• -AMZV
• -Stechampulle mit 40 mg/2 ml.
• -Stechampulle mit 100 mg/5 ml.
• -Stechampulle mit 300 mg/15 ml.
• -Stechampulle mit 500 mg/25 ml.
• +Durchstechflasche mit 40 mg/2 ml.
• +Durchstechflasche mit 100 mg/5 ml.
• +Durchstechflasche mit 300 mg/15 ml.
• +Durchstechflasche mit 500 mg/25 ml.
• -In der Monotherapie (Second-line Therapie)
• -Dosierungsschema «alle 3 Wochen»
• +In der Monotherapie (Second-line Therapie):
• +Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:
• -Dosierungsschema «wöchentlich»
• -Die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan-Teva in der Monotherapie das Dosierungsschema «alle 3 Wochen» verschrieben. Das Schema «wöchentlich» kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbe­obachtung bedürfen.
• -In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie)
• -Dosierungsschema «wöchentlich» (AIO)
• -Intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2,3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1-mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• -Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM)
• -Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Fo­linsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.
• -In der Kombinationstherapie mit Cetuximab
• +Dosierungsschema «wöchentlich»:
• +Die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan-Teva in der Monotherapie das Dosierungsschema «alle 3 Wochen» verschrieben. Das Schema «wöchentlich» kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen.
• +In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie):
• +Dosierungsschema «wöchentlich» (AIO):
• +Intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva 80 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2.3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• +Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM):
• +Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan-Teva 180 mg/m² über 30–90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.
• +In der Kombinationstherapie mit Cetuximab:
• -In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab
• +In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab:
• -Irinotecan-Teva sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
• +Irinotecan-Teva sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden.
• -– hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• -– nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).
• +·hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3–4 und Fieber Grad 2–4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• +·nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3–4).
• -Monotherapie
• -Dosierungsschema «wöchentlich»
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 2 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 60 mg/m².
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 2: Startdosis 60 mg/m².
• -Bei Patienten mit Transaminasenerhöhung Grad 3 und Bilirubinerhöhung Grad 3: Startdosis 40 mg/m².
• -Dosierungsschema «alle 3 Wochen»
• -Bei Patienten mit einem Bilirubinwert ≤1,5fach des oberen Normalwertes (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva 350 mg/m² alle 3 Wochen.
• -Bei Patienten mit einem Bilirubinwert >1,5fach und ≤3fach des oberen Normalwertes (Grad 3) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva 200 mg/m² alle 3 Wochen.
• -Patienten mit einem Bilirubinwert >3fach des oberen Normalwertes (Grad 4) sollten nicht mit Irinotecan-Teva behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kombinationstherapie
• +Monotherapie:
• +Dosierungsschema «wöchentlich»:
• +·Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher oberer Normalwert «ULN» (Grad 1) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m2.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5.0-facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m2.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m2.
• +Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:
• +·Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva 350 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +·Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan-Teva 200 mg/m2 alle 3 Wochen.
• +·Patienten mit Bilirubin >3.0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan-Teva behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kombinationstherapie:
• -Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan-Teva.
• -Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• -Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• -Dialyse.
• +·Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan-Teva.
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• +·Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• +·Dialyse.
• -– bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2;
• -– bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhö). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• -Verzögert einsetzende Diarrhö
• -Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhö nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.
• -Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhö», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• +·Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2.
• +·Bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhoischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhoe). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.
• +Verzögert einsetzende Diarrhoe
• +Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhoe nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.
• +Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhoe», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.
• -Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhöische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhö empfohlen.
• +Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen.
• -Die Therapie der Diarrhö ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan-Teva anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhö sofort begonnen werden kann.
• -Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhö aufgetreten ist.
• -Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhö und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.
• -Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhö empfohlen:
• -– bei Diarrhö zusammen mit Fieber;
• -– bei schwerer Diarrhö, die eine i.v.-Rehydratation erfordert;
• -– bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhö;
• -– bei einer Diarrhö, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• -Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhö aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Therapie der Diarrhoe ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan-Teva anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhoe sofort begonnen werden kann.
• +Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhoe aufgetreten ist.
• +Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhoe und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.
• +Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhoe empfohlen:
• +·bei Diarrhoe zusammen mit Fieber;
• +·bei schwerer Diarrhoe, die eine i.v.-Rehydratation erfordert;
• +·bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhoe;
• +·bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.
• +Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhoe aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhö.
• +Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhoe.
• -Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan-Teva wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhö sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.
• +Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan-Teva wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhoe sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.
• -Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindika­tionen vorliegen – Atropin-Sulfat (0,25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan-Teva bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• +Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte – falls keine Kontraindikationen vorliegen – Atropin-Sulfat (0.25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan-Teva bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.
• -Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impf­stoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Irinotecan) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Irinotecan vermieden werden.
• +Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Irinotecan) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Irinotecan vermieden werden.
• -Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1x28) sollte die Initialsdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• +Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1×28) sollte die Initialsdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan-Teva mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Irinotecan-Teva mit anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Proteasehemmern kann die systemische Exposition durch SN-38 ebenfalls erhöht sein.
• +CYP3A4-Inhibitoren und/oder UGT1A1-Inhibitoren
• +Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden über das humane Cytochrom P4503A4 Isoenzym (CYP3A4) und die Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) metabolisiert (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Hemmern von CYP3A4 und/oder UGT1A1 kann die systemische Exposition gegenüber Irinotecan oder SN-38 erhöhen. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Irinotecan in Betracht gezogen werden.
• +Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan.
• +Inhibitoren der Glukuronidierung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) kann die systemische Exposition gegenüber SN-38 erhöht sein. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.
• -In einer pharmakokinetischen Studie (n= 5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• -Inhibitoren der Glukuronidierung
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan-Teva mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) besteht die Gefahr einer erhöhten Exposition durch den aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). Dies sollte in Betracht gezogen werden, falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erfolgt.
• +Antikonvulsiva: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n=5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.
• +Schwangerschaft
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.
• -Die hauptsächlichsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhö und Hämatotoxizität.
• -Diarrhö, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan.
• -Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.
• -Benigne und maligne Neoplasien
• +Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan sind Diarrhoe und Hämatotoxizität.
• +Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan.Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.
• +Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m2 alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m2 und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m2 oder wöchentlich 80 mg/m2) beobachtet.
• +Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78,7% der Patienten festgestellt; bei 22,6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7,6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• -Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79,5% der Patienten beobachtet und war in 8,7% der Fälle schwer.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78.7% der Patienten festgestellt; bei 22.6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7.6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
• +Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79.5% der Patienten beobachtet und war in 8.7% der Fälle schwer.
• -Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58,7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6,5 g/dl in 0,9% der Fälle).
• -In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96,5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• -Von Thrombozytopenie (<100’000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7,4% der behandelten Patienten, 1,8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50’000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0,2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100’000/mm³) bei 30,3% der Patienten und 20,4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50’000/mm³) beobachtet.
• +Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58.7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6.5 g/dl in 0.9% der Fälle).
• +In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96.5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.
• +Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7.4% der behandelten Patienten, 1.8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0,9% der Patienten und 0.2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30.3% der Patienten und 20.4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten: Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Störungen von Herz und Gefässen
• +Erkrankungen von Herz und Gefässen
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• -Gelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsGelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet.
• -Gastrointestinale Beschwerden
• -Eine schwere Diarrhö wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21,6% der Patienten (7,4% der Zyklen) beobachtet.
• -Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3,5% resp. 5% der Patienten.
• -Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Eine schwere Diarrhoe wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21.6% der Patienten (7.4% der Zyklen) beobachtet.
• +Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3.5% resp. 5% der Patienten.
• +Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhoe und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51,3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9.2%, 8.1% resp. 1.8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7.3% der Patienten festgestellt.
• +In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18.9%, 12.0%, 10.7% resp. 11.5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0.5%, 1%, 0% und 0.5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• +Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesHaarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51.3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen am Applikationsort
• -Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42,5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1,5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6,5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17,6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7,5% unter Kombinationstherapie auf.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42.5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1.5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6.5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17.6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7.5% unter Kombinationstherapie auf.
• -Untersuchungen
• -In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9,2%, 8,1% resp. 1,8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7,3% der Patienten festgestellt.
• -In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18,9%, 12,0%, 10,7% resp. 11,5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0,5%, 1%, 0% und 0,5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.
• -In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.
• -Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen, traten sehr selten auf.
• -Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Fo­linsäure.
• -Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhö und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.
• +Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.
• +Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine. Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.
• -Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan-Teva ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• +Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhoe. Ein Antidot für Irinotecan-Teva ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhoe zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.
• -Irinotecan zeigt in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (P03 ductale Pankreas-Adenokarzinome, MA16/C Mamma-Adenokarzinome, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xeno­transplantate (Co-4 Kolon-Adenokarzinome, Mx-1 Mamma-Adenokarzinome, ST-15 und SC-16 Magen-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin resistente P388 Leukämien).
• +Irinotecan zeigt in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (P03 ductale Pankreas-Adenokarzinome, MA16/C Mamma-Adenokarzinome, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Kolon-Adenokarzinome, Mx-1 Mamma-Adenokarzinome, ST-15 und SC-16 Magen-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin resistente P388 Leukämien).
• -In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» behandelt.
• -In 2 Phase III-Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9,2 versus 6,5 Monate resp. 10,8 versus 8,5 Monate).
• +In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» behandelt. In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9.2 versus 6.5 Monate resp. 10.8 versus 8.5 Monate).
• -In einer Phase III-Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Fo­linsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34,8% versus 21,9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39,6% versus 25,0% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33,1% versus 21,0% (n= 288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Fo­linsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16,8 versus 14,0 Monate; p= 0,028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19,2 vs. 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15,6 vs. 13,0 Monate.
• +In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34.8% versus 21.9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39.6% versus 250% (n= 97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33.1% versus 21.0% (n=288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16.8 versus 14.0 Monate; p=0.028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19.2 vs. 14.1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15.6 vs. 13.0 Monate.
• -Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50–180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.
• -Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n= 47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C max ) für Irinotecan ungefähr 6,2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24,8 resp. 0,56 µg × h/ml.
• -Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n= 64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C max ) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1,7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10,2 resp. 0,23 µg × h/ml.
• +Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase-I und -II Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100–750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50–180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.
• +Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24,8 resp. 0.56 µg × h/ml.
• +Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg × h/ml.
• -Die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.
• +Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vd ss ) betrug im Mittel 150 l/m².
• +Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) betrug im Mittel 150 l/m².
• -Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von 14 C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von 14C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Es konnten zwei Abbauwege identifiziert werden, wobei jeder mindestens 12% einer Dosis repräsentiert: oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring durch CYP3A4, der zu einem Glutaminsäurederivat und einem primären Aminderivat führt, bzw. Hydrolyse durch Carboxylesterasen zum aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich glukuronidiert.
• +Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsystem: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).
• -SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0,5% der Irinotecan-Dosis).
• +SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0.5% der Irinotecan-Dosis).
• -Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• +Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
• -Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität
• -Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität) gezeigt.
• +Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität
• +Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Foetotoxizität und Teratogenität) gezeigt.
• -Bei säugenden Ratten wurde C 14 Irinotecan in der Milch nachgewiesen.
• +Bei säugenden Ratten wurde C14 Irinotecan in der Milch nachgewiesen.
• -Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren.
• -Da Irinotecan-Teva keine Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Stechampulle und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte, ist sie verdünnt mit 0,9% physiologischer Natriumchloridlösung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt innerhalb von 24 h und bei einer Verdünnung mit 5% Glucose im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) aufbewahrt innerhalb von 48 h nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen.
• +Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Da Irinotecan-Teva keine Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus der Stechampulle und dem Verdünnen appliziert werden. Falls die Zubereitung der Infusionslösung unter strikten aseptischen Bedingungen erfolgte, ist sie verdünnt mit 0.9% physiologischer Natriumchloridlösung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt innerhalb von 24 h und bei einer Verdünnung mit 5% Glucose im Kühlschrank (+2 bis +8 °C) aufbewahrt innerhalb von 48 h nach Beginn der Zubereitung zu verabreichen.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -IRINOTECAN Teva 40 mg/2ml Durchstechflasche 2 ml 71.00 A SL G
• -IRINOTECAN Teva 100 mg/5ml Durchstechflasche 5 ml 148.75 A SL G
• -IRINOTECAN Teva 300 mg/15ml (nH) Durchstechflasche 15 ml (nH) A
• -IRINOTECAN Teva 500 mg/25ml Durchstechflasche 25 ml A
• -
• +Irinotecan-Teva Infusionskonzentrat:
• +40 mg/2 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• +100 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• +300 mg/15 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• +500 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche [A].
• -Teva Pharma AG, 4147 Aesch.
• +Teva Pharma AG, Basel.
• -September 2010.
• -
• +Oktober 2014.
• +Interne Versionsnummer: 3.2
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