2 (18,2)3 (27,3)3
• + (27,3)03 (27,3)0
• +Anzahl Patienten mit vorangegangenen Exazerbationen der n (%) 4 (36,4)7 (63,6)6
• +MG, einschliesslich MG-Krise, seit der (54,5)3 (27,3)
• +DiagnoseNeinJaExazerbationMG-Krise
• +IVIg-Langzeittherapie bei StudienbeginnJaNein n (%) 6 (54,5)5 (45,5)
• +Anzahl der Immunsupressiva-Therapien bei n (%) 2 (18,2)4 (36,4)5
• +Studienbeginn012 (45,5)
• +Patienten mit Immunsupressiva-Therapiena zu n (%) 8 (72,7)1 (9,1)2
• +Studienbeginn n (%)KortikosteroideAzathioprinMycophenola (18,2)3 (27,3)
• +t-MofetilTacrolimus
• -Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-303 war die Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit, unabhängig von der Notfallbehandlung. Mit Soliris behandelte pädiatrische Patienten zeigten im QMG-Gesamtscore über den gesamten 26wöchigen primären Behandlungszeitraum eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte der Studie ECU-MG-303 sind in Tabelle 20 aufgeführt.
• -Die Wirksamkeit der Soliris-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG entsprach derjenigen, die bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG im Rahmen der Zulassungsstudie ECU MG 301 beobachtet wurde (Tabelle 10).
• -Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ECU-MG-303
• -Wirksamkeitsendpunkte: Veränderung des Gesamtscores in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (SEM) 95% KI
• -QMG -5,8 (1,2) (-8,40; -3,13) na = 10
• -MG-ADL-Gesamtscore -2,3 (0,6) (-3,63; -1,03) na = 10
• -MGC-Gesamtscore -8,8 (1,9) (-12,93; -4,69) na = 9
• + 
• +Der primäre Endpunkt der Studie ECU-MG-303 war die Veränderung des QMG-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit, unabhängig von der Notfallbehandlung. Mit Soliris behandelte pädiatrische Patienten zeigten im QMG-Gesamtscore über den gesamten 26wöchigenprimären Behandlungszeitraumeine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert. Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte der Studie ECU-MG-303 sind in Tabelle 20 aufgeführt.
• + 
• +Die Wirksamkeit der Soliris-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG entsprach derjenigen, die bei erwachsenen Patienten mit refraktärer gMG im Rahmen der Zulassungsstudie ECU MG 301 beobachtet wurde (Tabelle 10).
• + 
• +Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse der StudieECU-MG-303
• + 
• +Wirksamkeitsendpunkte: Veränderung des Gesamtscores in Differenz der Kleinste-Quadrate-Mitte
• +Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert lwerte (SEM)95% KI
• +QMG -5,8 (1,2)(-8,40; -3,13)na = 10
• +MG-ADL-Gesamtscore -2,3 (0,6)(-3,63; -1,03)na = 10
• +MGC-Gesamtscore -8,8 (1,9)(-12,93; -4,69)na = 9
• -na ist die Anzahl der Patienten in Woche 26
• +na ist die Anzahl der Patienten in Woche 26
• -In der Studie ECU-MG-303 wurde ein klinisches Ansprechen bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores als eine Verbesserung von mindestens 5 bzw. 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswert definiert. Der Anteil der klinischen Responder bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores betrug in Woche 26, unabhängig von der Notfallbehandlung, 70 % bzw. 50 %. Die 10 Patienten, die den Besuch nach 26 Wochen wahrnahmen, erreichten zu diesem Zeitpunkt einen verbesserten MGFA-postinterventionellen Status (MGFA PIS). Sieben (70 %) Patienten erreichten in Woche 26 eine minimale Manifestation der refraktären gMG.
• -Bei einem Patienten (9,1 %) wurde während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums eine klinische Verschlechterung (myasthene Krise) beobachtet, die eine Notfalltherapie (PE) erforderte, welche zwischen den Studienbesuchen in Woche 22 und Woche 24 verabreicht wurde. Infolgedessen und aufgrund der Entscheidung des Arztes wurden bei diesem Patienten nach Woche 20 keine QMG-, MG-ADL- oder andere Wirksamkeitsbeurteilungen durchgeführt und er wurde nicht in den Verlängerungszeitraum aufgenommen.
• -Während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Studie ECU-MG-303) reduzierte 1 von 11 Patienten (9,1 %) die tägliche Anticholinesterase-Dosis und 3 von 11 Patienten (27,3 %) reduzierten ihre tägliche Kortikosteroid-Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptome.
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• +In der Studie ECU-MG-303 wurde ein klinisches Ansprechen bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores als eine Verbesserung von mindestens 5 bzw. 3 Punkten gegenüber dem Ausgangswert definiert. Der Anteil der klinischen Responder bei den QMG- und MG-ADL-Gesamtscores betrug in Woche 26, unabhängig von der Notfallbehandlung, 70 % bzw. 50 %. Die 10 Patienten, die den Besuchnach 26 Wochen wahrnahmen, erreichten zu diesem Zeitpunkt einen verbessertenMGFA-postinterventionellen Status (MGFA PIS). Sieben (70 %) Patienten erreichten in Woche 26 eine minimale Manifestation der refraktären gMG.
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• +Bei einem Patienten (9,1 %) wurde während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums eine klinische Verschlechterung (myasthene Krise) beobachtet, die eine Notfalltherapie (PE) erforderte, welche zwischen den Studienbesuchen in Woche 22 und Woche 24 verabreicht wurde. Infolgedessen und aufgrund der Entscheidung des Arztes wurden bei diesem Patienten nach Woche 20 keine QMG-, MG-ADL- oder andere Wirksamkeitsbeurteilungen durchgeführt und er wurde nicht in den Verlängerungszeitraum aufgenommen.
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• +Während der primären Auswertung des Behandlungszeitraums bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Studie ECU-MG-303) reduzierte 1 von 11 Patienten (9,1 %) die tägliche Anticholinesterase-Dosis und 3 von 11 Patienten (27,3 %) reduzierten ihre tägliche Kortikosteroid-Dosis aufgrund einer Verbesserung der MG-Symptome.
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• -Siehe «Pharmakokinetische Parameter»
• +Siehe "Pharmakokinetische Parameter"
• -Siehe «Pharmakokinetische Parameter»
• +Siehe "Pharmakokinetische Parameter"
• -Humane Antikörper werden im retikuloendothelialen System endozytotisch abgebaut. Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metaboliten. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.
• +Humane Antikörper werden im retikuloendothelialen System endozytotisch abgebaut.Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metaboliten.Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert.
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• -Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.
• +Bei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachgabe mittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht.Die mittlere Clearance betrug 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage.Der Steady-State wird bei Anwendung des Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.
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• -Die zweite pharmakokinetische Studie wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 22 Kindern mit aHUS durchgeführt, die im Rahmen der Studie C10-003 mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. Die Soliris-Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Gewicht, was das Dosiseinteilungsschema bei Kindern in Gewichtskategorien stützt («Dosierung / Anwendung»). Die Soliris-Clearance lag bei Kindern mit aHUS bei 10,4, 5,3 bzw. 2,2 ml/h bei Patienten mit einem Körpergewicht von 70, 30 bzw. 10 kg; das jeweilige Verteilungsvolumen lag bei 5,23, 2,76 bzw. 1,21 l. Die Eliminations-Halbwertszeit war beinahe unverändert und betrug zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).
• -Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Massnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50 %igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
• -Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe «Dosierung / Anwendung»).
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• +Die zweite pharmakokinetische Studie wurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 22 Kindern mit aHUS durchgeführt, die im Rahmen der Studie C10-003 mit der empfohlenen Soliris-Dosis behandelt wurden. Die Soliris-Clearance und das Verteilungsvolumen waren abhängig vom Gewicht, was das Dosiseinteilungsschema bei Kindern in Gewichtskategorien stützt ( "Dosierung / Anwendung" ). Die Soliris-Clearance lag bei Kindern mit aHUS bei 10,4, 5,3 bzw. 2,2 ml/h bei Patienten mit einem Körpergewicht von 70, 30 bzw. 10 kg; das jeweilige Verteilungsvolumen lag bei 5,23, 2,76 bzw. 1,21 l. Die Eliminations-Halbwertszeit war beinahe unverändert und betrug zwischen 349 und 378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).
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• +Clearance und Halbwertszeit von Soliris wurden darüber hinaus im Rahmen von Plasmaaustausch-Massnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen Intervention zu einer annähernd 50 %igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 1,3 Stunden verringert.
• +Bei aHUS-Patienten ist eine zusätzliche Gabe von Soliris erforderlich, wenn sie eine Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe "Dosierung / Anwendung" ).
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• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden. Die Populations-PK-Analyse von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen. Das Körpergewicht war eine signifikante Kovariable, die bei pädiatrischen Patienten zu einer geringeren Eculizumab-Clearance führte und eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.
• -Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD stimmen überein.
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• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Soliris bei speziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter (geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.Die Populations-PK-Analyse von Daten aus Studien mit PNH-, aHUS-, gMG- und NMOSD-Patienten ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen. Das Körpergewicht war eine signifikante Kovariable, die bei pädiatrischen Patienten zu einer geringeren Eculizumab-Clearance führte und eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.
• +Die PK-Parameter in denPatientengruppen mit PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSDstimmen überein.
• -Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) und in der Studie ECU-MG-303 bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre) unter Anwendung eines auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemas untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) und in der Studie ECU-MG-303 bei pädiatrischen Patienten mit refraktärer gMG (Alter 12 bis unter 18 Jahre)unter Anwendung eines auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemas untersucht.
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• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +DasArzneimittel darf, ausser mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nachgewiesen.
• +Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nachgewiesen.
• -Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 ºC).
• +Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 ºC).
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• -·Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
• -·Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
• -·Soliris durch Zugabe von 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose in Wasser verdünnt im Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
• -·Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 120 ml für 600-mg-Dosen oder 180 ml für 900-mg-Dosen. Die Lösung muss klar und farblos sein.
• -·Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
• -·Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.
• -·Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.
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• +-Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
• +-Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
• +-Soliris durch Zugabe von 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose in Wasser verdünnt im Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
• +-Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 120 ml für 600-mg-Dosen oder 180 ml für 900-mg-Dosen.Die Lösung muss klar und farblos sein.
• +-Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
• +-Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.
• +-Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.
• + 
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• -30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (A)
• +30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (A)