• -Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen nicht genügend ansprachen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• -Eltrombopag ist bei pädiatrischen Patienten (1 Jahr und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischer) immunthrombozytopenischer Purpura (ITP) und signifikanter Blutungsneigung indiziert, die bezüglich einer etablierten Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• -Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• -Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.
• -Zur Behandlung von Zytopenien bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA), die entweder refraktär oder stark vorbehandelt sind und für die eine hämatopoetische Stammzell-Transplantation zum Zeitpunkt der Indikationsstellung nicht infrage kommt.
• +Revolade wird für folgende Indikationen angewendet:
• +·Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• +·Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (1 Jahr und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• +·Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.
• +·Zur Behandlung von Zytopenien bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA), die entweder refraktär oder stark vorbehandelt sind und für die eine hämatopoetische Stammzell-Transplantation zum Zeitpunkt der Indikationsstellung nicht infrage kommt.
• -Das Dosierschema für Eltrombopag muss auf der Grundlage der Thrombozytenzahl des Patienten individuell erstellt werden.
• -Die Tabletten und das Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension werden oral eingenommen.
• -Bei der Umstellung zwischen den Tabletten und dem Pulver sollte die Thrombozytenzahl wöchentlich während 2 bis 3 Wochen kontrolliert werden.
• -Hinweise zur Herstellung der Revolade Suspension aus dem Pulver und zu deren Verabreichung entnehmen Sie bitte der Patienteninformation.
• -Eltrombopag ist mindestens zwei Stunden vor oder vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die wenig (<50 mg) oder vorzugsweise kein Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Das Dosierungsschema für Revolade muss auf der Grundlage der Thrombozytenzahl des Patienten individuell erstellt werden.
• +Dabei ist stets das niedrigste wirksame Dosierungsschema zur Erhaltung der Thrombozytenzahl gemäss klinischer Indikation zu verwenden.
• +Nach jeder Anpassung der Revolade-Dosis muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• +Tabletten und Suspension werden oral eingenommen.
• +Bei der Umstellung zwischen Tabletten und oraler Suspension sollte die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +Hinweise zur Herstellung der Revolade-Suspension aus dem Pulver und zu deren Verabreichung entnehmen Sie bitte der Patienteninformation.
• +Revolade ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Revolade kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (<50 mg) Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nach Beginn der Behandlung ist die Dosis anzupassen, um eine Plättchenzahl von ≥50'000/µl zu erreichen und zu halten, um das Blutungsrisiko zu reduzieren. Dabei ist das niedrigste wirksame Dosierschema zur Erhaltung der Thrombozytenzahl gemäss klinischer Indikation zu verwenden.
• -Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Eltrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden.
• -Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt werden und die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Das Wiederauftreten einer Thrombozytopenie ist möglich bei Nicht-Weiterführung der Behandlung.
• +Nach Beginn der Behandlung ist, um das Blutungsrisiko zu reduzieren, die Dosis so anzupassen, dass eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht und aufrechterhalten wird.
• +Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl.
• +Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden. Revolade soll nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Die Thrombozytenzahl soll dabei nur auf einen für die Vermeidung von Blutungsereignissen erforderlichen Wert, nicht hingegen in den physiologischen Bereich angehoben werden.
• +Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt und über die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Bei Beendigung der Behandlung ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopenie möglich.
• +Die Behandlung der ITP mit Revolade sollte abgebrochen werden, wenn nach vierwöchiger Therapie mit 75 mg/Tag die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Revolade bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) um 25 mg. Bei einigen ITP Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• -Tabelle 1: Dosisanpassung von Eltrombopag bei erwachsenen ITP Patienten
• -Plättchenzahl Dosisanpassung
• +Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• +Tabelle 1: Dosisanpassung von Revolade bei erwachsenen ITP Patienten
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• ->400'000/µl Eltrombopag stoppen. Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +≥ 200'000/µl bis ≤400'000/µl Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +>400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Therapieabbruch
• -Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Revolade bei ITP richtet sich nach Körpergewicht (KG) und ethnischer Zugehörigkeit.
• +Die Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgischen Eingriffen) erfolgen. Die Ziel-Thrombozytenzahl liegt bei >50'000/µl und ist nach klinischem Ermessen zu titrieren.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP richtet sich nach dem Körpergewicht und der ethnischen Zugehörigkeit.
• -Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre, Körpergewicht >27 kg: 50 mg einmal täglich
• -Nicht-asiatische Abstammung, 6-17 Jahre, Körpergewicht <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• -Asiatische Abstammung, Alter 6-17 Jahre, ohne Gewichtsangabe: 25 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG >27 kg: 50 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• +Asiatische Abstammung, ohne Gewichtsangabe: 25 mg einmal täglich
• -Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung (Erhöhung oder Verringerung) um 25 mg. Bei einigen ITP Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Bei der Umstellung von Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich überwacht werden.
• -Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• -Das niedrigste wirksame Dosierschema, welches klinisch wirksam ist, sollte angewendet werden.
• -Tabelle 2: Dosisanpassung von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP Patienten von 6 bis 17 Jahre
• -Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielplättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• -Plättchenzahl Dosisanpassung
• +Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• +Tabelle 2: Dosisanpassung von Revolade bei pädiatrischen ITP Patienten von 6 bis 17 Jahren
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• ->400'000/µl Eltrombopag stoppen. Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag 25 mg einmal täglich sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• +≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +>400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Revolade 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Therapieabbruch
• -Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.
• -Anweisungen über die Vorbereitung der Tagesdosis aus Pulver zur Herstellung einer Suspension gibt es in Tabelle 4.
• +Die Anleitung zur Vorbereitung der Tagesdosis aus dem Pulver zur Herstellung einer Suspension findet sich in Tabelle 4 unten.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP richtet sich nach dem Körpergewicht und der ethnischen Zugehörigkeit.
• -Nicht-asiatische Abstammung, Alter 1-5 Jahre: 1.2 mg/kg einmal täglich
• -Asiatische Abstammung, Alter 1-5 Jahre: 0.8 mg/kg einmal täglich
• -Keine Daten sind verfügbar für pädiatrische Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• -Berechnung der Anfangsdosis
• -Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg (entweder 0.8 mg/kg für Asiaten oder 1.2 mg/kg für nicht-Asiaten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• -* Das effektive Körpergewicht bei Behandlungsbeginn muss immer benutzt werden um die Anfangsdosis zu berechnen
• +Nicht-asiatische Abstammung: 1.2 mg/kg einmal täglich
• +Asiatische Abstammung: 0.8 mg/kg einmal täglich
• +Für Patienten dieser Altersgruppe sind keine Daten bei Vorliegen einer Leberfunktionsstörung verfügbar.
• +Berechnung der Anfangsdosis (siehe auch Tabelle 3)
• +Gewicht* in kg × Dosis in mg/kg (0.8 mg/kg für asiatische oder 1.2 mg/kg für nicht-asiatische Patienten) = individuelle Tagesdosis in mg**
• +* Um die Anfangsdosis zu berechnen, muss immer das effektive Körpergewicht bei Behandlungsbeginn verwendet werden.
• -Die Tabelle 3 gibt detaillierte Angaben zur Anfangsdosis die eingenommen werden soll für pädiatrischen Patienten von 1 bis 5 Jahren, nicht-asiatischer Abstammung, basierend auf dem Körpergewicht bei Behandlungsbeginn mit der Dosis (1.2 mg/kg).
• -Für pädiatrischen Patienten von 1 bis 5 Jahren, asiatischer Abstammung, muss die Anfangsdosis mit der reduzierten Dosis (0.8 mg/kg) berechnet werden.
• -Tabelle 3: Anfangsdosis nach Körpergewicht für pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahre in den Varianten 1.2 mg/kg (nicht-asiatisch) und 0.8 mg/kg (asiatisch)
• -Körpergewicht (kg) bei Behandlungsbeginn* Anfangsdosis (mg) nicht-asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 1.2 mg/kg Anfangsdosis (mg) asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 0.8 mg/kg
• +Tabelle 3: Anfangsdosis nach Körpergewicht für pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren in den Varianten 1.2 mg/kg (nicht-asiatische Patienten) und 0.8 mg/kg (asiatische Patienten)
• +Körpergewicht (kg)bei Behandlungsbeginn * Anfangsdosis (mg) nicht-asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 1.2 mg/kg Anfangsdosis (mg) asiatische pädiatrische Patienten 1-5 Jahre 0.8 mg/kg
• -Einnahme mit Pulver zur Herstellung einer Suspension
• +Dosierung des Pulvers zur Herstellung einer Suspension
• -Die Tabelle 4 gibt detailliert Anweisungen zur Vorbereitung und Volumen zu verabreichen wenn man Pulver zur Herstellung einer Suspension benutzt.
• -Die Suspension muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen werden. Unbenutzte Suspension muss nach 30 Minuten entsorgt werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• +Die Suspension muss innerhalb von 30 Minuten nach der Herstellung eingenommen werden. Unbenutzte Suspension muss nach 30 Minuten entsorgt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Nach jeder Anpassung der Dosis von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Bei der Umstellung von Tabletten zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen muss die Thrombozytenzahl während 2 bis 3 Wochen einmal wöchentlich überwacht werden.
• -Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• -Das niedrigste wirksame Dosierschema, welches klinisch wirksam ist, sollte angewendet werden.
• -Tabelle 5: Dosisanpassung von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren
• -Die folgende Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgische Eingriffe) erfolgen. Die Zielplättchenzahl ist nach klinischem Ermessen zu titrieren. Die Zielplättchenzahl liegt bei über 50'000/µl.
• -Plättchenzahl Dosisanpassung
• -<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis (mg) um 30% erhöhen
• -≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis (mg) um 30% reduzieren
• ->400'000/µl Eltrombopag stoppen. Bei einer Plättchenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.
• -
• -Dosisberechnung für Dosiserhöhung
• -Tagesdosis in mg + (Tagesdosis in mg × 0.3) = neue individuelle Tagesdosis in mg*
• -* Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• -Dosisberechnung für Dosisreduzierung
• -Tagesdosis in mg - (Tagesdosis in mg × 0.3) = neue individuelle Tagesdosis in mg*
• -* Zur nächsten ganzen Zahl abrunden
• -Therapieabbruch
• -Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn nach vier Wochen Therapie mit 75 mg täglich die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen, um klinisch relevante Blutungen zu vermeiden.
• -
• +Tabelle 5: Dosisanpassung von Revolade bei pädiatrischen ITP Patienten von 1 bis 5 Jahren
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• +<50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 30% erhöhen
• +≥200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 30% reduzieren
• +>400'000/µl Revolade stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl <150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.
• -Wenn Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon-basierten antiviralen Therapie-Schemata angewendet wird, sollten die Dosierungsanweisungen der entsprechenden Fachinformation aller komedizierten Arzneimittel beachtet werden.
• -Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopagdosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• -Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 6). Die niedrigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden.
• -Dosisanpassungen beruhen auf der Wirkung bezüglich Thrombozytenzahl. Eltrombopag soll nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl verwendet werden. In klinischen Studien stieg die Thrombozytenzahl gewöhnlich innerhalb einer Woche nach Beginn der Eltrombopagtherapie.
• -Anfangsdosierung
• -Die Eltrombopagtherapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.
• +Wenn Revolade in Kombination mit Peginterferon-basierten antiviralen Therapie-Schemata angewendet wird, sollten die Dosierungsanweisungen der Fachinformationen aller gleichzeitig angewendeten Arzneimittel beachtet werden.
• +Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Revolade-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Revolade wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• +Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 6).
• +In klinischen Studien stieg die Thrombozytenzahl gewöhnlich innerhalb einer Woche nach Beginn der Revolade-Therapie.
• +Revolade soll nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Die Thrombozytenzahl soll dabei nur auf einen für die Vermeidung von Blutungsereignissen erforderlichen Wert, nicht hingegen in den physiologischen Bereich angehoben werden.
• +Anfangsdosis
• +Die Revolade-Therapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.
• -Die Eltrombopagdosis wird in Schritten zu 25 mg in 2-wöchigen Abständen unter wöchentlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl bis auf eine Maximaldosis von 100 mg angepasst, um die für das Einleiten der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl zu erreichen.
• -Stabilisierung der Thrombozyten im Verlauf der antiviralen Therapie
• -Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferondosis zu vermeiden, soll während der antiviralen Therapie die Eltrombopagdosis kontinuierlich unter Kontrolle der Thrombozytenzahl bis auf eine Maximaldosis von 100 mg angepasst werden. Es wird empfohlen, alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild inklusive Thrombozytenzählung und Blutausstrich durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.
• -Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis gemäss Tabelle 6 angepasst werden. Der Zielbereich der Thrombozytenzahlen liegt zwischen 75'000 und 100'000/μl. Um den Effekt einer und allenfalls weiterer nachfolgender Dosisreduktionen zu bewerten, sollten jeweils 2 Wochen abgewartet werden.
• -Die Eltrombopagdosis darf maximal 100 mg einmal täglich betragen.
• -Dosierungsanweisungen für Peginterferon alfa und Ribavirin sind den jeweiligen Fachinformationen zu entnehmen.
• -Tabelle 6: Dosisanpassung von Eltrombopag bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• -Plättchenzahl Dosisanpassung im 2-Wochen Intervall
• +Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Revolade-Dosis erfolgt in Schritten von 25 mg in 2 wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• +Stabilisierung der Thrombozytenzahl im Verlauf der antiviralen Therapie
• +Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden, soll auch während der antiviralen Therapie die Revolade-Dosis unter Kontrolle der Thrombozytenzahl kontinuierlich angepasst werden. Es wird empfohlen, alle 2 Wochen ein grosses Blutbild durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.
• +Die Anpassung der Revolade-Dosis sollte gemäss Tabelle 6 erfolgen. Der Zielbereich der Thrombozytenzahl liegt dabei zwischen 75'000 und 100'000/μl.
• +Eine Dosis von 100 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• +Tabelle 6: Dosisanpassung von Revolade bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung in 2-wöchigen Intervallen
• -≥50'000/μl bis ≤200'000/μl Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Dosis von Eltrombopag, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
• ->200'000/μl bis ≤400'000/μl Verringerung der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Ãœberprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.
• ->400'000/µl Absetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• +≥50'000/μl bis ≤200'000/μl Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Revolade-Dosis, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
• +>200'000/μl bis ≤400'000/μl Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Ãœberprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Revolade-Dosis vermieden werden.
• +>400'000/µl Absetzen von Revolade, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Revolade Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• -Die Eltrombopagtherapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl, (siehe Tabelle 6) sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen der Eltrombopagtherapie erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor >100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte die Eltrombopagtherapie abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Revolade-Therapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen von Revolade erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Revolade erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor >100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Revolade abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anfangsdosierung
• -Die Behandlung mit Eltrombopag wird bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»). Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn bei den Patienten zytogenetische Auffälligkeiten des Chromosoms 7 vorliegen.
• +Anfangsdosis
• +Die Behandlung mit Revolade wird mit einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»). Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn bei den Patienten zytogenetische Auffälligkeiten des Chromosoms 7 vorliegen.
• -Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 7 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• -Tabelle 7: Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• -Plättchenzahl Dosisanpassung bzw. Ansprechen
• +Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Revolade feststellbar und kann eine Aufdosierung erfordern. Dazu wird die Revolade-Dosis in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Revolade regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Revolade ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 7 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor Therapiebeginn von Revolade, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate nach dem Absetzen empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Tabelle 7: Dosisanpassungen von Revolade bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• ->200'000/µl Eltrombopag mindestens eine Woche aussetzen. Bei einer Plättchenzahl von <150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
• ->200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von Eltrombopag Eltrombopag absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl <50'000/µl beträgt.
• +>200'000/µl Revolade mindestens eine Woche aussetzen. Bei einer Thrombozytenzahl von <150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
• +>200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von Revolade Revolade absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl <50'000/µl beträgt.
• -Ausschleichen bei Dreifach-Respondern (Ansprechen der weissen und roten Blutkörperchen sowie der Thrombozyten)
• -Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1× 109/l erreicht sind, sollte die Eltrombopag-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Eltrombopag unter Ãœberwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5× 109/l abfallen, kann Eltrombopag wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• +Ausschleichen bei Dreifach-Respondern (Ansprechen der Leukozyten und Erythrozyten sowie der Thrombozyten)
• +Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1× 109/l erreicht sind, sollte die Revolade-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Revolade unter Ãœberwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5× 109/l abfallen, kann Revolade wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• -Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Eltrombopag sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 7) oder Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Eltrombopag-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Revolade kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Revolade sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl oder eine Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Revolade-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche (im Alter bis zu 18 Jahren)
• -Bei Kindern unter 1 Jahr mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wird Revolade aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Es liegen bei allen Indikationen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion vor. Es können keine Therapieempfehlungen angegeben werden.
• -Ältere Patienten (im Alter ab 65 Jahren)
• -Für die Anwendung von Eltrombopag bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• -In klinischen ITP-Studien zu Eltrombopag wurde in Bezug auf die Sicherheit von Eltrombopag insgesamt kein klinisch bedeutsamer Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Ostasiatische erwachsene Patienten
• -Bei Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich denjenigen mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern unter 1 Jahr mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wird Revolade aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Zu Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen bei allen Indikationen keine Daten vor. Es können keine Therapieempfehlungen gegeben werden.
• +Ältere Patienten
• +Für die Anwendung von Revolade bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• +In klinischen ITP-Studien wurde in Bezug auf die Sicherheit von Eltrombopag insgesamt kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt.
• +Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Revolade bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Asiatische erwachsene Patienten
• +Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Revolade in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• +Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Revolade nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• -Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag mit Vorsicht und unter sorgfältiger Ãœberwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als im 3-Wochen-Intervall verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child Pugh Score ≥5 sollte die Initialdosis auf täglich 25 mg Eltrombopag reduziert werden.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien mit HCV-, ITP- und SAA-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.
• +Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Revolade mit Vorsicht und unter sorgfältiger Ãœberwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in 3-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Revolade pro Tag reduziert werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 5, Tabelle 6, Tabelle 7) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV-, ITP- und SAA-Patienten nicht untersucht.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie und des myelodysplastischen Syndroms (MDS), wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Grad 4 Neutropenien (<500/µL) und Blutbildmonitoring bei Patienten mit ITP im Alter von 1-17 Jahren
• -In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade waren mit 15,9% unter Eltrombopag und 10,0% unter Placebo verteilt. Bei Behandlung von pädiatrischen Patienten zwischen 1 und 17 Jahren müssen regelmässige Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Eltrombopag (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen beim Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• -Todesfälle in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C
• -In zwei kontrollierten Studien in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittenem Leberschaden (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopaggruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• -Hepatische Funktionsstörungen und Hepatotoxizität bei Patienten mit ITP und SAA
• -Bei der Verabreichung von Eltrombopag an Patienten mit Leberkrankheiten ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch (siehe unten).
• -Die Behandlung mit Eltrombopag kann zur Veränderung der hepatobiliären Laborwerte, zu schwerwiegender Hepatotoxizität und zu einer potenziell tödlich verlaufenden Leberschädigung führen. In klinischen Studien mit Eltrombopag bei einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurde ein Anstieg der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und des indirekten Bilirubins beobachtet.
• -Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt. In der offenen SAA-Studie wurde bei 19% der Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, ein Anstieg der ALT berichtet. Aufgrund der höheren Exposition in SAA-Patienten kann ein höherer Schweregrad und eine Häufung der hepatotoxischen Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.
• -In der pädiatrischen Studie PETIT2, wurden erhöhte ALT-Werte ≥ 3-Fachen der oberen Normgrenze im Eltrombopag Arm bei 4 Teilnehmern (9.3%) in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und ein Teilnehmer (4%) in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich mit 0% im Placebo Arm, beide in der randomisierten Periode. Es wurden keine Fälle in der Kohorte 1 (12-17 Jahre) beobachtet.
• -Die Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte (Patienten mit Ereignissen die mindestens ein Kriterium erfüllen) verteilen sich allgemein in den pädiatrischen Studien unter Eltrombopag 7,5% versus 2% unter Placebo sowie hepatobiliäre Events 6,5% versus 0%.
• -Die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung und monatlich nach Einführung einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Eine Erhöhung des indirekten Bilirubins ist aufgrund der Hemmung der Glucuronidierung durch Eltrombopag zu erwarten. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALT Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion ansteigen (≥3× ONG) oder bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen ≥3× Ausgangswert (oder >5× ONG, wenn dieser Wert niedriger liegt) erreichen, und dieser Anstieg:
• -·weiter fortschreitet, oder
• -·während 4 Wochen persistiert, oder
• -·von einem erhöhten Wert für direktes Bilirubin begleitet ist, oder
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), wurden bisher nicht belegt.
• +Aus der Indikation der SAA liegen nur limitierte Sicherheitsdaten aus einer offenen Studie vor. Aufgrund der in dieser Indikation höheren Exposition kann ein häufigeres Auftreten und/oder ein höherer Schweregrad der nachfolgend beschriebenen unerwünschten Wirkungen (insbesondere von Hepatotoxizität und thromboembolischen Ereignissen) nicht ausgeschlossen werden. Analoges gilt auch für Arzneimittel-Interaktionen (siehe «Interaktionen»).
• +Grad 4 Neutropenien (<500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9% , unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• +Todesfälle bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C
• +In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• +Hepatische Funktionsstörungen und Hepatotoxizität
• +Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch.
• +Eltrombopag hemmt UGT1A1 und OATP1B1, was zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen kann.
• +Die Behandlung mit Revolade kann zu Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte, zu schwerwiegender Hepatotoxizität und zu einer potenziell letal verlaufenden Leberschädigung führen.
• +In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde ein Anstieg von Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und indirektem Bilirubin beobachtet. Dieser trat etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Eltrombopag waren die hepatischen Veränderungen reversibel.
• +Die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin sind vor Beginn der Behandlung mit Revolade, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Revolade sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3× ULN = (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3× Ausgangswert (oder auf >5× ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +·weiter fortschreitet oder
• +·während 4 Wochen persistiert oder
• +·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• +ITP Patienten
• +In klinischen Studien bei einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP war dieser Anstieg in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel und nicht von klinisch relevanten Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurde unter Eltrombopag bei 5,7% und unter Placebo bei 4,0% der Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre; beide in der randomisierten Periode) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• +Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte (Patienten mit Ereignissen, die mindestens ein Kriterium erfüllten) fanden sich in den pädiatrischen Studien unter Eltrombopag bei 7,5% versus 2% unter Placebo, hepatobiliäre Events bei 6,5% versus 0% der Patienten.
• +SAA Patienten
• +In der offenen SAA-Studie wurde unter Eltrombopag bei 19% der Patienten ein Anstieg der ALT berichtet.
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) in thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde unter Peginterferon-basierter antiviraler Therapie und komediziertem Eltrombopag im Vergleich zu komediziertem Placebo häufiger Leberdekompensationen (13% gegen 7%) mit teilweise fatalem Ausgang, einschliesslich Ikterus, Aszites, hepatischen Enzephalopathien, hepatorenalem Syndrom und Ösophagusvarizenblutungen beobachtet.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberkrankheit bei Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4), war das Risiko für Leberdekompensationen und für fatale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Medikamente in den entsprechenden Fachinformationen müssen beachtet werden.
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde unter Peginterferon-basierter antiviraler Therapie und gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger (13% versus 7%) eine Leberdekompensation beobachtet. Diese ging mit Symptomen wie Ikterus, Aszites, hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom und Ösophagusvarizenblutungen einher, teilweise mit letalem Ausgang.
• +Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Revolade (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• -Bei Thrombozytenwerten über dem Normalwert besteht das Risiko thrombotischer/thromboembolischer Komplikationen. Die Plättchenzahl ist engmaschig zu kontrollieren und die Dosis soll reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl den angestrebten Wert überschreitet.
• -In Studien mit ITP-Patienten wurden 21 thromboembolische/thrombotische Ereignisse in 17 von 446 Probanden beobachtet (3.8%), darunter Embolien inklusive Lungenembolien, tiefe Beinvenenthrombosen, transiente ischämische Attacken, Myokardinfarkte, ischämischer Schlaganfall und Verdacht auf PRIND (prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit).
• -Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Eltrombopag an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll mit erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe Dosierung/Anwendung und Unerwünschte Wirkungen).
• -Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen (TEE) kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.
• -In zwei kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit komediziertem Eltrombopag 31 von 955 Patienten (3%) gegenüber 5 von 484 Patienten (1%) in der Placebogruppe ein TEE-Ereignis, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
• -Gastrointestinalblutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C:
• -Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere Gastrointestinalblutungen, manchmal mit tödlichem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
• +Bei Thrombozytenwerten oberhalb des Normbereiches besteht das Risiko thromboembolischer Komplikationen. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu kontrollieren. Die Dosis soll reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl den angestrebten Wert überschreitet.
• +In Studien an ITP-Patienten wurden bei 3.8% der Patienten thromboembolische Ereignisse (TEE) beobachtet, wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, transiente ischämische Attacke, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder Verdacht auf PRIND (prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit).
• +Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Revolade an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Revolade bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Revolade ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen/thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200'000/µl auf.
• +In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit gleichzeitiger Gabe von Eltrombopag 3% ein TEE gegenüber 1% in der Placebogruppe, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
• +Gastrointestinale Blutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C:
• +Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere gastrointestinale Blutungen, manchmal mit letalem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
• -Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• +Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Revolade über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) mit thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 gegen 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• -Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. In Patienten mit schwerer aplastischer Anämie sind aufgrund der höheren Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten anderer Indikationen (siehe «Pharmakokinetik») sowie aufgrund der zahlreichen komedizierten Arzneimittel klinisch relevante QT-Verlängerungen nicht ausgeschlossen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Eltrombopag-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt werden und das QT-Intervall kontrolliert werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag begonnen wird.
• -Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei QT-Verlängerungen ist Eltrombopag zu reduzieren oder abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie oder bei Patienten mit kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei Patienten mit Prädisposition zu Arrhythmien und angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom. Eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten, welche das QT-Intervall verlängern, oder solchen, welche mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen, ist zu vermeiden, insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramide, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika.
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) an thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 versus 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• +Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie sind aufgrund der höheren Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten anderer Indikationen (siehe «Pharmakokinetik») sowie aufgrund der zahlreichen Komedikationen klinisch relevante QT-Verlängerungen nicht ausgeschlossen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Revolade-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt und das QT-Intervall kontrolliert werden. Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei Auftreten von QT-Verlängerungen ist die Dosis zu reduzieren oder Revolade abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei zusätzlichem Vorliegen anderer Risikofaktoren für Arrhythmien, d.h. Elektrolytstörungen (wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie), angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom, ausgeprägter Bradykardie, kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern bzw. mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen. Hierzu gehören insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramide, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Revolade begonnen wird.
• -Es besteht ein theoretisches Risiko, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression hämatologischer Malignome begünstigen können. In den klinischen Studien (ITP und HCV Infektion) konnte kein Unterschied in der Inzidenz bösartiger Tumoren zwischen Placebo- und Eltrombopag-behandelten Patienten gezeigt werden.
• +Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression hämatologischer Malignome (z.B. eines MDS oder einer AML) begünstigen können. Revolade ist nicht für die Behandlung einer MDS-bedingten Thrombozytopenie indiziert. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit MDS wurden Fälle einer Progression des MDS zu einer AML unter Eltrombopag häufiger beobachtet als unter Placebo (12% vs. 6%). Auch die Gesamtmortalität war unter Eltrombopag etwas höher als unter Placebo (32% vs. 29%). Aufgrund dieser numerischen Nachteile für Eltrombopag sowie fehlender Wirksamkeit zur Anhebung der Thrombozytenzahl wurde diese Studie vorzeitig beendet.
• -In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») zu Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet. Eine Routineüberwachung der Patienten im Hinblick auf Katarakte wird empfohlen.
• -In kontrollierten Studien mit thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten in der Eltrombopaggruppe gegenüber 5% der Placebopatienten über eine Progression vorbestehender Katarakte oder neu aufgetretene Katarakte berichtet.
• -In den zwei Studien (PETIT 1 und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit ITP, wurden Katarakte in 1.2% aller Patienten unter Eltrombopag beobachtet (1 Katarakt in der doppelblinden und 1 Katarakt in der offenen Phase der Studie). Beide Patienten hatten Vorbehandlungen mit systemisch verabreichten Kortikosteroiden.
• -Unter Therapie mit Eltrombopag müssen bei Kindern und Jugendlichen regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• -Zytogenetische Aberrationen, MDS und AML in SAA-Patienten
• -Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten, die das Risiko für eine Progression zu einem MDS und einer AML mit sich tragen. Aufgrund der Datenlage ist nicht zuverlässig zu beurteilen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien zusätzlich erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 19% der Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet (bei 8/43 Patienten, wobei 5 dieser Patienten die prognostisch ungünstige Monosomie 7 aufwiesen). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.
• -In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 7% der Patienten (3/43) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.
• -Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mit immunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten.
• -Ein vorbestehendes MDS und hereditäre Formen der SAA sollten vor einer Behandlung mit Eltrombopag ausgeschlossen werden.
• -Höhere Exposition in SAA-Patienten
• -Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, QT-Verlängerungen und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, nicht ausgeschlossen werden.
• +In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») mit Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet.
• +In kontrollierten Studien an thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten unter Eltrombopag gegenüber 5% unter Placebo über neu aufgetretene Katarakte oder eine Progression vorbestehender Katarakte berichtet.
• +In den zwei Studien (PETIT 1 und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten mit ITP wurden Katarakte bei 1.2% aller Patienten unter Eltrombopag beobachtet (1 Katarakt in der doppelblinden und 1 Katarakt in der offenen Phase der Studie). Beide Patienten waren mit systemischen Kortikosteroiden vorbehandelt.
• +Eine routinemässige ophthalmologische Ãœberwachung zum Ausschluss einer Katarakt wird empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen müssen unter Therapie mit Eltrombopag regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• +Zytogenetische Aberrationen, MDS und AML bei SAA-Patienten
• +Bei SAA-Patienten können zytogenetische Anomalien auftreten, die mit einem Risiko für eine Progression zu einem MDS oder einer AML einhergehen. Aufgrund der Datenlage ist nicht zuverlässig zu beurteilen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien zusätzlich erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 8 von 43 Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet (wobei 5 dieser Patienten die prognostisch ungünstige Monosomie 7 aufwiesen). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie betrug 2,9 Monate.
• +In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 3 von 43 Patienten ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.
• +Bei SAA-Patienten, die refraktär auf eine immunsuppressive Therapie sind oder stark mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Revolade, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate nach dem Absetzen zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten.
• +Ein vorbestehendes MDS und hereditäre Formen der SAA sollten vor einer Behandlung mit Revolade ausgeschlossen werden.
• +Höhere Exposition bei SAA-Patienten
• +Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als in anderen Indikationen. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für seltene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, wie Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, QT-Verlängerungen und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, nicht ausgeschlossen werden.
• -Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 50 mg zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• -Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%) und die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• -Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (<50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch und nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen) hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Plasmaexposition von Eltrombopag.
• +Eltrombopag ist in vitro ein Substrat von CYP1A2 und CYP2C8 sowie ein Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C8.
• +Eltrombopag ist in vitro ein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• +In vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
• +Eltrombopag ist ausserdem ein Substrat und Inhibitor von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), aber kein Substrat von P-Glykoprotein. Bei Komedikation mit pGP-Substraten ist dennoch Vorsicht geboten.Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag
• +Cyclosporin (BCRP-Inhibitor):
• +Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Cyclosporin waren Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Cyclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• +Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant erachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl über zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Ggf. muss die Eltromobopag-Dosis entsprechend der Thrombozytenzahl erhöht werden.
• +Lopinavir/Ritonavir:
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90-%-KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +HCV-Proteaseinhibitoren:
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
• +CYP1A2 and CYP2C8 Inhibitoren und Aktivatoren
• +Eltrombopag wird unter anderem unter Beteiligung von CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 metabolisiert. Ein klinisch relevanter Einfluss von Arzneimitteln, die einzelne dieser Enzyme induzieren oder inhibieren, auf die Eltrombopag-Plasmakonzentrationen ist unwahrscheinlich. Arzneimittel, die gleichzeitig mehrere dieser Pathways beeinflussen, können hingegen die Eltrombopag-Konzentration senken (z.B. Rifampicin) oder erhöhen (z.B. Fluvoxamine).
• +Cotrimoxazol:
• +Da Trimethoprim ein CYP2C8-Inhibitor ist, kann eine Interaktion zwischen Eltrombopag und Cotrimoxazol nicht ausgeschlossen werden. Wird Eltrombopag gleichzeitig mit Cotrimoxazol angewendet, ist daher Vorsicht geboten.
• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder erst vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine erhebliche Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 75 mg zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat) führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf für Eltrombopag um 70% und der Cmax um 70%.
• -Cytochrom P450 und Transportproteine, Glucuronidierung
• -Eltrombopag ist in vitro ein Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C8.
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Hemmstoff des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
• -Es ist ein Substrat und Hemmstoff von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) aber ist kein Substrat für P-Glykoprotein. Bei Co-medikation mit pGP-Substraten ist aber Vorsicht geboten.
• -Eltrombopag ist in vitro als Inhibitor für mehrere UGT-Enzyme erwiesen. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten.
• -Statine
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eltrombopag und Rosuvastatin zeigte sich eine erhöhte Plasmaexposition von Rosuvastatin. Aus diesem Grund ist bei gleichzeitiger Gabe mit Eltrombopag eine Verringerung der Rosuvastatin-Dosis zu erwägen und der Patient engmaschig zu überwachen. Dies gilt möglicherweise auch für andere Statine. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Statinen und Eltrombopag wird eine Senkung der Statin-Dosis um 50% empfohlen.
• -Cyclosporin: In-vitro-Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Eltrombopag ein Substrat und Hemmer des BCRP ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor, siehe Pharmakokinetik) wurde eine Abnahme der Eltrombopag-Exposition beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe Dosierung/Anwendung). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl für zwei bis drei Wochen mindestens wöchentlich überprüft werden. Es kann erforderlich sein, die Eltromobopag-Dosis auf Basis der Thromobozytenzahl zu erhöhen.
• -Die Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg mit 200 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) verringerte die Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%), respektive 18% (90% KI: 8%, 28%). Die gemeinsame Verabreichung von 600 mg Cyclosporin verringerte die Cmax und AUC (0-inf) von Eltromobpag um 39% (90% KI: 30%, 47%), respektive 24% (90% KI: 14%, 32%).
• -Lopinavir/Ritonavir
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag und Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) kann zu erniedrigten Eltrombopagspiegeln führen. Eine Studie mit 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 100 mg und mehrfacher Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verminderung der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% führte (90-%-KI: 6.6%, 26.6%). Umgekehrt waren Ritonavir- und Lopinavir-Plasmaspiegel durch Eltrombopag nicht beinflusst. Die Thrombozytenzahlen sollten mindestens wöchentlich während 2 bis 3 Wochen überwacht werden, um zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie ein geeignetes medizinisches Management der Eltrombopagdosis zu gewährleisten.
• -HCV-Proteasehemmer
• -Die Ergebnisse einer Studie zur Untersuchung pharmakokinetischer Arzneimittel-Wechselwirkungen bei gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung von wiederholten Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h sowie einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition führte. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg sowie von Telaprevir 750 mg Q8h führte zu keiner Veränderung der Telaprevir-Plasmaexposition. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen noch keine Informationen vor. Diese pharmakokinetischen Daten bei gesunden Probanden erlauben nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV Patienten.
• -Interaktionen in SAA-Patienten
• -Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für Arzneimittelinteraktionen zwischen Eltrombopag und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• -Eine Abnahme der Exposition mit Eltrombopag (ein BCRP-Substrat) wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird als klinisch nicht relevant betrachtet. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal wöchentlich über 2 bis 3 Wochen kontrolliert werden, wenn Eltrombopag gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird. Die Dosis von Eltrombopag muss auf der Grundlage dieser Thrombozytenzahlen gegebenenfalls erhöht werden.
• -Eine Interaktion zwischen Eltrombopag (einem CYP2C8-Substrat) mit Cotrimoxazol (Trimethoprim ist ein CYP2C8-Inhibitor) kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag mit Cotrimoxazol kombiniert wird.
• +Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Einfluss von Eltrombopag auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Statine:
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eltrombopag und Rosuvastatin war die Rosuvastatin-Exposition erhöht. Dies gilt möglicherweise auch für andere Statine. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Statinen und Eltrombopag wird daher eine Senkung der Statin-Dosis um 50% empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden.
• +HCV-Proteaseinhibitoren:
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zusammen mit Telaprevir 750 mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
• +Lopinavir/Ritonavir:
• +Die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die gleichzeitige Gabe von Eltrombopag (100 mg) nicht beeinflusst.
• -Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen erwies sich Eltrombopag als nicht teratogen, führte jedoch in maternal toxisch wirkenden Dosen zu einer verminderten Zahl zervikaler Rippen. Diese Dosen (6-Faches der systemischen Exposition in ITP Patienten (75 mg/Tag) und 3-Faches der systemischen Exposition in HCV Patienten (100 mg/Tag)) waren assoziiert mit erhöhten Prä- sowie Postimplantationsverlusten und erniedrigtem fötalem Körpergewicht (siehe «Präklinische Daten»). Eltrombopag soll bei schwangeren Frauen nur verwendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.
• +Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen erwies sich Eltrombopag als nicht teratogen, führte jedoch in maternal toxisch wirkenden Dosen zu einer verminderten Zahl zervikaler Rippen. Diese Dosen (6-Faches der systemischen Exposition bei ITP Patienten (75 mg/Tag) und 3-Faches der systemischen Exposition bei HCV Patienten (100 mg/Tag)) waren assoziiert mit erhöhten Prä- sowie Postimplantationsverlusten und erniedrigtem fetalem Körpergewicht (siehe «Präklinische Daten»). Eltrombopag soll bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus übersteigt.
• -Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff oder die Metaboliten von Revolade oder von den antiviralen Co-Medikationen beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Studien in Ratten weisen darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Studien in Ratten deuten darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.
• -Zu den Auswirkungen von Eltrombopag auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Untersuchungen vor. Aus der Pharmakologie oder dem Nebenwirkungsprofil dieses Medikamentes sind keine ungünstigen Effekte auf diese Tätigkeiten abzuleiten. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Eltrombopag zu berücksichtigen.
• +Zu den Auswirkungen von Eltrombopag auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Untersuchungen vor. Aus der Pharmakologie oder dem Nebenwirkungsprofil des Arzneimittels sind keine ungünstigen Effekte auf solche Tätigkeiten abzuleiten. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Sicherheitsprofil von Eltrombopag zu berücksichtigen.
• -Basierend auf einer Analyse aller erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP, die Eltrombopag in 3 kontrollierten und 2 unkontrollierten klinischen Studien erhalten haben, betrug die Gesamtinzidenz aller unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, 82% (367/446). Die mittlere Dauer der Eltrombopag-Exposition in dieser Studienpopulation betrug 304 Tage und die Exposition in Patientenjahren 377.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten (1–17 Jahre) mit vorbehandelter ITP wurde in zwei Studien untersucht. PETIT2 (TRA115450) war eine 2-teilige, doppelblinde, offene, randomisierte und placebokontrollierte Studie. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten im randomisierten Teil der Studie bis zu 13 Wochen Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29). PETIT (TRA108062) war eine 3-teilige, offene, doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studie mit Kohortenstratifizierung. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten bis zu 7 Wochen Eltrombopag (n = 44) oder Placebo (n = 21) (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Anschliessend wurde in beiden Studien eine offene Behandlung über 24 Wochen durchgeführt. Die nachfolgend dargestellten Sicherheitsdaten stammen aus einem Sicherheitsset von Patienten während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten), sowie zusätzlich relevanten Ereignissen aus der offenen Phase der beiden Studien.
• -ENABLE 1 (TPL103922 N=716) und ENABLE 2 (TPL108390 N=805) waren randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei thrombozytopenischen Patienten mit einer HCV-Infektion, die ansonsten für den Beginn einer antiviralen Therapie ungeeignet gewesen waren.
• -In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus den gepoolten Patienten der Studien ENABLE 1 und ENABLE 2 (Eltrombopag: N=955 und Placebo: N=484).
• -Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n = 43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.
• -Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in den Erwachsenen ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in den Erwachsenen ITP- oder HCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei pädiatrischen ITP-Patienten ≥1 Jahr (mit einer Auftretenshäufigkeit von mehr als 3% bei Eltrombopag und einer Auftretenshäufigkeit, die über der bei Placebo lag) waren Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Husten, Diarrhoe, Fieber, Rhinitis, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen, Hautausschlag, erhöhte AST-Werte, Neutropenien, Lymphopenien, verminderter Hämoglobinwert und Rhinorrhoe. Zusätzlich traten abnormale Laborwerte für Neutropenien, Lymphopenien und verminderter Hämoglobinwert mit einer Auftretenshäufigkeit von mindestens 3% mit Eltrombopag und eine Auftretenshäufigkeit höher als mit Placebo auf.
• -Die nachfolgenden gemäss MedDRA Klassifizierung wiedergegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den ITP Studien an Erwachsenen (n=446) und in den HCV Studien (n=955) sind gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen jeweils separat für die verschiedenen Indikationen angegeben. Es ist zu beachten, dass das Auftreten unerwünschter Wirkungen, welche in den klinischen Studien nur in einer Indikation beobachtet wurden, auch in den anderen Indikationen nicht ausgeschlossen werden kann. Dies gilt insbesondere für die Indikation der SAA, da hier nur limitierte Studiendaten vorliegen.
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Erwachsenen in den ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Hepatotoxizität und thromboembolische Ereignisse.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss MedDRA-Klassifizierung und gemäss folgender Häufigkeitskategorien aufgeführt:
• -Erwachsenen ITP Studienpopulation
• -Die Patientenpopulation der ITP-Studie umfasste 446 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 304 Tage (min. 2 bis max. 898 Tage).
• +Erwachsene Patienten mit seit mindestens 6 Monaten bestehender ITP
• +Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von 3 doppel-blinden, plazebo-kontrollierten und 3 offenen, unkontrollierten Studien in der Indikation ITP, in welchen insgesamt 763 erwachsene Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren, mit einer medianen Expositionsdauer von 304 Tagen (max. 898 Tage).
• +(zur Sicherheit in der pädiatrischen Population siehe unten)
• +
• -Häufig: Pharyngitis, Harnwegsinfektionen.
• -Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Pneumonie, Sinusitis, Tonsillitis, Infektion der oberen Atemwege.
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (19%), Infektion der oberen Atemwege (18%).
• +Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• -Gelegentlich: Rektosigmoidales Karzinom.
• +Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
• -Gelegentlich: Anämie, Anisozytose, Eosinophilie, hämolytische Anämie, Leukocytose, Myelozytose, Thrombozytopenie, erhöhte Hämoglobin-Werte, erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erniedrige Hämoglobin-Werte, Anwesenheit von Myelozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen.
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukocytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
• -Gelegentlich: Anorexie, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, verstärkter Appetit, Gicht, Hypokalzämie, erhöhte Harnsäurewerte im Blut.
• +Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Schlafstörung, Angstzustände, Depressionen, Apathie, veränderter Gemütszustand, Traurigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• +Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%).
• -Häufig: Parästhesie.
• -Gelegentlich: Schwindel, Dysgeusie, Hypoästhesie, Schläfrigkeit, Migräne, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesie, Hemiparese, Migräne mit Aura, periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Sprachschwierigkeiten, toxische Neuropathie, vaskuläre Kopfschmerzen.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• +Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
• -Häufig: Katarakt, Augentrockenheit.
• -Gelegentlich: Verschwommene Sicht, Linsentrübung, Astigmatismus, kortikaler Katarakt, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, erhöhte Tränensekretion, Netzhautblutung, retinale Pigmentepitheliopathie, verringerte Sehschärfe, abnormale Tests auf verringerte Sehschärfe, Blepharitis und Keratokonjunktivitis sicca.
• +Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• +Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
• -Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Schwindel.
• +Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
• -Gelegentlich: Tachykardie, akuter Herzinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Zyanose, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Bluthochdruck, Embolie, Hitzewallungen, oberflächliche Thrombophlebitis, Hautrötungen, Hämatome, Blutung an der Einstichstelle.
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen
• +Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• +Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
• -Gelegentlich: Epistaxis, Lungenembolie, Lungeninfarkt, Husten, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, oropharyngeale Schmerzen, Nasennebenhöhlenbeschwerden, Schlaf-Apnoe-Syndrom.
• +Häufig: Husten, Epistaxis, oropharyngeale Schmerzen.
• +Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
• -Sehr häufig: Nausea (11%), Diarrhoe (10%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Erbrechen, Verstopfung, Oberbauchbeschwerden
• -Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Blähbauch, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Glossodynie, Hämorrhoiden, Blutungen im Mund, Bauchdeckenspannung, verfärbter Stuhl, Blähungen, Lebensmittelvergiftung, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (13%), Nausea (11%).
• +Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
• -Häufig: Erhöhte Messwerte von Alanin-Aminotransferase (ALT)*, erhöhte Messwerte von Aspartat-Aminotransferase (AST)*, erhöhte Bilirubinwerte im Blut, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion, erhöhte Serum-Albuminwerte, erhöhte alkalische Phosphatase Werte im Blut, erhöhtes Gesamtprotein, verminderte Serum-Albuminwerte.
• -* ALT- und AST-Erhöhungen können gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener
• +Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
• +Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• +Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
• +Seltener wurde eine gleichzeitige Erhöhung von ALT und AST beobachtet.
• -Häufig: Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz.
• -Gelegentlich: Hautblutungen, Hyperhidrose, generalisierter Juckreiz, Nesselsucht, Dermatose, Petechien, Angstschweiss, Erythem, Melanose, Nachtschweiss, Pigmentstörungen, Hautverfärbungen, Hautschuppung, Gesichtsschwellung, Prellungen, Sonnenbrand.
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
• -Häufig: Rückenschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Gefühl der Schwere.
• +Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• +Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
• -Gelegentlich: Nierenversagen, Leukozyturie, Lupusnephritis, Nykturie, Proteinurie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, erhöhter pH Wert des Urins.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Fatigue, peripheres Ödem.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Hitzewallungen, Schmerzen, Asthenie, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, grippeartige Erkrankung, Unwohlsein, Schleimhautentzündung, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Fieber, Fremdkörpergefühl, Gewichtszunahme.
• -ITP Studienpopulation bei Kindern und Jugendlichen 1-17 Jahre
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Häufig: Rhinitis, opportunistische Infektionen wie z.B. Pilzpneumonie, Pneumonie, subkutane Abszesse.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Verminderter Hämoglobinwert 24,3%, Lymphopenie 22,4%, Neutropenie 15,9% (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• -Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (<500/µL).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetit, Vitamin D Mangel.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Katarakt (doppelblinde und offene Phase der Studien zusammen berücksichtigt).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoea.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Zahnschmerzen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Hepatobiliäre Ereignisse (Anstieg der Alanin-Aminotransferase ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwertes, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase-Werte im Blut, abnormale Alanin-Aminotransferase-Werte, abnormale Aspartat-Aminotransferase-Werte), Bilirubinerhöhung (siehe Abschnitt zu den Laborwerten).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag.
• +Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen , Leukozyturie.
• +Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
• -Häufig: Pyrexie.
• -HCV Studienpopulation bei Erwachsenen (Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie)
• -Die Patientenpopulation in der HCV-Studie umfasste 955 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 182 Tage (min. 1 bis max. 365 Tage).
• +Sehr häufig: Fatigue (12%)
• +Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
• +Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion
• +Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in welche insgesamt n=1520 Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren. Die Expositionsdauer betrug 1-365 Tage (Median: 182 Tage).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Nasopharyngitis, Grippe, oraler Herpes, Gastroenteritis, Pharyngitis.
• +Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• +Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
• -Häufig: Maligne Neoplasien der Leber.
• +Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
• -Sehr häufig: Anämie (40%).
• -Häufig: Lymphopenie, hämolytische Anämie, verringerte Zahl an weissen Blutkörperchen, erniedrigte Hämoglobin-Werte, erniedrigte Neutrophilenzahl, erhöhte INR (international normalised ratio), verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, erhöhte Blutglukose-Werte, erniedrigtes Blutalbumin.
• +Sehr häufig: Anämie (31%).
• +Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (18%).
• -Häufig: Hyperglykämie, abnormaler Gewichtsverlust.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• +Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%).
• -Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung, Verwirrtheit, Aufgeregtheit.
• +Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung,
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%).
• -Häufig: Benommenheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, hepatische Enzephalopathie, Lethargie, Erinnerungsstörung, Parästhesie.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• +Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
• -Häufig: Katarakt, Netzhautsekretion, Augentrockenheit, Augen-Ikterus, Netzhautblutung.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Schwindel.
• -
• +Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• +Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
• -Häufig: Palpitationen, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
• -Sehr häufig: Husten (15%).
• -Häufig: Atemnot, oropharyngeale Schmerzen, Belastungsdyspnoe, Husten mit Auswurf.
• +Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
• +Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
• -Sehr häufig: Nausea (19%), Diarrhoe (19%).
• -Häufig: Erbrechen, Ascites, Abdominalschmerzen, abdominale Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähungen, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroesophageale Refluxkrankheit, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Gastritis, Ösophagusvarizen, Aphten, Ösophagusvarizen-Blutung.
• +Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhoe (16%).
• +Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• +Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
• -Häufig: Leberversagen, Portalvenenthrombose, Medikamenteninduzierte Leberschädigung, Gelbsucht, Hyperbilirubinämie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut
• +Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• +Gelegentlich: Leberversagen.
• -Sehr häufig: Pruritus (15%), Alopezie (10%).
• -Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Erythem, Hyperhidrose, generalisierter Pruritus, Nachtschweiss, Hautläsionen.
• +Sehr häufig: Pruritus (12%).
• +Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• +Gelegentlich: Hautläsionen.
• -Sehr häufig: Myalgie (12%).
• -Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Myalgien (11%).
• +Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• -Sehr häufig: Pyrexie (30%), Fatigue (28%), Grippe-ähnliche Erkrankung (18%), Asthenie (16%), Schüttelfrost (14%), peripheres Ödem (10%).
• -Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktionen an der Einstichstelle, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödem, Ausschlag an der Injektionsstelle, Thoraxbeschwerden, Juckreiz an der Einstichstelle, Gewichtsverlust.
• -SAA-Studienpopulation
• -In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurden 43 Teilnehmer behandelt. Die Mehrheit der Teilnehmer erhielt eine Behandlung über mindestens 3 Monate. Zwölf (28%) und 9 (21%) Teilnehmer erhielten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. 12 Monate, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate (Bereich: 2–39 Monate).
• +Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), Grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• +Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• +Gelegentlich: Nachtschweiss, Thoraxbeschwerden.
• +Erwachsene Patienten mit SAA
• +Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie (n=43) untersucht, in der 11 bzw. 7 Patienten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. mehr als 12 Monate erhielten, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate.
• -Sehr häufig: Husten (23%), Dyspnoe (14%), Oropharyngealschmerz (14%), Rhinorrhö (12%).
• +Sehr häufig: Husten (23%), Oropharyngealschmerz (14%), Rhinorrhoe (12%).
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (12%), Diarrhö(21%), Ãœbelkeit (33%).
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (33%), Diarrhoe (21%), Bauchschmerzen (12%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte (12%).
• +Sehr häufig: erhöhte Transaminasenwerte (12%).
• +Häufig: Hyperbilirubinämie.
• +
• -Sehr häufig: Ekchymose (12%).
• -Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelspasmen (12%), Schmerzen in den Extremitäten (19%).
• +Sehr häufig: Schmerzen in den Extremitäten (19%), Arthralgien (12%), Muskelspasmen (12%).
• -Sehr häufig: Fatigue (30%), Neutropenisches Fieber (14%), Schüttelfrost (12%), Pyrexie (14%).
• -In der einarmigen, offenen Studie zu SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.
• -Veränderungen der Laborwerte bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1-17 Jahren in der ITP-Studienpopulation.
• -Hämatologische Veränderungen bei Kindern/Jugendlichen
• -(Hämatologische Ereignisse): Während der randomisierten Studienphase (107 mit Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) verringerte sich die Neutrophilenzahl (alle Grade) bei 15,9% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 10,0% der mit Placebo behandelten Patienten, bei 2,8% bzw. 0% der Patienten kam es zu einer behandlungsbedingten Neutropenie vom Grad 4. Ein verringerter Hämoglobinwert wurde bei 24,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten und bei 20,0% der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt, die Lymphozytenzahl verringerte sich bei 22,4% der Eltrombopag behandelten Patienten und bei 18,0% der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Erhöhungen der Leberwerte bei Kindern/Jugendlichen (hepatobiliäre Ereignisse): Während der randomisierten Periode (107 Eltrombopag behandelte Patienten vs. 50 mit Placebo behandelte Patienten) sind vordefinierte hepatobiliäre Laborkriterien (Aminotransferase-Anstieg ≥3× über den Normwert oder Gesamtbilirubin-Anstieg ≥1,5× über den Normwert oder alkalische Phosphatase-Anstieg ≥1,5× über den Normwert) bei 7,5% der mit Eltrombopag behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Ein erhöhter ALT-Spiegel wurde bei 4,7% aller mit Eltrombopag und bei 0% der Placebo behandelten Patienten beobachtet. In der Altersgruppe der 6-11-jährigen Patienten wurden bei 9,3% der mit Eltrombopag behandelten Patienten 3-fach höhere Transaminase-Werte als Normwert beobachtet, bei den mit Placebo behandelten Patienten waren es 0%.
• -Post-marketing
• -Die folgenden Nebenwirkungen von Eltrombopag wurden nach der Zulassung gemeldet. Dazu gehören Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern, ISS (investigator sponsored studies), klinischen Studien zur Pharmakologie und explorativen Studien in nicht zugelassenen Indikationen.
• -Unbekannt Hautverfärbung*.
• -* Bei Patienten die Eltrombopag Dosen über 100 mg pro Tag einnehmen, wurden reversible Hautverfärbungen einschliesslich Hyperpigmentierung und Gelbfärbung beobachtet. Hautverfärbungen wurden insbesondere bei Patienten beobachtet, die Eltrombopag bei Indikationen einnehmen, die hohe Dosierungen von Eltrombopag erfordern, wie SAA.
• +Sehr häufig: Fatigue (30%), Pyrexie (14%), Schüttelfrost (12%).
• +In der Studie bei SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.
• +Pädiatrische Patienten mit ITP
• +Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population waren Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen und hämatologische Veränderungen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (55%).
• +Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• +Häufig: Anämie, Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (14%).
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (26%).
• +Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3× ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (16%).
• +Erfahrungen nach der Marktzulassung
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Zulassung von Revolade gemeldet. Sie umfassen Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern und nach der Zulassung durchgeführten Studien (einschliesslich solcher in nicht zugelassenen Indikationen). Eine genaue Häufigkeit kann für diese unerwünschten Wirkungen nicht angegeben werden.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Progression zu einer AML bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom
• +Erkrankungen der Haut
• +Unter Eltrombopag-Dosen über 100 mg pro Tag wurden reversible Hautverfärbungen wie Hyperpigmentierung oder Gelbfärbung beobachtet. Diese Beobachtungen stammen überwiegend aus Indikationen, die eine hohe Eltrombopag-Dosierung erfordern (wie SAA).
• -Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall von Ãœberdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5'000 mg Eltrombopag einnahm. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für AST um das 1,6-fache, für ALT um das 3,9-fache und für Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Die Thrombozytenzahl betrug 672'000/µl an Tag 18 nach der Einnahme; der Maximalwert lag bei 929'000/µl. Alle Nebenwirkungen bildeten sich nach der Behandlung ohne Folgeerscheinungen zurück.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung kann die Zahl der Thrombozyten übermässig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Komplikationen führen. Daher ist bei Ãœberdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption einzudämmen. Die Zahl der Thrombozyten ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag ist in Ãœbereinstimmung mit den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Ãœberdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5'000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929'000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• +Im Falle einer Ãœberdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Ãœberdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Revolade ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-) -Agonist, mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
• +Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R-) -Agonist mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
• -Eltrombopag interagiert mit der Transmembrandomäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den von endogenem Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
• +Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den durch das endogene Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
• -(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP) Studien
• -Erwachsene Patientenpopulation (über 18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) nachgewiesen.
• +(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
• +Erwachsene Patientenpopulation
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
• -Im Primärendpunkt: Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p<0,001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde an allen Besuchsterminen während der Behandlung, beginnend an Tag 15, eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl beibehalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie unter 30'000/µl.
• -Zu Beginn der Studie wurden klinisch bedeutsame Blutungen (WHO Grad 2–4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1–4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.
• -Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten bei Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p<0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• -Eine gegenüber Placebo signifikant geringere Anzahl an Patienten bei der Eltrombopag-Gruppe benötigte eine Notfallbehandlung (19% vs. 40%; p=0,001).
• -In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl <30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag und 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.
• -Von den mit Eltrombopag behandelten Patienten sprachen 59% auf die Behandlung an, verglichen mit 16% der Patienten aus der Placebo-Gruppe (Odds Ratio: 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p<0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis zum Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p=0.021).
• +Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p<0,001). In der Revolade-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• +Zu Beginn der Studie wurden klinisch relevante Blutungen (WHO Grad 2–4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1–4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2–4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.
• +Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p<0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• +Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p=0,001).
• +In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl <30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50'000/µl am Tag 43 gewertet.
• +Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p<0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1–4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p=0.021).
• -In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer, unterbrochen von 4 Wochen Behandlungspause, mit Eltrombopag behandelt.
• -Primärer Endpunkt der Studie REPEAT war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• -Von den 65 Patienten sprachen 52 (80%) im Zyklus 1 an. Hiervon erreichten 33 (63%) an Tag 8 von Zyklus 1 eine Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts; an Tag 15 erreichten 37 von 47 auswertbaren Patienten (79%) diese Werte.
• -Von diesen 52 Patienten sprachen im zweiten oder dritten Therapiezyklus 45 (87%) auf die erneute Eltrombopag-Gabe an.
• -In jedem einzelnen Zyklus liess sich ein Rückgang der Blutungen (WHO Grad 1–4) und der klinisch bedeutsamen Blutungen (WHO Grad 2–4) während der Behandlungsphasen nachweisen.
• -In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 218 Patienten schlossen 1 Behandlungsjahr ab, 180 schlossen 2 Behandlungsjahre ab, 107 schlossen 3 Behandlungsjahre ab, 75 schlossen 4 Behandlungsjahre ab, 34 schlossen 5 Behandlungsjahre ab und 18 schlossen 6 Behandlungsjahre ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 19'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahre betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl. Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).
• -Pädiatrische Patientenpopulation (1 bis 17 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP wurde in zwei Studien belegt.
• -TRA115450 (PETIT2): Die Population wurde in 3 altersabhängige Kohorten unterteilt. Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die im Vergleich zu Placebo zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase, während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz von Notfallmedikation). Die Patienten waren gegen zwei bis drei vorangegangene ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Teilnehmer wurden durch drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische bzw. asiatische Abstammung) angepasst und titriert.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (Odds Ratio: 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer mindestens 12 Monate ab Diagnose dauernden ITP nach Alterskohorte
• - Eltrombopag n/N (%) [95%-KI] Placebo n/N (%) [95%-KI]
• +In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• +Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• +Von den insgesamt 65 Patienten sprachen 52 in Zyklus 1 und von diesen 45 auch im zweiten oder dritten Therapiezyklus auf Eltrombopag an.
• +In jedem einzelnen Zyklus nahmen sowohl die Gesamtheit der Blutungen (WHO Grad 1–4) als auch die klinisch relevanten Blutungen (WHO Grad 2–4) während der Behandlungsphasen ab.
• +In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19'000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
• +Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahren betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.
• +Pädiatrische Patientenpopulation
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
• +TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• + Eltrombopag n/N (%) [95%-KI] Placebo n/N (%) [95%-KI]
• -Statistisch betrachtet war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag seltener eine Notfallbehandlung erforderlich als bei Patienten unter Placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
• -Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag versus 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• -TRA108062 (PETIT): Es wurden pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer 6 Monate dauernden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Teilnehmer waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach einen Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30'000/µl auf (n = 67). Ca. 85% der doppelblinden Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Teilnehmer in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (Odds Ratio: 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo Gruppe infolge des 6 Monate Einschlusskriterium sehr hoch war.
• -Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer mindestens 12 Monate ab Diagnose dauernden ITP
• - Eltrombopag n/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%) [95% CI]
• +Eine Notfallbehandlung war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als bei Patienten unter Placebo (12/63 vs. 7/29, p = 0,032).
• +Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag vs. 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• +TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 9 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Tabelle 9: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• + Eltrombopag n/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%) [95% CI]
• -Statistisch war bei Patienten unter Eltrombopag während der randomisierten Phase seltener eine Notfallmedikation erforderlich als bei Patienten unter Placebo (13,3% [6/45] vs. 50% [11/22], p = 0,002).
• -Während der doppelblinden Phase von PETIT trat bei 73,3% unter Eltrombopag und bei 90,9% unter Placebo eine WHO Grad 1-4 Blutung auf. Während der doppelblinden Phase von PETIT trat bei 26,7% unter Eltrombopag und bei 59,1% unter Placebo eine WHO Grad 2-4 Blutung auf.
• -Bezüglich Gesamtgesundheit (Global Health Score Fragebogen) zeigte sich unter Eltrombopag insgesamt über 6 Wochen in PETIT im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
• -Studien zur Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50'000/µl und ≥50'000/µl bis <75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800'000 I.E./ml und ≥800'000 I.E./ml) und nach HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 und Genotyp 1/4/6).
• -Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Teilnehmer im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst 2 Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, und danach wurde die Dosis in Schritten zu 25 mg in Abständen von 2-3 Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der offenen Eltrombopagtherapie (Induktionsphase) betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Teilnehmer in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 nach Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antivirale Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotypen 1/4/6 und 30% einen Genotypen 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher HCV-Therapien erhalten, und zwar hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.
• -In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 10). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Bei signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten war eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie nötig. Der Anteil an Patienten ohne Dosisreduktion der antiviralen Therapie betrug 45% in der Eltrombopaggruppe gegenüber 27% in der Placebogruppe. Signifikant weniger Eltrombopag- als Placebopatienten brachen die antivirale Therapie vorzeitig ab (45% vs. 60%, p = <0.0001). Die Mehrzahl der mit Eltrombopag behandelten Patienten (76%) erreichte eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% der Placebopatienten. Ein höherer Anteil an Placebopatienten (20%) zeigte im Therapieverlauf ein Abfallen der Mindestthrombozytenzahl auf unter 25'000/µl, verglichen mit Eltrombopagpatienten (3%). In der Eltrombopaggruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• -
• +Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0,002).
• +Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73,3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26,7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo waren die entsprechenden Inzidenzen 90,9% bzw. 59,1%.
• +Im Global Health Score-Fragebogen zeigte sich in PETIT unter Eltrombopag über 6 Wochen insgesamt im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
• +Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis <75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• +Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100'000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst 2 Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von 2-3 Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.
• +In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 10). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• - ENABLE 1a ENABLE 2b
• + ENABLE 1a ENABLE 2b
• - Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• + Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• -Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV Protease Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
• +Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50,000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800'000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• +Revolade wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
• -Eltrombopag wurde 2 Wochen lang in der Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und in 2-Wochen-Intervallen in 25 mg Inkrementen bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• -Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5× 109/l.
• -Wenn nach 16 Wochen kein hämatologisches Ansprechen bzw. keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht war, wurde die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen. Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, wurden im Rahmen einer Verlängerungsphase der Studie weiterbehandelt.
• -Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58× 109/l. Achtundsechzig Prozent der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• +Eltrombopag wurde 2 Wochen lang in einer Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und danach in 2 wöchigen-Intervallen in 25 mg-Schritten bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• +Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5× 109/l.
• +Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58× 109/l. 68% der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• -Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40% (17/43 Patienten; 95%-KI: 25, 56)
• -Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 (53%) Teilnehmern beobachtet: bei 4/17 (24%) Teilnehmern nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Teilnehmer nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Teilnehmern nach 9 und 12 Monaten.
• -Die längste thrombozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 8 und 1'096 Tagen, mit einem Median von ca. 200 Tagen. Die längste erythrozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 15 und 1'082 Tagen, mit einem Median von ca. 208 Tagen.
• -Vier Patienten, die die Behandlung mit Eltrombopag nach Dreifach-Ansprechen komplett ausschlichen, hielten das Ansprechen über einen Nachbeobachtungszeitraum von im Median 8 Monaten (7,2; 10,6 Monate) hinweg aufrecht.
• +Wenn nach 16 Wochen kein hämatologisches Ansprechen bzw. keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht war, wurde die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen. Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, wurden im Rahmen einer Verlängerungsphase der Studie weiterbehandelt.
• +Die hämatologische Ansprechrate nach 12-16 Wochen betrug 40% (95%-KI: 25, 56).
• +Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 Patienten beobachtet: bei 4/17 Patienten nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Patienten nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Patienten nach 9 und 12 Monaten.
• +Das längste thrombozytensubstitutionsfreie Intervall betrug bei den Respondern zwischen 8 und 1'096 Tagen, mit einem Median von ca. 200 Tagen. Das längste erythrozytensubstitutionsfreie Intervall lag bei den Respondern zwischen 15 und 1'082 Tagen, mit einem Median von ca. 208 Tagen.
• +Bei 4 Patienten, bei denen die Behandlung mit Eltrombopag nach Dreifach-Ansprechen komplett ausgeschlichen wurde, blieb das Ansprechen über einen Nachbeobachtungszeitraum von im Median 8 Monaten (7,2; 10,6 Monate) aufrechterhalten.
• -Resorption und Bioverfügbarkeit
• -Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Eltrombopag nach Verabreichung an Menschen wurde nicht ermittelt. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden. In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit an Erwachsenen führte Eltrombopag als Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zu einer um 22% höheren Plasma-AUC(0-inf) als die Tablettenformulierung.
• -Verteilung
• +Absorption
• +Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eltrombopag wurde beim Menschen nicht ermittelt. In einer Studie an Erwachsenen zur relativen Bioverfügbarkeit führte Revolade als Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zu einer um 22% höheren Plasma-AUC(0-inf) als die Tablettenformulierung.
• +Food-Effekt
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• +Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (<50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch, nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen), hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition.
• +Distribution
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dieses mit einem Anteil von etwa 64% zu der Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Resorbiertes Eltrombopag wird weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt zu 59% über die Fäzes (20% der Dosis als unverändertes Eltrombopag). 31% der Dosis ist in Form von Metaboliten im Urin zu finden. Die unveränderte Ausgangssubstanz (Eltrombopag) ist im Urin nicht nachweisbar.
• +Eltrombopag wird weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt zu 59% über die Fäzes (20% der Dosis als unverändertes Eltrombopag). 31% der Dosis ist in Form von Metaboliten im Urin zu finden. Die unveränderte Ausgangssubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-Ï„) für Eltrombopag auf als männliche Patienten.
• +Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-Ï„) auf als männliche Patienten.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞-Werte für Eltrombopag auf.
• -Pädiatrische ITP-Population (1 bis 17 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde an 168 pädiatrischen ITP-Patienten in zwei Studien, TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2, untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten ostasiatischer Abstammung wiesen um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„)-Werte auf als Patienten nicht ostasiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„)-Werte.
• +Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• +Pädiatrische ITP-Population
• +Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„).
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Kenngrössen von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.
• -Tabelle 11: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Plasmaparameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 11 dargestellt.
• +Tabelle 11: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP Teilnehmer der Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• +a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP aus den Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• -Die in den pädiatrischen Studien TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT2 (in allen Eltrombopag behandelten Populationen)verabreichten Medianen Tagesdosen waren wie folgt:
• -Altersgruppe 1 bis 5 Jahre (n = 40) mediane Tages Dosis = 37.0 mg (Range 8,8 mg – 68,0 mg)
• -Altersgruppe 6 bis 11 Jahre (n = 70) mediane Tages Dosis = 57,6 mg (Range 4,7 mg – 68,0 mg)
• -Altersgruppe 12 bis 17 Jahre (n = 61) mediane Tages Dosis = 64,0 mg (Range 18,6 mg – 74,41 mg)
• -Ca. 50% der Kinder von 6-11 Jahren und 12-17 Jahren wurden in der TRA115450/PETIT2 Studie auf die Maximaldosis von 75 mg aufdosiert.
• -Ältere HCV-Patienten
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die in den pädiatrischen Studien in den einzelnen Altersgruppen verabreichten medianen Tagesdosen waren wie folgt:
• +1 bis 5 Jahre (n = 40): 37.0 mg (Range 8,8 mg – 68,0 mg)
• +6 bis 11 Jahre (n = 70): 57,6 mg (Range 4,7 mg – 68,0 mg)
• +12 bis 17 Jahre (n = 61): 64,0 mg (Range 18,6 mg – 74,41 mg)
• +Ca. 50% der Patienten im Alter von 6-17 Jahren wurden in Studie TRA115450/PETIT2 auf die Maximaldosis von 75 mg auftitriert.
• +Ältere Patienten
• +Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0inf) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen wiesen die Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-Ï„)-Werte auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition in HCV-Patienten markanter erhöht.
• -ITP Patienten mit Leberfunktionsstörungen und HCV-Patienten sollten Eltrombopag nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten mit einer mindestens 12 Monate ab Diagnose dauernden ITP und mit leichter, mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung soll die Behandlung mit 25 mg täglich begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf) um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• +Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-Ï„) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die pharmakokinetischen Daten bei SAA-Patienten beschränken sich auf die vorläufigen Ergebnisse bei 23 SAA-Patienten (darunter 3 Jugendliche). Die Dosis-normalisierte Exposition (AUC(0-Ï„), Cmax) bei diesen Patienten war 2- bis 3-mal höher als die bei gesunden Freiwilligen oder ITP-Patienten beobachtete Exposition und in Ãœbereinstimmung mit der Exposition bei HCV-Patienten.
• +Die pharmakokinetischen Daten bei SAA-Patienten beschränken sich auf die vorläufigen Ergebnisse bei 23 SAA-Patienten (darunter 3 Jugendliche). Die Dosis-normalisierte Exposition (AUC(0-Ï„), Cmax) bei diesen Patienten war 2- bis 3-mal höher als die bei gesunden Probanden oder ITP-Patienten beobachtete Exposition und entsprach etwa jener bei HCV-Patienten.
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV Patienten (100 mg/Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten bei 75 mg/Tag.
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Faches der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten bei 100 mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV Patienten) oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (Pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachendem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit der in HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg/Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag.
• +In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
• +Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten) oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• +Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten. Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachendem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Eltrombopag weist eine starke Färbung auf und hat deshalb das Potenzial, mit bestimmten Labortests zu interagieren. Ãœber eine Verfärbung des Serums und Interaktionen mit den Labortests für Gesamtbilirubin und Kreatinin wurde berichtet. Wenn Ergebnisse der Laboruntersuchung und klinische Befunde nicht übereinstimmen, kann bei klinisch vorhandenem Ikterus die Beurteilung der Aminotransferasen dazu beitragen, die Aussagekraft niedriger Gesamtbilirubinwerte zu beurteilen.
• +Bei einem unerwartet hohen Serumkreatininspiegel sollte der Harnstoff im Blut bestimmt werden. Ggf. sollte das Ergebnis mithilfe einer zweiten Untersuchung mit einer anderen Testmethode überprüft werden.
• +
• -Besondere Lagerungshinweise:
• +Lagerungshinweise:
• -Juni 2018.
• +Januar 2019.