• -Rezidivierende oder refraktäre CLL:
• -Zur Behandlung von Patienten mit Progression der CLL nach Behandlung mit Fludarabin, Alemtuzumab und Rituximab, oder bei welchen entsprechende Kombinationen und andere therapeutische Alternativen nicht in Betracht kommen.
• +Rezidivierende CLL
• +Ofatumumab, in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid oder in Kombination mit Bendamustin, ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit rezidivierender aktiver und behandlungsbedürftiger CLL, welche nach vorhergehender Therapie während mindestens 6 Monaten ein Ansprechen gezeigt haben.
• +Refraktäre CLL:
• +Zur Behandlung von Patienten mit Progression der CLL nach Behandlung mit Fludarabin und Rituximab, oder bei welchen entsprechende Kombinationen und andere therapeutische Alternativen nicht in Betracht kommen.
• -Die empfohlene Dosierung und das empfohlene Schema lauten wie folgt: 300 mg am Tag 1; 1 Woche später gefolgt von 1000 mg am Tag 8 (Zyklus 1), gefolgt von 1000 mg am Tag 1 der nachfolgenden Zyklen bis zum maximalen Ansprechen oder bis zu maximal 12 Zyklen (alle 28 Tage).
• -Rezidivierende oder Refraktäre CLL:
• -Die empfohlene Dosis ist 300 mg für die erste Infusion und 2'000 mg für alle folgenden Infusionen. Das Infusionsschema sieht 8 aufeinander folgende wöchentliche Infusionen vor, gefolgt von 4 aufeinander folgenden monatlichen Infusionen (d.h. alle 4 Wochen).
• +Die empfohlene Dosierung und das empfohlene Schema lauten wie folgt: 300 mg am Tag 1; 1 Woche später gefolgt von 1000 mg am Tag 8 (Zyklus 1), gefolgt von 1000 mg am Tag 1 der nachfolgenden Zyklen bis zum maximalen Ansprechen oder bis zu maximal 12 Zyklen. Jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen und beginnt mit Tag 1 des Zyklus.
• +Rezidivierende CLL
• +Die empfohlene Dosierung und das empfohlene Schema lauten wie folgt: 300 mg an Tag 1; 1 Woche später gefolgt von 1000 mg an Tag 8 (Zyklus 1), gefolgt von 1000 mg an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen alle 4 Wochen bis zu maximal 6 Zyklen. Jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen und beginnt mit Tag 1 des Zyklus.
• +Refraktäre CLL:
• +Die empfohlene Dosis ist 300 mg für die erste Infusion und 2'000 mg für alle folgenden Infusionen. Das Infusionsschema sieht 8 aufeinander folgende wöchentliche Infusionen vor, gefolgt von 4 aufeinander folgenden monatlichen Infusionen (d.h. alle 28 Tage).
• -Bislang unbehandelte CLL:
• -·Paracetamol (Acetaminophen) 1000 mg p.o. (oder Gleichwertiges), plus
• -·ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg oder Gleichwertiges) p.o. oder i.v., plus
• -·ein Corticosteroid (Prednisolon 50 mg oder Gleichwertiges) i.v.
• -Falls bei dem Patienten keine schwere unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) festgestellt wird, kann nach Ermessen des Arztes nach der ersten und zweiten Infusion die Corticosteroid-Vorbehandlung bei den nachfolgenden Infusionen verringert oder weggelassen werden.
• -Rezidivierende oder Refraktäre CLL:
• -·Paracetamol (Acetaminophen) 1000 mg p.o. (oder Gleichwertiges), plus
• -·ein Antihistaminikum (Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg oder Gleichwertiges) p.o. oder i.v., plus
• -·ein Corticosteroid (Prednisolon 100 mg oder Gleichwertiges) i.v.
• -Die Corticosteroid-Dosen können gegebenenfalls wie folgt verringert werden:
• -3. bis 8. Infusion: Die Corticosteroid-Dosis kann reduziert oder ganz weggelassen werden, wenn bei der vorangegangenen Infusion keine Infusionsreaktion Grad 3 oder höher aufgetreten ist.
• -10. bis: 12. Infusion Verabreichung von Prednisolon 50 mg oder 100 mg i.v. oder äquivalente Dosis eines anderen Corticosteroids, wenn bei Infusion 9 keine Infusionsreaktion Grad 3 oder höher aufgetreten ist.
• -Bei der 1., 2. und 9. Infusion soll die Corticosteroid-Dosis nicht verringert werden.
• +Prämedikationsschema für Ofatumumab
• + Bislang unbehandelte CLL, rezidivierende CLL Refraktäre CLL
• +Infusionsnummer 1 und 2 3 bis n* 1 und 2 3 bis 8 9 10 bis 12
• +Intravenöse Kortikosteroiden (Prednisolon oder Äquivalent) 50 mg 0-50 mg** 100 mg 0-100 mg** 100 mg 50-100 mg***
• +Oral verabreichtes Paracetamol (Acetaminophen) 1000 mg
• +Oral oder intravenös verabreichte Antihistaminika 50 mg Diphenhydramin oder 10 mg Cetirizin (oder Äquivalent)
• +
• +* Bis zu 13 Infusionen bei bisher unbehandelter CLL; bis zu 7 Infusionen bei rezidivierter CLL
• +** Kortikosteroide können nach Ermessen des Arztes bei den folgenden Infusionen entweder reduziert oder weggelassen werden, sofern bei den vorangegangenen Infusionen keine schweren infusionsbedingten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) auftraten
• +*** Kortikosteroide können nach Ermessen des Arztes bei den folgenden Infusionen reduziert werden, sofern bei den vorangegangenen Infusionen keine schwere infusionsbedingte UAW auftrat
• -Bislang unbehandelte CLL:
• +Bislang unbehandelte CLL, rezidivierende CLL:
• -Die Anfangsgeschwindigkeit der ersten Ofatumumab-Infusion sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion sollte die Geschwindigkeit alle 30 Minuten erhöht werden, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Die Anfangsgeschwindigkeit der ersten Ofatumumab-Infusion sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion sollte die Geschwindigkeit alle 30 Minuten erhöht werden, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• -Wird die erste Infusion ohne schwere infusionsbedingte UAW abgeschlossen, können die nachfolgenden Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Rezidivierende oder Refraktäre CLL:
• +Wird die vorige(n) Infusion(en) ohne schwere infusionsbedingte UAW abgeschlossen, können die nachfolgenden Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• +Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW
• +Im Fall einer milden bis moderaten UAW sollte die Infusion unterbrochen und mit der Hälfte der zum Zeitpunkt der Unterbrechung verabreichten Infusionsrate wieder aufgenommen werden, sofern der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Wurde die Infusionsrate aufgrund einer UAW vor der Unterbrechung noch nicht von ihrer initialen Infusionsrate von 12 ml/Stunde erhöht, sollte die Infusion mit der Standardrate für den Infusionsbeginn, 12 ml/Stunde, wieder eingeleitet werden. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate um das Zweifache in einem Zeitabstand von 30 Minuten stellt das Maximum dar).
• +Im Fall einer schweren UAW sollte die Infusion unterbrochen werden und mit 12 ml/Stunde wieder eingeleitet werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist. Die Infusionsrate kann nach Ermessen des Arztes und je nach Patiententoleranz gemäss den Standardverfahren weiterhin erhöht werden (die Erhöhung der Rate in einem Zeitabstand von 30 Minuten darf nicht überschritten werden).
• +Refraktäre CLL:
• -Die anfängliche Rate für die erste und zweite Infusion von Arzerra sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion ist die Rate alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 200 mL/h zu erhöhen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Die anfängliche Rate für die erste und zweite Infusion von Arzerra sollte 12 mL/h betragen. Während der Infusion ist die Rate alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 200 mL/h zu erhöhen (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• -Wurde die zweite Infusion ohne schwere infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) abgeschlossen, können die verbleibenden Infusionen mit einer Rate von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Dosisanpassung und Neubeginn der Therapie – in Patienten mit bislang unbehandelter CLL und Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL
• -Infusionsbedingte UAWs können zu langsameren Infusionsraten führen.
• -Im Falle einer leichten oder mittelschweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit halber Infusionsrate wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wurde die Infusionsrate vor der Unterbrechung wegen einer UAW gegenüber der Anfangsrate von 12 mL/h nicht erhöht, ist die Infusion mit der Standard-Infusionsrate von 12 mL/h wieder neu zu beginnen. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (eine Verdopplung der Rate darf frühestens alle 30 Minuten erfolgen).
• -Im Falle einer schweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit einer Rate von 12 mL/h wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (eine Erhöhung der Rate darf frühestens alle 30 Minuten erfolgen).
• +Wurde die vorige(n) Infusion(en) ohne schwere infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) abgeschlossen, können die weiteren Infusionen mit einer Rate von 25 mL/h begonnen werden, die alle 30 Minuten erhöht wird, bis ein Maximum von 400 mL/h erreicht ist (siehe «Hinweise für die Handhabung»). Wird eine infusionsbedingte UAW während einer Infusion festgestellt, siehe «Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW».
• +Dosismodifikation und erneute Therapieeinleitung nach infusionsbedingter UAW
• +Im Falle einer leichten oder mittelschweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit halber Infusionsrate wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Wurde die Infusionsrate vor der Unterbrechung wegen einer UAW gegenüber der Anfangsrate von 12 mL/h nicht erhöht, ist die Infusion mit der Standard-Infusionsrate von 12 mL/h wieder neu zu beginnen. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (die Erhöhung der Rate um das Zweifache in einem Zeitabstand von 30 Minuten stellt das Maximum dar).
• +Im Falle einer schweren UAW muss die Infusion unterbrochen und mit einer Rate von 12 mL/h wieder begonnen werden, nachdem sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Die Infusionsrate kann gemäss Standardverfahren, nach Ermessen des Arztes und entsprechend der Verträglichkeit für den Patienten weiter erhöht werden (die Erhöhung der Rate in einem Zeitabstand von 30 Minuten darf nicht überschritten werden).
• -Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Arzerra traten Infusionsreaktionen auf, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung führten. Diese Infusionsreaktionen können mittels Prämedikation abgeschwächt werden, treten aber dennoch vorwiegend während der ersten Infusion auf. Bei diesen Infusionsreaktionen handelt es sich um anaphylaktoide Reaktionen, Bronchoobstruktion, kardiale Ereignisse (wie z.B. myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Bradykardie), Schüttelfrost/Rigor, Husten, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Diarrhoe, Dyspnoe, Müdigkeit, Flush, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödeme, Pruritus, Fieber, Hautausschlag, Angiooedem und Urtikaria (Liste nicht abschliessend).
• -In einzelnen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen lethalen Ausgang haben kann. Auch mit Prämedikation kann es nach der Anwendung von Arzerra zu schweren Reaktionen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom kommen. Im Falle von schweren Infusionsreaktionen muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Adrenalin (bei Anaphylaxie mit Blutdruckabfall, respiratorischen Symptomen oder Angiooedem), Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• +Im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung von Arzerra traten Infusionsreaktionen auf, die zu einer vorübergehenden Unterbrechung oder zum Absetzen der Behandlung führten. Diese Infusionsreaktionen können mittels Prämedikation abgeschwächt werden, treten aber dennoch vorwiegend während der ersten Infusion auf. Bei diesen Infusionsreaktionen handelt es sich um anaphylaktoide Reaktionen, Bronchoobstruktion, kardiale Ereignisse (wie z.B. myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Bradykardie), Schüttelfrost/Rigor, Husten, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Diarrhoe, Dyspnoe, Müdigkeit, Flush, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Übelkeit, Schmerzen, Lungenödeme, Pruritus, Fieber, Hautausschlag, Angiooedem und Urtikaria (Liste nicht abschliessend). In einzelnen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen lethalen Ausgang haben kann. Auch mit Prämedikation kann es nach der Anwendung von Arzerra zu schweren Reaktionen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom kommen. Im Falle von schweren Infusionsreaktionen muss die Infusion von Arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Adrenalin (bei Anaphylaxie mit Blutdruckabfall, respiratorischen Symptomen oder Angiooedem), Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Ofatumumab hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten, Phenylessigsäurelost.
• +Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Ofatumumab hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fludarabin, Cyclophosphamid, Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten, Phenylessigsäurelost.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Ofatumumab bei (bislang unbehandelter und rezidivierender oder refraktärer) CLL beruht auf Daten von 511 Patienten in klinischen Studien (siehe «Klinische Studien»). Diese umfassen 250 Patienten, die mit Ofatumumab allein behandelt wurden (Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL) und 261 Patienten, die in Kombination dazu ein Alkylans erhielten (Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die für eine Therapie auf Fludarabin-Basis nicht in Betracht kommen).
• -Als häufigste UAW wurden bei den Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Ofatumumab erhielten, Infusionsreaktionen beobachtet, die bei 68% (348/511) der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie auftraten. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen wies den Schweregrad 1 oder 2 auf. Bei 8% der Patienten traten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie Infusionsreaktionen des Schweregrad ≥3 auf. 2% der Infusionsreaktionen führten zu einem Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Impfreaktionen auf, nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Impfreaktionen mit tödlichem Ausgang gemeldet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei insgesamt 162 Patienten (73%) der 223 in die Zulassungsstudie eingeschlossenen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL traten bakterielle, virale oder Pilz-Infektionen auf; bei 64 (29%) der 223 Patienten traten Infektionen vom Grad ≥3 auf. Bei einundzwanzig (9%) der 223 Patienten verlief die Infektion letal. Der Anteil der letal verlaufenden Infektionen in der Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Gruppe betrug 14%.
• -In der pivotalen komparativen Studie wurde bei 41 Patienten (23 Patienten, die mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelt wurden, 18 Patienten, die mit Chlorambucil allein behandelt wurden) eine prolongierte Neutropenie (definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die sich 24 bis 42 Tage nach der letzten Behandlung nicht zurückgebildet hat) festgestellt. Neun mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelte Patienten und 3 mit Chlorambucil allein behandelte Patienten entwickelten eine spät auftretende Neutropenie, definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die mindestens 42 Tage nach der Behandlung beginnt.
• -Die beobachteten unerwünschten Reaktionen mit Arzerra allein oder in Kombination mit einer Alkylans sind nachfolgend nach der Häufigkeit wiedergegeben. Häufigkeitskategorien:
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Ofatumumab beruht auf Daten von 1168 Patienten aus klinischen Studien in CLL (siehe «Klinische Studien»). Diese umfassen 643 Patienten, die mit Ofatumumab als Monotherapie behandelt wurden und 525 Patienten, die Ofatumumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten.
• +Als häufigste UAW wurden bei den Patienten, die im Rahmen klinischer Studien Ofatumumab erhielten, Infusionsreaktionen beobachtet, die bei 61% (711/1168) der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie auftraten. Die Mehrzahl der Infusionsreaktionen wies den Schweregrad 1 oder 2 auf. Bei 7% der Patienten traten zu verschiedenen Zeitpunkten während der Therapie Infusionsreaktionen des Schweregrad ≥3 auf. 2% der Infusionsreaktionen führten zu einem Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien traten keine tödlichen Impfreaktionen auf, nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von Impfreaktionen mit tödlichem Ausgang gemeldet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die beobachteten unerwünschten Reaktionen mit Arzerra allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie sind nachfolgend nach der Häufigkeit wiedergegeben. Häufigkeitskategorien:
• -Die Anzahl der B-Zellen im peripheren Blut verringerte sich in der Hx-CD20-406 Studie nach der ersten Infusion von Arzerra um 22% und um 92% nach der achten Infusion. Die Anzahl der peripheren B-Zellen blieb bei den meisten Patienten im weiteren Therapieverlauf gering wobei sie bei ansprechenden Patienten bis zu 15 Monate nach der letzten Dosis unter dem Ausgangswert blieb. In der Hx-CD20-402 Studie verringerte sich die Anzahl peripherer B-Zellen um 55% nach der ersten Infusion von Arzerra und um 97% nach der vierten Infusion. Die Anzahl peripherer B-Zellen blieb während 9-12 Monaten nach Beendigung der Therapie mit Arzerra bei einigen der Patienten weiterhin gering.
• -In Patienten mit bislang unbehandelter CLL betrug der mediane Rückgang der Anzahl der B-Zellen nach dem ersten Zyklus und vor dem sechsten monatlichen Zyklus 94% bzw. >99% bei Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil und 73% bzw. 97% bei Chlorambucil allein. Sechs Monate nach der letzten Dosis betrug der mediane Rückgang der Anzahl der B-Zellen >99% bei Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil und 94% bei Chlorambucil allein.
• +Ofatumumab induzierte als Monotherapie aber auch in Kombination, bei allen CLL Patienten einen schnellen und erheblichen Rückgang der B-Zellen.
• -Serumproben von mehr als 440 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden (mittels Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder Elektrochemilumineszenz) während und nach dem 4- bis 45-wöchigen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei den CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu keiner Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.
• +Serumproben von mehr als 926 Patienten des klinischen CLL-Programms wurden während und nach dem 8-wöchigen bis 2-jährlichen Behandlungszeitraum auf Anti-Ofatumumab-Antikörper getestet. Bei weniger als 1% der CLL-Patienten kam es nach der Behandlung mit Ofatumumab zu einer Bildung von Anti-Ofatumumab-Antkörpern.
• -Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (median progression-free survival, mPFS), das von einem geblindeten unabhängigen Prüfungskomitee anhand der aktualisierten Leitlinien der National Cancer Institutesponsored Working Group (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde. Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (71%) beim mPFS im Vergleich zu Chlorambucil allein (22,4 Monate vs. 13,1 Monate; HR: 0.57; 95% KI: 0.45-0.72). Hinsichtlich des PFS wurde durch den Zusatz von Ofatumumab bei allen Patienten ein Nutzen beobachtet, auch bei jenen mit ungünstigen biologischen Faktoren (wie z.B. 17p- oder 11q-Deletion, unmutierter IgVH-Mutationsstatus, β2M >3500 μg/l und ZAP-70-Expression).
• +Primärer Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (median progression-free survival, mPFS), das von einem geblindeten unabhängigen Prüfungskomitee anhand der aktualisierten Leitlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008) beurteilt wurde. Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung (71%) beim mPFS im Vergleich zu Chlorambucil allein (22,4 Monate vs. 13,1 Monate; HR: 0.57; 95% KI: 0.45-0.72). Hinsichtlich des PFS wurde durch den Zusatz von Ofatumumab bei allen Patienten ein Nutzen beobachtet, auch bei jenen mit ungünstigen biologischen Faktoren (wie z.B. 17p- oder 11q-Deletion, unmutierter IgVH-Mutationsstatus, β2M >3500 μg/l und ZAP-70-Expression).
• -Rezidivierende oder Refraktäre CLL:
• +Rezidivierende CLL
• +Im Rahmen der Studie OMB110913 (randomisiert, offen, Parallelgruppe, multizentrisch) wurde die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid im Vergleich mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei 365 Patienten mit rezidivierender CLL beurteilt. Die Krankheitsmerkmale und Prognosemarker zur Baseline waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und für eine Population mit rezidivierender CLL repräsentativ. Das Patientendurchschnittsalter betrug 61 Jahre (Altersspektrum: 32 bis 90 Jahre), 60% waren männlich, 55% waren im Stadium Binet B und 28% im Stadium Binet C. Die meisten Patienten (81%) erhielten 1 bis 2 vorangegangene Behandlungen, 21% der Patienten hatten zuvor Rituximab erhalten.
• +Die Patienten erhielten Ofatumumab in Form von intravenösen Infusionen (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und 1000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1000 mg an Tag 1). Ungefähr 90% der Patienten erhielten 3 bis 6 Zyklen Ofatumumab und 66% schlossen 6 Zyklen ab.
• +Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS) gemäss der Beurteilung eines verblindeten unabhängigen Ausschusses (Independent Review Committee, IRC) anhand der aktualisierten Richtlinien der National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) (2008). Das PFS war im Arm mit Ofatumumab plus Fludarabin-Cyclophosphamid (O+FC) im Vergleich zum Fludarabin-Cyclophosphamid (FC) -Arm signifikant länger (28,9 Monate versus 18,8 Monate; HR: 0,67; 95%-CI: 0,51 bis 0,88, p = 0,0032). Dies führte zu einer Verbesserung des mittleren PFS um 10 Monate. Subgruppenanalysen waren grundsätzlich konsistent mit dem primären Endpunkt, jedoch standen nur begrenzt Informationen zu Patienten mit 17p-Deletion zur Verfügung (n=20).
• +Die Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR) wurde auch durch einen IRC gemäss der NCI-WG-Richtlinien von 2008 beurteilt. Die Gesamt-Ansprechrate war für O+FC im Vergleich zu FC höher (84% versus 68%, p = 0,0003).Die vollständige Ansprechrate (complete response rate, CRR) war 27% versus 7%. Wenn CT-Scans in die Bewertung des Ansprechens einbezogen wurden, betrugen die entsprechenden ORRs 51% versus 38%. Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie war länger für den Arm mit O+FC versus FC (48,1 Monate versus 40,1 Monate; HR: 0,73; 95%-CI: 0,51 bis 1,05). In einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von ungefähr 34 Monaten starben 67/183 (37%) Patienten im O+FC Arm und 69/182 (38%) im FC Arm. Die Ergebnisse des Gesamtüberlebens wiesen einen HR = 0,78 auf (56,4 Monate für den O+FC-Arm versus 45,8 Monate für den FC-Arm; 95%-CI: 0,56 bis 1,09; nicht signifikant).
• +Die Studie OMB115991 (multizentrische Phase-II-Studie, offen, ohne Vergleichsgruppen) beurteilte die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin bei 53 Patienten mit rezidivierender CLL. Das Patientendurchschnittsalter betrug 68 Jahre (Altersspektrum: 37 bis 81 Jahre), 68% waren männlich und 30% der Patienten waren im Stadium Binet B und 47% im Stadium Binet C. CLL-Klone mit unmutiertem IgVH wurden bei 34/47 (72%) der Patienten festgestellt, 6/52 Patienten (12%) hatten eine 17p-Deletion und 44/52 (85%) waren ZAP-70-positiv. Alle Patienten erhielten zuvor eine Chemotherapie, 51% hatten bereits Rituximab erhalten.
• +Die Patienten erhielten Ofatumumab als monatliche intravenöse Infusion (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und 1000 mg am Tag 8. Nachfolgende Zyklen: 1000 mg am Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin 70 mg/m² intravenös an den Tagen 1 bis 2 alle 28 Tage. Ungefähr 85% der Patienten erhielten 6 Zyklen mit Ofatumumab.
• +Der primäre Endpunkt war die ORR gemäss der Beurteilung des Prüfarztes anhand der NCI-WG-Richtlinien von 2008. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin eine wirksame Therapie ist. Von 53 Patienten sprachen 39 nach der letzten Dosis an, womit eine ORR von 74% (95%-CI: 60 bis 85) erzielt wurde und bei 6 Patienten (11%) wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei allen 47 Patienten mit einem Ansprechen zu irgendeinem Zeitpunkt beurteilt. Der Median lag bei 21,8 Monaten (95%-CI: 14,75 bis 26,41).
• +Refraktäre CLL:
• -Pharmakokinetische Daten sind von 215 Patienten mit refraktärer CLL verfügbar. Die Cmax nach der ersten Infusion von 300 mg Ofatumumab betrug 61 µg/mL. Nach der achten wöchentlichen Infusion (siebte Infusion von 2'000 mg) betrug die Cmax 1'391 µg/mL und das geometrische Mittel für die AUC(0-∞) war bei 463'418 µg.h/mL. Nach der zwölften Infusion (vierte monatliche Infusion, 2'000 mg) betrug das geometrische Mittel für Cmax 827 µg/mL und das geometrische Mittel für die AUC(0-∞) war bei 203'536 µg.h/mL. Bei Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die Ofatumumab und Chlorambucil erhielten, betrug das geometrische Mittel für Cmax nach der ersten Infusion (300 mg), der 1000 mg-Infusion am Tag 8 und der 1000 mg-Infusion des vierten monatlichen Zyklus 52 µg/mL, 241 µg/mL bzw. 285 µg/mL; das geometrische Mittel für die AUC(0-τ) im vierten Zyklus betrug 65'100 µg.h/mL.
• +Insgesamt war die Pharmakokinetik von Ofatumumab über alle Indikationen konsistent, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) oder mit Chlorambucil. Ofatumumab wies eine nicht-lineare Pharmakokinetik auf, da seine Clearance mit der Zeit abnimmt.
• -Die Verteilung von Ofatumumab entspricht dem Plasmavolumen.
• +Das Verteilungsvolumen von Ofatumumab entsprach dem Plasmavolumen.
• -Die Werte der Clearance und der Eliminationshalbwertszeit betrugen in Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL nach der ersten Infusion 64 mL/h und 1,3 Tage, 8.5 mL/h und 11.5 Tage nach der vierten Infusion 11.7 mL/h und 13.6 Tage nach der achten Infusion und 12.1 mL/h und 11.5 Tage nach der zwölften Infusion.
• -Bei Patienten mit bislang unbehandelter CLL, die Ofatumumab und Chlorambucil erhielten, lagen die geometrischen Mittelwerte für Clearance und Eliminationshalbwertszeit von Ofatumumab nach der vierten Infusion bei 15.4 mL/h (Spannweite 4.1-146 mL/h) und 18.5 Tagen (Spannweite 2.7-82.6 Tage).
• +Die Clearance von Ofatumumab nahm aufgrund des B-Zellen Rückgangs mit der Zeit ab. Die Clearance und Halbwertszeit war über verschiedene Populationen und Dosierungsschemas konsistent.
• +Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Ofatumumab als Monotherapie oder in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• +Pharmakokinetische Parameter von Ofatumumab bei verschiedenen Patientenpopulationen (geometrisches Mittel)
• +Population (Behandlung) Dosierungsschema Zyklus(1) Cma (µg/mL) AUC (µg.h/mL) CL (mL/h) T½ (Tage)
• +Refraktäre CLL (Ofatumumab) Erste Infusion (300 mg) 1. Zyklus 61.4
• + 2000 mg: 8 wöchentliche Infusionen gefolgt von 4 monatlichen Infusionen 12. Dosis 827 166000 12.1 11.5
• +Bislang unbehandelte Patienten (Ofatumumab + Chlorambucil) Erste Infusion (300 mg) 1. Zyklus 51.8 2620
• + 1000 mg: monatliche Infusionen 4. Zyklus 285 65100 15.4 18.5
• +Rezidivierende CLL (Ofatumumab + FC) Erste Infusion (300 mg) 1. Zyklus 61.4 3560
• + 1000 mg am Tag 8 von Zyklus 1 und 1000 mg monatliche Infusionen 4. Zyklus 313 89100 11.2 19.9
• +
• +(1) Zyklus zu dem die PK Parameter in der Tabelle präsentiert werden.
• +Cmax: Maximum Ofatumumab Konzentration am Ende der Infusion, AUC: Ofatumumab Exposition über einen Behandlungszeitraum, CL: Ofatumumab Clearance nach Mehrfachdosen, T½: terminale Halbwertszeit.
• +Zahlen wurden auf drei signifikante Stellen gerundet.
• -Arzerra darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte mittels einer Infusionspumpe infundiert werden.
• +Arzerra darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden, sondern sollte millels einer Infusionspumpe infundiert werden.
• -Bislang unbehandelte CLL:
• +Bislang unbehandelte CLL oder rezidivierende CLL:
• -Zeitplan für Infusion 1:
• -Zeit (Minuten) mL/Stunde
• -0–30 12
• -31–60 25
• -61–90 50
• -91–120 100
• -121-150 200
• -151-180 300
• -180 + 400
• -
• -Wurde die erste Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen (2-13) von 1000 mg über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zeitplan für Infusion 2 bis 13:
• -Zeit (Minuten) mL/Stunde
• -0–30 25
• -31–60 50
• -61–90 100
• -91–120 200
• -121 + 400
• +Wurde die erste Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen von 1000 mg über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn eine infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkung festgestellt wurde, sollten die Infusionsraten unterbrochen und erneut wieder aufgenommen werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist (siehe «Dosierung und Verabreichung»).
• +Infusionsschema:
• + Infusion 1 Nachfolgende Infusionen*
• +Zeit nach Beginn der Infusion (Minuten) Infusionsrate (ml/Stunde) Infusionsrate (ml/Stunde)
• +0-30 12 25
• +31-60 25 50
• +61-90 50 100
• +91-120 100 200
• +121-150 200 400
• +151-180 300 400
• +180 + 400 400
• -Rezidivierende oder Refraktäre CLL
• +* Wenn die vorangegangene Infusion ohne schwere infusionsbedingte UAW abgeschlossen wurde. Wenn eine infusionsbedingte UAW festgestellt wurde, sollten die Infusionsraten unterbrochen und erneut wieder aufgenommen werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist (siehe «Dosierung und Verabreichung»).
• +Refraktäre CLL
• -Zeitplan für Infusionen 1 und 2:
• -Zeit (Minuten) mL/Stunde
• -0–30 12
• -31–60 25
• -61–90 50
• -91–120 100
• -121 + 200
• -
• -Wurde die zweite Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen (3–12) über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über insgesamt 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zeitplan Infusionen 3 bis 12:
• -Zeit (Minuten) mL/Stunde
• -0–30 25
• -31–60 50
• -61–90 100
• -91–120 200
• -121 + 400
• +Wurde die zweite Infusion ohne schwere Nebenwirkungen abgeschlossen, werden die verbleibenden Infusionen (3–12) über einen peripheren Venenzugang oder einen Verweilkatheter nach folgendem Zeitplan über insgesamt 4 Stunden verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn eine infusionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkung festgestellt wurde, sollten die Infusionsraten unterbrochen und erneut wieder aufgenommen werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist (siehe «Dosierung und Verabreichung»).
• +Infusionsschema:
• + Infusion 1 und 2 Infusion 3* bis 12
• +Zeit nach Beginn der Infusion (Minuten) Infusionsrate (ml/Stunde) Infusionsrate (ml/Stunde)
• +0-30 12 25
• +31-60 25 50
• +61-90 50 100
• +91-120 100 200
• +121 + 200 400
• +* Wenn die zweite Infusion ohne schwere infusionsbedingte UAW abgeschlossen wurde. Wenn eine infusionsbedingte UAW festgestellt wurde, sollten die Infusionsraten unterbrochen und wieder aufgenommen werden, wenn der Gesundheitszustand des Patienten stabil ist (siehe «Dosierung und Verabreichung»).
• +
• -Juni 2015.
• +Mai 2017.